В прошлом бронхиальную астму (БА) врачи называли болезнью долгожителей, что было связано с выводами на основе отдельных наблюдений, отсутствием знаний о распространенности данной патологии и заболеваемости БА, а также статистических данных о смертности и летальности. В этой связи суждение о «долголетии» пациентов с БА оказалось некорректным, так как на современном уровне знаний и разработанной организации медицинской помощи открывается тот драматический факт, что в одной из 250 смертей в мире повинна БА, причем большую часть смертей можно было предотвратить. Ежегодно в мире от БА умирают 2 млн человек, при этом наблюдается снижение госпитальной летальности. Подобные утверждения основаны на анализе причин смерти, которые свидетельствуют о недостаточной базисной (противовоспалительной) терапии, низкой обращаемости, а также не оказанной своевременно неотложной помощи при обострении, что порой оканчивается фатально.

Согласно отчету ВОЗ о всемирном здоровье, в 2000 г. заболевания дыхательных путей и легких среди причин смертности составили около 15%, что чревато невероятными экономическими и социальными последствиями. Ярко и порой в необычном «повороте» статистические данные раскрыли и то, что хронические заболевания легких, например в Германии, ежегодно становятся причиной примерно 6 000 новых случаев инвалидности из-за снижения трудоспособности (около 3% всех случаев). Из этого числа около 1 500 приходится на БА, более 3 600 – на ХОЗЛ и около 500 – на эмфизему легких. Пенсия по нетрудоспособности снижается преимущественно при ХОЗЛ (70–80%); 13% новых случаев выхода на инвалидность также обусловлены ХОЗЛ (Баур К., Прессер А., 2010).

В настоящее время число пациентов с БА во всем мире достигло 300 млн человек, то есть БА является одним из наиболее часто встречающихся хронических заболеваний. В каждой стране им страдают 5–11% населения, в Украине – 4%. Во многих странах регистрируется рост распространенности данной патологии; на ее долю приходится 100–550 тыс. дней нетрудоспособности.

Существенным является и экономическое бремя БА в отношении прямых медицинских затрат (госпитализация, лекарственные препараты) и непрямых затрат (дни нетрудоспособности и преждевременная смерть). Общие затраты на БА составляют в Европе 17,7 млрд евро в год, а в США – 20 млрд долларов.

Высокая распространенность и социально-экономическое влияние БА на жизнь общества и каждого пациента в отдельности обусловливают необходимость постоянного обновления знаний врачей общей (семейной) практики, а также аллергологов, пульмонологов и преподавателей терапевтического профиля об основных положениях по диагностике и лечению БА. В этой связи считаю необходимым представить галерею клинико-патогенетических и эпидемиологических достижений, без знания которых невозможно понимать, диагностировать и лечить БА, что, собственно, и явилось основной задачей при написании и издании данного конспективного руководства.

Американской писательнице Гертруде Стайн принадлежит термин «потерянное поколение», касающийся эмигрировавших в Америку из различных стран писателей. Автор предлагаемого руководства постоянно борется с тем, чтобы настоящее поколение врачей не стало «профессионально потерянным», что стало еще одной целью издания данного «конспекта» по БА.

Представленное руководство удобно для изучения, так как изложено в конспективной и ясной форме. Поиск определенной информации упрощен созданной нумерацией и выстроен в логической клинической последовательности:

