Клініко-морфологічні особливості вродженої цитомегаловірусної інфекції

Цитомегаловірус (ЦМВ) – один із представників вірусів герпесу (human herpesvirus-5), збудник захворювань, які характеризуються поліморфною симптоматикою і варіабельністю перебігу. ЦМВ-інфекція поширена в різних країнах світу. Частота інфікування людей ЦМВ коливається від 45 до 98%. Інфікованість ЦМВ вища в країнах, що розвиваються, а також серед населення з низьким рівнем життя. На ЦМВ-інфекцію хворіють у будь-якому віці. Інфікованість ЦМВ новонароджених становить 2%, тоді як у дітей першого року життя цей показник сягає 45–60%, а серед дітей, які відвідують дитячі колективи, – 25–80% [1–3].

Резервуаром ЦМВ у природі є лише людина, хвора або носій. До основних шляхів передачі вірусу належать контактно-побутовий, трансфузійний, статевий, інтранатальний, парентеральний, трансплантаційний, не виключають і повітряно-краплинний шлях [3, 4].

Чинниками передачі ЦМВ можу бути практично всі біологічні субстрати та виділення, що містять вірус: кров, слина, сеча, випорожнення, спинномозкова рідина, вагінальний секрет, сперма, амніотична рідина, грудне молоко, слізна рідина. Потенційним джерелом інфекції є органи і тканини в трансплантології, а також кров та її продукти в трансфузіології [3–5].

Джерелом внутрішньоутробного інфікування плода є мати, хвора на гостру форму ЦМВ-інфекції чи у фазі реактивації вірусу (латентно-хронічна форма). Інфікування плода відбувається через ушкоджену плаценту або під час проходження пологовими шляхами, у разі травмування шкірних покривів плода (анте- чи інтранатальна передача).

У разі первинного інфікування вагітної ризик ураження плода становить 30–50%, при цьому у 10–15% інфікованих дітей розвивається маніфестна форма захворювання, яка у 80% випадків призводить до тяжких ускладнень, що нерідко (30–40%) закінчуються летально. Це пов’язано з відсутністю як у жінки, так і у плода специфічного захисту від вірусу.

За умови реактивації інфекції під час вагітності ризик передачі ЦМВ до плода і розвитку тяжких форм його уражень значно нижчий і не перевищує 0,2–2% випадків. Це пов’язано з формуванням у жінки специфічного імунітету і наявності у неї анти-ЦМВ-антитіл. Проте в подальшому у 20% таких дітей також можуть виникати порушення стану здоров’я. У переважної більшості з них (80–90%) ЦМВ-інфекція має безсимптомний перебіг, що значно утруднює своєчасну діагностику захворювання [6, 7].

За даними деяких авторів [2, 9, 10], близько 50% новонароджених інфікується в пологах під час проходження інфікованими пологовими шляхами матері. У 30–70% серопозитивних матерів ЦМВ виділяється з грудним молоком. Так інфікується майже 50% немовлят.

Ступінь ураження плода залежить від вірулентності збудника, масивності інфекції, терміну гестації. Залежно від терміну гестації, у який відбулося інфікування ЦМВ, розрізняють:

• інфекційні бластопатії (0–14-й день гестації);
• ембріопатії (15–75-й день гестації);
• ранні фетопатії (76–180-й день гестації);
• пізні фетопатії (з 181-го дня і до пологів).

Найінтенсивніше тератогенна дія збудника проявляється на ранніх етапах онтогенезу, оскільки вірус виявляє тропність до клітин із високим рівнем обмінних процесів. У разі інфікування в цей період плід або гине, або ж формуються справжні вроджені вади центральної нервової системи (ЦНС) – мікроцефалія, мікрогірія, гідроцефалія; серцево-судинної системи – дефекти міжшлуночкової та міжпередсердної перегородки серця, фіброеластоз, вади розвитку клапанів аорти, легеневої артерії, а також нирок, легенів, кінцівок та інших органів.

За умови зараження в пізній фетальний період у клінічній картині інфекційного захворювання плода домінують симптоми класичного системного запалення, зумовлені вираженою проліферацією та ексудацією. В такому разі діти народжуються з «хибними» вродженими вадами розвитку (фіброзно-склеротичні деформації органів; гепатит, енцефаліт, тромбоцитопенія, пневмонія, тривала кон’югаційна та некон’югаційна жовтяниця тощо).

У разі інфікування під час пологів характер захворювання визначається преморбідним фоном новонародженого (зрілість, доношеність, супутні захворювання тощо) [8–11].

Відповідно до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) розрізняють вроджену і набуту ЦМВ-інфекцію [14, 15].

