Хвороби з порушенням процесів репарації ДНК у практиці лікаря-дерматовенеролога

Спадкові хвороби, що пов’язані з порушенням процесів репарації ДНК, посідають окреме місце серед хронічної патології дитячого віку. Необхідність ранньої своєчасної діагностики цієї групи захворювань зумовлена тим, що зниження репаративної здатності ДНК у клітинах і прогресування патологічного процесу може стати причиною інвалідності і навіть смерті дитини. Нині генетично детерміновані хвороби, при яких дефект пов’язаний з порушенням процесів репарації ДНК, поділяють на три групи. До першої групи належить рідкісна спадкова патологія – пігментна ксеродерма. Другу групу становлять хвороби, поєднані назвою «синдром спонтанної хромосомної нестабільності», або «синдром ламкості хромосом». До неї включено атаксію-телеангіектазію (синдром Луї–Бар), анемію Фанконі та синдром Блума. Третя група – хвороби передчасного старіння шкіри – прогерія Хатчінсона–Гілфорда, синдром Вернера та синдром Коккейна. Усі перераховані хвороби характеризуються вираженим порушенням росту та розвитку дітей.

Окремі з названих патологічних станів супроводжуються вираженою вродженою фоточутливістю і можуть спостерігатися на прийомі у лікаря-дерматовенеролога. Для виключення помилок діагностики розглянемо деякі захворювання.

Пігментна ксеродерма

Пігментна ксеродерма – рідкісний генодерматоз, що характеризується вираженою фотофобією, гіперпігментацією шкіри та дистрофією з розвитком неоплазій. Уперше описана М. Kaposi в 1870 р. Частота виявлення захворювання становить 1:1 000 000. Характеризується пігментною дисхромією та дистрофією шкіри з розвитком неоплазм унаслідок підвищеної чутливості до сонячного випромінювання, що зумовлено спадковим дефектом репаративних ферментів. Тип успадковування автосомно-рецесивний.

Існує дві форми цього захворювання: класична (кілька типів, іноді пов’язані з неврологічними порушеннями) та варіантна.

Класична форма пігментної ксеродерми залежно від ступеня ушкодження того або того ферменту має п’ять типів: А, В, С, D, E. Мутантний ген при типі А локалізований у хромосомі 9, при типі В – у хромосомі 2. Унаслідок спадкового дефекту ферментів – ендонуклеаз і полімераз, що репарують ушкодження ДНК, спостерігається редукція або повна відсутність репаративних процесів у ДНК при мутагенному впливі сонячного опромінення, УФ-променів, іонізуючої радіації в клітинах будь-якого типу: кератиноцитах, фібробластах, лімфоцитах, кон’юнктивальних клітинах, гепатоцитах. Саме цей дефект виявляють в амніотичній рідині плода при амніоцентезі, який використовують для перинатальної діагностики пігментної ксеродерми.

Шкірні прояви хвороби зумовлені порушенням геномних нуклеотидів унаслідок мутагенної дії УФ-опромінення (кератиноцити, лімфоцити, фібробласти).

Перші ознаки захворювання з’являються у віці від 3 міс до 3 років, можливий пізніший початок процесу. У розвитку захворювання виділяють три стадії. Перша стадія характеризується появою виражених запальних змін у вигляді стійкої еритеми на відкритих ділянках тіла (обличчя, шия, кінцівки) під впливом УФ-опромінення, а також сльозотечі, фотофобії, сухості шкіри, появи ділянок гіперпігментації, елементів типу лентиго, веснянок.

Для другої стадії притаманні наявність ділянок атрофії, гіперпігментації, нашарування лусочок, телеангіектазій, бородавчастих розростань, тріщин, ділянок екзематизації та ерозивно-виразкових змін шкіри, стоншення хрящів носа, вушних раковин, деформації природних отворів (звуження носових ходів, ротового отвору), випадіння вій та утворення виразок на слизовій оболонці повік, фотофобія, помутніння рогівки. На повіках, рогівці з’являються епітеліоми. Прогресують неврологічні порушення.

Третя стадія (пухлинна) виникає зазвичай в юнацькому віці. Для неї характерно виникнення різних доброякісних і злоякісних пухлин (фібром, ангіом, кератом, сквамозно-клітинного раку, меланом тощо; рис. 1). Хвороба має несприятливий прогноз, зазвичай закінчується летально.

Пацієнти гинуть у віці до 30 років унаслідок метастазів меланоми або базально-клітинної карциноми.

Варіантна форма пігментної ксеродерми має більш сприятливий перебіг; хвороба починається пізніше. Причина захворювання – дефект пострепаративної реплікації ДНК при збереженні ексцизійного поновлення.

Пацієнти повинні уникати сонячного опромінення шкіри, використовувати сонцезахисні креми. У лікуванні використовують ароматичні ретиноїди. Останнім часом з’явилося багато даних про дію інтерферону на різні клітинні функції, зокрема на один з механізмів захисту клітини — процес репарації. Інтерферон стимулює репаративний синтез.