• определение БА и понятия «гиперреактивность бронхов» (ГРБ; 1);
• природа воспаления и его клеточный состав (2, 3);
• эпидемиология и гигиеническая теория БА (4–7);
• понятие атопии, ее этиология (8–10);
• аллергическая и неаллергическая БА (11–14);
• патогенез и поздняя фаза аллергической реакции (15–17);
• ремоделирование дыхательных путей (ДП) и патофизиология бронхиальной обструкции (БО; 18, 19);
• «трудная» БА и клинические фенотипы (20–26);
• неатопическая БА и инфекция (27);
• БА и другие атопические заболевания (28);
• клинический диагноз БА и ночная астма (29–31);
• обострение БА и суть формирования опросников (32–35);
• неинвазивные маркеры воспаления при БА (36–41);
• классификации БА (42, 43);
• понятие контроля над БА (44–48);
• функциональный диагноз, обратимость и вариабельность (49–52);
• основы фармакотерапии БА (53–58);
• модификаторы лейкотриенов и кромоны (59, 60);
• резистентность к глюкокортикостероидам (ГКС; 61, 62);
• эквипотентные суточные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС; 63);
• возможные системные осложнения при применении ИГКС (64–66);
• обоснование в назначении фиксированной комбинации: ИГКС+ДДБА (длительно действующие β2-агонисты; 67–69);
• путь к увеличению легочной депозиции (70);
• тонкости в увеличении, уменьшении и прекращении базисной терапии (71–77);
• показания к назначению антилейкотриеновых препаратов (78);
• комбинация ИГКС и тиотропиума бромида при базисном ведении БА (79);
• антитела к иммуноглобулинам класса Е (IgE; 80, 81);
• цель терапии, особенности клинической динамики и суть мониторинга БА (82–84);
• БА и оперативные вмешательства (85);
• БА и беременность (86);
• заключение (87).

Обзор основных положений по БА

1. БА, независимо от тяжести, – хроническое воспалительное заболевание ДП, в развитии которого играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление приводит к ГРБ, клинически проявляющейся эпизодами одышки, затруднения дыхания, чувством стеснения в груди и кашлем, возникающими преимущественно ночью или ранним утром. Эти симптомы обычно связаны с широко распространенной, но варьирующей по своей выраженности БО, возникающей вследствие острого бронхоспазма, отека стенки бронха, закупорки вязкой слизью и сопровождаемой структурной перестройкой стенки бронха. БО обратима, происходит либо спонтанно, либо под влиянием лечения.

Воспаление при БА развивается как в крупных, так и в мелких бронхах.

Наличие хронического воспаления при БА определяет тактику и стратегию лечения.

ГРБ – патогенетически наиболее характерный признак БА, который выделяет ее среди других болезней, сопровождающихся БО (и/или нехваткой воздуха).

2. Воспаление при БА имеет иммунную природу. Важными факторами его возникновения считают атопию и генетическую предрасположенность к повышенному синтезу IgE. Атопия наследуется полигенно. Основными клеточными элементами воспаления выступают тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты, а гуморальными – лейкотриены (ЛТ) C4, D4, простагландины D2, F2α, тромбоксан А2, гистамин, нейропептиды, провоспалительные цитокины. Активированные Т-лимфоциты контролируют специфический IgE-ответ и оказывают провоспалительное действие. Иммунные механизмы предопределяют хронический характер воспалительного процесса в бронхах при БА.

3. В развитии БА участвуют, с одной стороны, генетические факторы, с другой – факторы внешней среды. Собственно, взаимодействие этих факторов и обусловливает формирование БА.

4. Global Initiative for Asthma (GINA) приводит обновленные данные по эпидемиологии астмы. Большинство ученых считают, что около 80% больных имеют аллергическую форму БА (у детей этот показатель превышает 90%). У остальных пациентов причиной астмы может быть инфекционный процесс, холодовые, физические, эндокринные и другие факторы.

Распространенность БА составляет 5–6%, заболеваемость на сегодняшний день – 2–3 на 100 000. Средний возраст дебюта заболевания у детей – 0,5–5 лет, у взрослых – 27–30 лет. Среди всех причин смерти БА составляет 0,5% ежегодно. Хотя затраты на лечение и профилактику астмы могут показаться высокими как для каждого отдельного больного, так и для общества в целом, тем не менее, затраты, связанные с неправильным лечением и купированием обострений, оказываются несравненно выше.

5. Большая распространенность БА в высокоразвитых западных странах по сравнению с развивающимися объясняется «гигиенической гипотезой». Суть этой гипотезы, предложенной Strachan в 1989 г., заключается в том, что контакт с бактериальными агентами в период новорожденности предупреждает последующее развитие аллергии, так как бактериальные токсины индуцируют Th1-иммунный ответ. Ранняя иммунизация, широкое применение антибиотиков, высокий социальный уровень населения развитых стран привели к сокращению у детей контактов с инфекционными агентами. Тем самым были созданы условия для девиации в сторону Th2-иммунного ответа, что определяет развитие гиперчувствительности I типа.