Основними симптомами, що характеризують маніфестну форму ЦМВ-інфекції у новонароджених, є гепато-, спленомегалія, мікроцефалія, жовтяниця і петехії. Значно рідше спостерігають внутрішньоутробну затримку розвитку та недоношеність. При вродженій ЦМВ-інфекції також виявляють гідроцефалію, гемолітичну анемію та пневмонію. Більшість летальних випадків спостерігають в неонатальний період, зазвичай вони пов’язані з ураженням багатьох органів, тяжкими розладами функції печінки, кровоточивістю, дисемінованою внутрішньосудинною коагуляцією і вторинною бактерійною інфекцією. Летальний кінець після першого місяця життя чи протягом першого року зумовлений прогресуючим захворюванням печінки і, як наслідок, тяжкою печінковою недостатністю. Летальні випадки у віці після 1 року спостерігають рідко, зазвичай вони зумовлені тяжкими неврологічними дефектами, виснаженням, частими пневмоніями та приєднанням інших інфекцій [13–16].

ЦМВ-гепатит є провідним клінічним проявом у разі вродженої ЦМВ-інфекції. Він може мати безжовтяничний і жовтяничний перебіг. Безжовтянична форма супроводжується незначною клінічною симптоматикою, стан дітей при цьому залишається задовільним. Таку форму діагностують на підставі гепатомегалії та підвищеного рівня трансаміназ. У разі жовтяничної форми основним симптомом є жовтяниця, яка рано з’являється, на тлі гепатоспленомегалії. У сироватці крові визначають високі рівні прямого та непрямого білірубіну, підвищену активність трансаміназ і лужної фосфатази. ЦМВ-гепатит характеризується ураженням жовчних капілярів. Клінічно це проявляється холестазом або ж атрезією жовчовивідних шляхів, а згодом – розвитком печінкової недостатності та портальної гіпертензії з подальшим формуванням біліарного цирозу печінки.

Характерним для вродженої ЦМВ-інфекції є ураження ЦНС, що проявляється пригніченням рефлексів, розладами ссання та ковтання, ураженням черепних нервів, розширенням бічних шлуночків мозку та субарахноїдального простору, паравентрикулярними кістами та кальцифікацією речовини мозку. Часто виявляють косоокість і ністагм, м’язову гіпотензію, що може змінюватися підвищенням тонусу м’язів кінцівок.

Можливі ураження очей у вигляді хореоретиніту з атрофією зорового нерва та розвитком сліпоти. Рідше виникають увеїти та катаракта.

На сьогодні доведено пряму дію вірусу на мегакаріоцити

кісткового мозку, що призводить до тромбоцитопенії та появи локалізованого чи генералізованого петехіального висипу. Досить часто петехії поєднуються зі збільшенням печінки та селезінки.

Ураження травного тракту проявляється диспептичним синдромом, прогресивною дистрофією, а також симптомами, що нагадують клінічну картину ентероколіту.

При вродженій ЦМВ-інфекції нерідко спостерігають спленомегалію, що може бути єдиним симптомом, який свідчить про перинатальну інфекцію. У деяких випадках спленомегалія поєднується з петехіальним висипом.

Досить часто в дітей із вродженою ЦМВ-інфекцією спостерігають ураження нирок у вигляді інтерстиційного нефриту. У сечі виявляють сліди білка, поодинокі гіалінові циліндри, лейкоцити, еритроцити.

Пневмонія належить до рідкісних клінічних проявів вродженої ЦМВ-інфекції у новонароджених. Інтерстиційна пневмонія більш імовірна у малюків з перинатально набутою інфекцією [13–17].

Діагностика ЦМВ-інфекції, особливо вродженої, залежить від своєчасного обстеження жінки до і під час вагітності, через те що інфекція може мати латентний перебіг без клінічних проявів захворювання. Серед сучасних методів діагностики значну роль в антенатальний період відіграє метод ультразвукового сканування, за допомогою якого визначають затримку розвитку плода, аномальну кількість навколоплідних вод, порушення структури плаценти. Часто зміни з боку плаценти під час діагностики цієї патології в матері та дитини недооцінюють. Під час гістологічного дослідження плаценти виявляють ознаки внутрішньоутробного інфікування: затримку дозрівання ворсин, ущільнення міжворсинчастих проміжків, поліморфно-ядерну інфільтрацію оболонок. Із лабораторних методів дослідження найбільш чутливим і специфічним є полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР), а також визначення рівня анти-ЦМВ імуноглобулінів IgG, IgM у матері та дитини.

Для додаткового дослідження застосовують нейросонографію, комп’ютерну томографію, ультразвукове дослідження серця та біохімічні дослідження [16–18].