Синдром Коккейна

Синдром Коккейна (Cockayne syndrome) отримав свою назву у 1946 р. на честь лондонського лікаря Едварда Альфреда Коккейна, який досліджував спадкову патологію у дітей. На теперішній час відомо 180 випадків цієї хвороби. Тип успадковування автосомно-рецесивний. Розрізняють 2 типи захворювання: А та В, або синдром Коккейна І та ІІ типу. Тип В спостерігається частіше: 80% усіх випадків захворювання.

Ген синдрому Коккейна картований на довгому плечі 10-ї хромосоми в локусі 10q11. Цей тип захворювання зумовлений мутаціями в гені ERCC6. Зазначений ген кодує білок, який належить до хеліказ і бере участь у процесах розплітання подвійної спіралі ДНК.

Перші ознаки захворювання можуть з’явитися у 5—6-місячному віці, але, як правило, захворювання маніфестує на 2—3-му році життя появою фоточутливості шкіри. Після інсоляції на відкритих ділянках шкіри, частіше на обличчі, з’являється еритема у формі метелика, іноді бульозні висипання. Також спостерігають прояви, подібні до пойкілодермії зі стоншенням підшкірної жирової клітковини.

Поступово з’являються ознаки затримки росту, нестача маси тіла, затримки психічного розвитку, порушення ходи. Хворі мають вигляд людей похилого віку, низькі на зріст, кахектичні, з маленькою головою (до мікроцефалії), пташиним носом, великими вухами, прогнатією, з довгими кінцівками та контрактурами у суглобах, великими кистями та стопами, вузькою грудною кліткою (рис. 2). Контрактури у колінних суглобах спричинюють «ходу кавалериста». Пото- та сльозовиділення знижені, волосся тонке, рідке, рано сивіє. Часто спостерігається артеріальна гіпертензія та патологія нирок. Типові порушення органів зору та слуху, наявні фотофобія, помутніння рогівки та кришталика, ністагм, атрофія зорового нерва, дегенерація сітківки, глухота.

Необхідно відмітити, що поява злоякісних новоутворень при синдромі Коккейна, на відміну від інших захворювань, які зумовлені порушенням репарації ДНК, не характерна.

Захворювання призводить до смерті унаслідок атеросклерозу у віці 20—30 років (ускладнення атеросклерозу можуть розвинутись і раніше).

Лікування хвороби має симптоматичний характер.

Профілактика захворювання – медико-генетична консультація родин, які мають дітей або родичів, хворих на синдром Коккейна.

Синдром Блума

Синдром Блума (вроджена телеангіектатична еритема, вроджена телеангіектатична еритема і нанізм) – рідкісне спадкове автосомно-рецесивне захворювання. Характеризується підвищеною фоточутливістю, телеангіектатичною еритемою на обличчі, низькою масою тіла при народженні, повільним ростом. Спостерігається у родинах з високою частотою інбридингу. Частіше хворіють хлопчики.

Лімфоцити та фібробласти хворих мають високу кількість хромосомних аберацій і високу чутливість до УФ-опромінення; відмічено недостатність ферменту ДНК-лігази І. Клітини при синдромі Блума виявляють хромосомну нестабільність, що призводить до збільшення соматичних мутацій як під час внутрішньоутробного, так і постнатального життя. У пацієнтів відмічається порушення з боку В- і Т-системи імунітету. Високу онкологічну захворюваність при синдромі Блума пов’язують з пригніченням проліферативної реакції лімфоцитів на мітогени. Ген синдрому Блума досі не клонований.

Прояви синдрому спостерігаються у перші місяці життя. Відмічається фоточутливість навіть після мінімального УФ-опромінення. З’являється почервоніння шкіри обличчя (ніс, щоки), вушних раковин, тильної поверхні кистей. Сонячне опромінення може спричинити бульозну та пурпурозну висипку, що супроводжується значною кількістю телеангіектазій, підвищеною уразливістю шкіри, розвитком бульозного хейліту, який призводить до рубцювання. З часом інтенсивність еритеми зменшується, але з’являється атрофія, гіперпігментація, плями кольору кави з молоком (рис. 3). Загострення захворювання спостерігають восени та навесні.

Дитина народжується з низькою масою тіла, зростає повільно, фізично відстає від своїх однолітків, але розумова діяльність не страждає. Характерний зовнішній вигляд: диспропорційний вузький череп, обличчя з великим носом і маленькою нижньою щелепою – «пташине обличчя». Спостерігаються й інші аномалії розвитку: кліндактилія, синдактилія, полідактилія, деформація стоп, вроджені вади серця, дефекти зубів. Прогноз несприятливий у зв’язку з можливістю розвитку злоякісних новоутворень. Пухлини внутрішніх органів, крові, кісток можуть розвиватися з 2-річного віку. Середня тривалість життя при цій патології становить 28 років.

Діагноз при синдромі Блума встановлюють за даними клінічної картини, виявлення патології репарації ДНК, змінами в лімфоцитах. При пренатальній діагностиці захворювання використовують оцінку сестринських хроматичних обмінів.