6. В поддержку «гигиенической гипотезы» свидетельствуют результаты многочисленных исследований, в которых изучался защитный эффект в отношении развития респираторных проявлений аллергии, обусловленный ранним контактом (внутриутробно и/или в раннем детстве) с сельскохозяйственными животными, а также употреблением в пищу необработанного молока. Протективный эффект фермерского образа жизни связывают с высокой концентрацией эндотоксина грамотрицательных бактерий и мурамовой кислотой – компонентом протеогликана клеточной стенки бактерий, найденных в жилых помещениях и постельных принадлежностях жителей ферм. Маленькие дети, посещающие детские дошкольные учреждения или имеющие таких братьев и сестер, то есть те, которые больше контактируют с бактериальными и вирусными агентами, имеют меньший риск заболеть аллергическими респираторными заболеваниями.

7. Как одна из причин роста распространенности БА рассматривается изменение образа жизни и характера питания населения. Повышенное потребление продуктов с высокой степенью обработки и снижение – антиоксидантов (в виде фруктов и овощей), а также избыточное поступление ω-6-полиненасыщенной жирной кислоты (маргарин, растительные масла, мясные и молочные продукты) либо снижение поступления таковой (в составе жирных сортов рыбы) могут быть факторами риска развития БА и других аллергических заболеваний. Еще одна причина, которая может играть роль в развитии БА, – уменьшение физической активности, что приводит к увеличению массы тела и снижению функции легких. Также сокращение времени пребывания на свежем воздухе и, соответственно, более продолжительное пребывание внутри помещения приводят к увеличению длительности воздействия бытовых аллергенов.

Подчеркивается роль стресса как дополнительного фактора в развитии БА, а также значение техногенных аэрополлютантов (азот, диоксиды азота и серы, продукты сгорания дизельного топлива и др.), которые вызывают повреждение респираторного эпителия, ГРБ, облегчают проникновение аллергенов через слизистые оболочки респираторного тракта.

8. Этиология БА. А. Внутренние факторы: генетическая предрасположенность к атопии, которая характеризуется синтезом IgE-антител в ответ на воздействие низких доз аллергенов, как правило, белковой природы, причем без сенсибилизации в ответ на воздействие этих естественных экзоаллергенов. Атопия – полигенное состояние, при котором выявлены ассоциации атопии примерно с 80 генами-кандидатами (1); генетическая предрасположенность к ГРБ (2); пол (в детском возрасте БА чаще развивается у мальчиков, а в подростковом и взрослом – у девочек (3); ожирение (4). Б. Факторы окружающей среды: аллергены: внутрижилищные: клещи домашней пыли (1), шерсть и эпидермис домашних животных (2), аллергены таракана (3), грибковые аллергены; экзоаллергены: пыльца растений (1), грибковые аллергены (2).

9. Термин «атопия» следует использовать только после документированного подтверждения IgE-сенсибилизации: выявления специфических IgE-антител в сыворотке крови и/или положительных результатов кожных тестов с аллергенами, то есть после проведения специфического аллергологического обследования, которое выполняется врачом-аллергологом-иммунологом. Основным этиологическим фактором атопической БА у большинства пациентов являются клещи домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus, D. farinae, D. microceras).

10. Наследственная предрасположенность к атопии приводит к клиническим проявлениям только под воздействием факторов окружающей среды (аллергены, профессиональные триггеры, вирусы, аэрополлютанты и др.). Этиологическую роль играют инфекционные агенты (преимущественно вирусы); профессиональные факторы; аэрополлютанты: внешние: озон (1), диоксиды серы и азота (2), продукты сгорания дизельного топлива (3) и др. (4); внутрижилищные: табачный дым (активное и пассивное курение).