Наводимо власне спостереження за хворою дитиною, якій було встановлено діагноз вродженої ЦМВ-інфекції.

Хвора Б., 3 міс, госпіталізована в обласну клінічну дитячу інфекційну лікарню (ОКДІЛ) м. Вінниця 18.03.2011 р.

Із анамнезу життя відомо, що хвора народилася від VIII вагітності, V пологів (два викидні, один аборт). Дана вагітність була двоплідною. На 13-му тижні вагітності жінка вирішила перервати вагітність. Після проведення аборту залишився один плід, про що мати дізналася через певний проміжок часу. У терміні гестації 19 тиж у жінки розвинулася жовтяниця. За медичною допомогою не зверталася за сімейних обставин (тяжко хворіла, а згодом померла мати). Жовтяниця зберігалася протягом 2 міс. У терміні гестації 37 тиж розпочалися пологи. Дитина народилася в транспорті, яким породіллю доправляли в пологовий будинок. Закричала одразу. Маса тіла під час народження – 3 500 г. До грудей прикладена в пологовому будинку. Смоктала охоче. Пуповинна ранка не гоїлася протягом 2 тиж. Щеплена вакциною БЦЖ на 3-тю добу. Виписана на 4-ту добу. Зі слів матері, жовтяниця з’явилася в пологовому будинку і з тих пір не зникала. Білірубін, фракції та ферменти крові до госпіталізації в стаціонар не визначалися.

Під час госпіталізації в ОКДІЛ м. Вінниця мати повідомила, що дитина млява, з періодичною появою неспокою, відмовляється від їжі, два рази виникало блювання, температура тіла підвищилася до 38,4 оС, спостерігалася жовтяниця шкіри та склер, кровоточивість із місць ін’єкцій. Зі слів матері, дитина захворіла 17.03.2011 р. близько 17.00, коли стала неспокійною, з’явилося блювання. Мати дала дитині знеболювальні краплі. На нетривалий час дитина заспокоїлась, але згодом знову стала неспокійною. Вранці 18.03.2011 р. з’явилася млявість, посилилась жовтяниця шкіри та склер. За направленням дільничного лікаря госпіталізована в центральну районну лікарню. Стан хворої прогресивно погіршувався: зберігалася млявість, посилювалася жовтяниця, з’явилася кровоточивість із місць ін’єкцій. У зв’язку з тяжкістю стану того самого дня переведена в ОКДІЛ м. Вінниця.

Під час госпіталізації в ОКДІЛ м. Вінниця стан розцінено як дуже тяжкий. Свідомість визначалась на рівні сопору – коми І ст. На маніпуляції, больові і тактильні подразнення реагувала слабкими рухами кінцівок і швидко виснажувалася. Температура тіла 38,4 оС. Зіниці правильної форми, D=S=4 мм, реакція на світло млява. Менінгеальна симптоматика відсутня. Велике тім’ячко, 2,5х2,5 см, вибухає, помірно пульсує. М’язовий тонус верхніх і нижніх кінцівок підвищений, більше справа. Виражена жовтяниця. У місцях ін’єкцій – значні гематоми, деякі з них кровоточать. Шкіра кінцівок холодна на дотик, нігтьові ложа бліді з ціанотичним відтінком. На шкірі голови, спини, сідниці зліва та в ділянці лівого ліктьового суглоба – множинні гемангіоми. Слизові оболонки жовтяничні, язик густо обкладений бурим нальотом. Пульс ритмічний, слабкого наповнення. ЧСС — 180 за 1 хв. Тони серця ритмічні, ослаблені. Перкуторно — над легенями легеневий звук. Під час аускультації вислуховується жорстке дихання, ослаблене в нижніх відділах. ЧД — 48 за 1 хв. Живіт помірно здутий, доступний пальпації. Печінка визначається на рівні пупка, щільна на дотик, селезінка виступає на 1,5–2 см з-під краю реберної дуги. Випорожнення, зі слів матері, 1 раз на добу, кашкоподібні, темного кольору. Сечовиділення достатнє, сеча темного кольору.

Результати лабораторного дослідження від 18.03.2011 р.: загальний білірубін – 153,9 ммоль/л, непрямий – 109,4 ммоль/л, прямий – 44,5 ммоль/л, тимолова проба – 12,66 од., АлАТ – 2,25 ммоль/л, АсАТ – 1,75 ммоль/л; від 25.03.2011 р.: загальний білірубін – 121,4 ммоль/л, прямий – 42,8 ммоль/л, непрямий – 78,6 ммоль/л, тимолова проба – 9,66 од., АлАТ – 2,0 ммоль/л, АсАТ – 1,75 ммоль/л.