Для лікування синдрому Блума застосовують фотозахисні засоби, каротиноїди, вітамін Е, імунокоректори. Хворі мають перебувати під спостереженням у онкодерматолога для ранньої діагностики немеланоцитарного раку шкіри.

Профілактика захворювання – виключення близькородинних шлюбів.

Синдром Ротмунда–Томсона

Синдром Ротмунда–Томсона (вроджена пойкілодермія) – рідкісний спадковий синдром, що характеризується специфічним ураженням шкіри (пойкілодермія, гіперкератоз), катарактою, фоточутливістю, дистрофією волосся, нігтів, зубів, низьким ростом, гіпогонадизмом, порушенням осифікації, великим ризиком розвитку злоякісних неоплазій. У рідкісних випадках можлива затримка розумового розвитку. Тип передачі – автосомно-рецесивний. Частіше відзначається у дівчаток (14:1). Генетичні та біохімічні дефекти при синдромі не визначені, але відмічено зниження репарації ДНК у культивованих фібробластах після УФ- і гамма-опромінення. Наявність хромосомної нестабільності передбачається з огляду на високу частоту асоціації синдрому зі злоякісними новоутвореннями.

Уперше цей синдром був описаний німецьким офтальмологом A. Rothmund-молодшим у 1868 р., який спостерігав поєднання двобічної катаракти зі своєрідним ураженням шкіри (дисхромія, телеангіектазії) у дитини з ізольованого альпійського поселення. Значно пізніше, у 1923 р., британський дерматолог M.S. Thomson описав «дотепер неописану спадкову хворобу» і дав їй назву «poikiloderma congenita», клінічна картина шкірних проявів якої була ідентична відміченим раніше Ротмундом.

Перші прояви захворювання виникають у віці 3–6 міс, але не пізніше 2 років життя. На шкірі обличчя, шиї, вушних раковин, сідниць, кистей, передпліч, стоп з’являються еритематозні плями петлястої форми, поступово на цих ділянках розвивається атрофія, сітчаста гіперпігментація і депігментація з телеангіектазіями. Виникає підвищена чутливість до сонячних променів, що може провокувати появу бульозних висипань, у тому числі й на тулубі. З часом у вогнищах ураження формуються ділянки кератозу, може розвинутися плоскоклітинний рак шкіри.

Прогресування цих проявів триває до 3–5 років. На другому десятиріччі життя у хворих з’являється кератотичні і бородавчасті висипання на кистях, передпліччях, стопах і гомілках. З віком фоточутливість зменшується, але сформовані у дитинстві висипання персистують протягом усього життя (рис. 4). Також характерні ювенільна катаракта, дистрофія нігтів і волосся (рідке волосся або його відсутність на голові, відсутність брів, вій, волосся на лобку, у пахвових ділянках), порушення потовиділення, гіпоплазія зубів з високою частотою карієсу, порушення фізичного розвитку, кісткові каліцтва, ендокринні розлади, гіпогонадизм у поєднанні з низьким ростом. Розумовий розвиток зазвичай не змінений.

Синдром Ротмунда–Томсона асоціюється з розвитком злоякісних новоутворень внутрішніх органів, кісток, крові (остеосаркома, рак шлунка, лейкози тощо) і немеланоцитарного раку шкіри: множинні вогнища при хворобі Боуена, плоскоклітинний рак шкіри, базаліоми, що виникають на тлі вогнищ гіперкератозу й атрофії.

Диференційну діагностику синдрому Ротмунда–Томсона проводять із синдромом Коккейна, синдромом Вернера, вродженим дискератозом, прогерією, ектодермальною дисплазією, синдромом Блума.

Лікування гіперкератотичних, бородавчастих висипань і раку шкіри хірургічне: кріодеструкція, лазерна терапія, використовують також мазі з цитостатичними препаратами (50% проспідинову, 5% фторурацилову), застосовують ароматичні ретиноїди всередину. Для лікування телеангіектазій у ділянці обличчя застосовують аргоновий лазер. Важливе значення має захист шкіри від сонячного опромінення.

Трихотіодистрофія

Це спадкове захворювання з рецесивним типом успадковування, пов’язане з порушенням репарації ДНК, хоча цей зв’язок менш вагомий, ніж при пігментній ксеродермі.

Захворювання увійшло в історію медицини під назвою «тигровий хвіст» у 1968 р., оскільки при мікроскопії волосся спостерігають поперечні смуги, які з’являються внаслідок нестачі білків, багатих на сірку (рис. 5).

Дефіцит сірки у волоссі призводить до його ламкості та розрідження, проте це – не єдина ознака захворювання. Спостерігаються порушення інтелектуальних функцій, іхтіоз, фертильна недостатність, маленький зріст, редуковане підборіддя, великі вуха та мікроцефалія; збільшена чутливість до УФ-опромінення, що підтверджує ураження системи репарації ДНК. Однак при трихотіодистрофії немає схильності до раку шкіри.

Список літератури – у редакції