11. В соответствии с последней номенклатурой аллергических заболеваний, БА, опосредованную иммунологическими механизмами, следует называть аллергической БА (экзогенной, атопической). Аллергические механизмы имеют преобладающее значение почти в 80% случаев БА у взрослых. Если доказано участие IgE-антител в формировании БА, то ее следует называть IgE-опосредованной (IgE-обусловленной) аллергической БА. В нашей стране эту форму БА принято называть атопической.

12. Примером неаллергической БА служит аспириновая БА, патогенез которой составляет неаллергическая неиммунная непереносимость аспирина и НПВП. Это состояние связано с нарушением обмена производных арахидоновой кислоты вследствие ингибиции аспирином или НПВП циклооксигеназы-1 – фермента, участвующего в обмене арахидоновой кислоты и контролирующего образование простагландинов и тромбоксанов. При блокаде циклооксигеназного пути обмена арахидоновая кислота метаболизируется по липооксигеназному пути, в результате чего в избытке образуются цистеиниловые ЛТ (ЛТ С4, D4, Е4), являющиеся мощными провоспалительными медиаторами, вызывающими бронхоконстрикцию, гиперсекрецию слизи и нарушение ее клиренса (дренажа), усиливающие приток эозинофилов и других воспалительных клеток, повышающие проницаемость кровеносных сосудов в 100 раз эффективнее гистамина, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку миофибробластов, таким образом способствуя развитию субэпителиального фиброза. При аспириновой БА, как правило, наблюдаются приступы удушья, непереносимость аспирина и НПВП, а также полипозный риносинусит (астматическая триада).

13. БА, не связанная ни с какими экзоаллергенами, является неатопической (эндогенной, неаллергической), то есть не обусловленной IgE. Объективными различиями данных форм БА (атопической и неатопической) являются положительные кожные пробы с аллергенами при атопической БА и связь ее клинических симптомов с контактом с данными аллергенами. Причины неатопической БА в настоящее время не ясны (возможно, неизвестные аллергены); также не исключена этиологическая роль вирусов и «атипичной» бактериальной инфекции. Клинический фенотип неатопической БА характеризуется более поздним началом, более выраженным снижением функции легких, частым сочетанием с полипозным риносинуситом; чаще встречатся у женщин.

14. БА – реакция гиперчувствительности I типа на аллергены окружающей среды, особенно в ответ на: цветочную пыль (1), клещей домашней пыли (2), домашних животных (3), плесневые грибы (4). В то же время существует большое количество случаев эндогенного развития заболевания, которые частично сопряжены с инфекциями верхних ДП и воздействием ингаляционных патогенных факторов с раздражающими или токсическими свойствами.

15. Патогенез. У лиц с атопическим генотипом наблюдается доминирование Th2-ответа, что проявляется избыточной продукцией таких цитокинов, как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые участвуют в пролиферации и дифференцировке В-клеток в клетки, продуцирующие антитела. В частности, ИЛ-4 и ИЛ-13 принимают участие в переключении синтеза IgМ-антител на IgE-антитела, которые ответственны за развитие аллергических реакций и участвуют в патофизиологии атопической БА.

16. Известно, что аллерген-специфические IgE-антитела, образующиеся в избытке при контакте с аллергеном у предрасположенных к атопии лиц, фиксируются на высокоаффинных к ним рецепторах, локализованных на тучных клетках. Это приводит к сенсибилизации слизистой оболочки ДП. Последующий контакт с аллергеном и связывание его с фиксированными на тучных клетках IgE-антителами приводит к активации тучных клеток и секреции медиаторов аллергического воспаления: гистамина, триптазы, кининов, ЛТ В4 и С4, простагландина D2 и других медиаторов. Воздействие медиаторов на эндотелиальные клетки сосудов и нейрорецепторы слизистой оболочки ДП обусловливает возникновение клинических симптомов БА и аллергического ринита (АР) – это ранняя фаза аллергического ответа; спустя 6–8 ч развивается более или менее выраженная поздняя фаза аллергической реакции, для которой не требуется дополнительный контакт с аллергеном.