Після обстеження хворої виключені вірусні гепатити В та С та підтверджено наявність ЦМВ-інфекції за даними ІФА – IgM (ЦМВ) – 142 ОЕ/мл при нормі <30 ОЕ/мл.

Призначено лікування: цефотаксим, біфіформ, креон, атоксил, контрикал, гормонотерапія, інфузійна терапія, препарати крові, вітаміни групи В, С, кокарбоксилаза, рибоксин, вікасол, етамзилат натрію.

Стан дитини протягом 9 діб перебування в стаціонарі прогресивно погіршувався, і 26.03.2011 р., незважаючи на проведене лікування, вона померла.

Заключний діагноз:

Основний: вроджена ЦМВ-інфекція з ураженням печінки (гепатит), ЦНС (енцефалопатія), судинного русла (гемангіоми). Ускладнення: атрезія жовчного міхура. Цироз печінки, печінкова кома ІІІ ст. Набряк-набухання головного мозку. Поліорганна недостатність. Дефіцитна анемія ІІІ ст. Гіпотрофія ІІІ ст.

Тіло дитини було направлено на патологоанатомічне дослідження. Після ретельного вивчення макропрепаратів і проведення гістологічного дослідження підтверджено діагноз вродженої ЦМВ-інфекції.

Патологоанатомічний діагноз:

1. Внутрішньоутробна інфекція ЦМВ-етіології з лікувальним патоморфозом: хронічний активний гепатит із переходом у цироз печінки, множинні гемангіоми м’яких тканин тулуба та голови.

2. Масивні крововиливи у білу речовину головного мозку. Тотальна енцефаломаляція. Геморагічний інфаркт селезінки. Атрезія жовчного міхура. Недокрів’я внутрішніх органів. Акцидентальна інволюція загруднинної залози IV–V фази. Гіпотрофія ІІІ ст.

Виявлено значні зміни з боку ЦНС у вигляді поширених крововиливів і тотальної енцефаломаляції. Під час гістологічного дослідження головного мозку спостерігали виражений периваскулярний перицелюлярний набряк, вогнища розрідження, випадання мозкової тканини, вакуольну дистрофію нейроцитів, поширені крововиливи (рис. 1).

Спостерігали зміни в печінці: маса 340 г, значно збільшена, поверхня та на розрізі зеленого кольору, горбиста, дуже щільної консистенції. Під час гістологічного дослідження виявлено ознаки хронічного активного гепатиту з розвитком цирозу (зернистість і вакуолізація цитоплазми гепатоцитів, «сходинкові» некрози, дискомплексація печінкових балок, дифузна лімфоїдна інфільтрація перипортальних трактів, вогнища фіброзу із формуванням несправжніх часток, проліферація псевдохолангіол); ознаки холестазу (рис. 2–4).

Під час проведення патологоанатомічного дослідження встановлено, що жовчний міхур мав вигляд сірого тяжа без порожнини.

Загруднинна залоза була драглистою, сірувато-синюшного кольору, масою 2 г. Гістологічно спостерігали численні тільця Гассаля у вигляді рогових кіст, відсутність диференціювання на кірковий і мозковий шари, колапс частки за рахунок збіднення тканини лімфоїдними елементами, наявність поодиноких плазматичних клітин, оголення строми, що відповідає акцидентальній інволюції загруднинної залози IV–V фази (рис. 5).

У селезінці виявлено геморагічний інфаркт, повнокрів’я синусоїдів, поширені крововиливи з відкладанням гемосидерину, збіднення білої пульпи лімфоїдними елементами, відсутність лімфоїдних фолікулів, оголення строми (рис. 6).

На шкірі тулуба та м’яких тканинах голови – гемангіоми.

Висновки

1. Внутрішньоутробні інфекції, а саме ЦМВ-інфекція, набули важливого медико-соціального значення внаслідок розвитку внутрішньоутробних вад плода і новонародженого, а також великої кількості летальних наслідків.

2. Частота вродженої ЦМВ-інфекції залежить від своєчасного обстеження жінки до та під час вагітності, у зв’язку з тим що інфекція може мати латентний перебіг без клінічних проявів захворювання.

3. Вроджена ЦМВ-інфекція характеризується ранніми клінічними проявами у вигляді генералізації процесу з поліорганністю уражень. Домінувальними є ураження ЦНС, гепатобіліарної системи, імунотропних органів.

4. При ЦМВ-інфекції з певним провідним клінічним проявом захворювання відповідні морфологічні зміни завжди виявляють в різних органах із формуванням інтерстиціального чи кістозного фіброзу в органах-мішенях.

Список літератури – в редакції