17. Поздняя фаза аллергического ответа обусловлена эозинофилами и Т-лимфоцитами. В этот период увеличивается количество эозинофилов в слизистой оболочке ДП, их активация и выживаемость. Изменения клеточного состава во время поздней аллергической реакции, обусловленные поступлением и активацией эозинофилов, базофилов, Th2-лимфоцитов, поддерживают активность тучных клеток, приводят к развитию хронического воспаления и формированию специфической и неспецифической ГРБ. Таким образом, БА – хроническое воспаление ДП, вне зависимости от степени тяжести, в развитии которого принимают участие различные клетки и медиаторы.

18. В настоящее время известно более 100 различных медиаторов, участвующих в формировании воспаления при БА. В бронхах у пациентов с БА помимо воспалительных процессов происходят характерные структурные изменения, описываемые как ремоделирование (субэпителиальный фиброз, утолщение гладкой мускулатуры бронхов, образование новых сосудов, повышение количества бокаловидных, секретообразующих клеток и увеличение размера субмукозных желез). Субэпителиальный фиброз формируется в результате отложения коллагеновых волокон и протеогликанов в подслизистой мембране и обнаруживается у больных с БА, в том числе у детей. Его выраженность может уменьшаться под влиянием лечения. Фиброз с отложением коллагена и протеиногликанов обнаруживается и в других слоях бронхиальной стенки. Воспалительные изменения и ремоделирование бронхиальной стенки наблюдаются не только у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, но и у больных с легкой стадией заболевания, у которых клиническая картина отличается лишь меньшей выраженностью.

19. В основе БО лежат следующие патофизиологические механизмы: сокращение гладких мышц бронхов (острый бронхоспазм; 1), отек слизистой оболочки ДП (подострая обструкция; 2), гиперсекреция слизи и образование в просвете ДП густого вязкого секрета («пробок»; обтурационная обструкция; 3). Такого рода патофизиологические механизмы БО называются обратимыми, так как корректируются адекватной терапией. В поздних стадиях все больше возрастает значение необратимой БО, обусловленной фиброзно-склеротическими (патологоанатомическими) изменениями стенок бронхов и снижением эластичности легочной ткани в результате процесса ремоделирования.

20. БА – гетерогенное заболевание, и хотя подавляющее большинство пациентов отвечает традиционному фенотипу аллергической БА, характеризующемуся ранним дебютом, хорошим ответом на ИГКС и полной обратимостью БО, существует не очень большая (5–10%) часть пациентов, которые имеют так называемую трудную БА. Эти больные, как правило, рефрактерны к традиционной терапии, у них отмечается высокая частота обострений, визитов к врачу и госпитализаций. Именно такая «трудная», или тяжелая, БА поглощает 50% всех экономических затрат на заболевание в целом.

21. В настоящее время с помощью кластерного анализа определено 5 клинических фенотипов БА в популяции пациентов, наблюдающихся у врачей-терапевтов и в пульмонологических клиниках. Кластеры созданы в соответствии с выраженностью симптомов БА и воспаления, потому что именно эти параметры являются клинически значимыми и изменяемыми признаками заболевания. Наиболее характерным было несоответствие выраженности и интенсивности воспаления у больных, наблюдающихся в специализированных клиниках (такие пациенты отвечали критериям рефрактерной БА), и, хотя причины этой диссоциации неясны, мониторинг воспаления ДП у этих больных является клинически информативным. У такой категории больных для подбора и коррекции терапии недостаточно оценки выраженности симптомов БА, так как необходимо проводить оценку выраженности воспаления, на основании которой титровать дозу ИГКС.

22. Для описания БА, трудно поддающейся лечению, применялись различные термины: «рефрактерная», «угрожающая жизни», «хрупкая», «стероидрезистентная». В 1999 г. Европейское респираторное общество (ERS) определило «трудную» (резистентную) к терапии БА как «астму, которая плохо контролируется в отношении хронических симптомов, эпизодических обострений, персистирующей и изменяющейся БО, при которой сохраняется потребность в короткодействующих β₂-агонистах (КДБА), несмотря на адекватную дозу ИГКС». Согласно GINA, если у пациента не удается достичь приемлемого уровня контроля над БА на 4-й ступени лечения (препарат неотложной помощи + два или более препаратов для контроля течения заболевания), можно считать, что он страдает БА, трудно поддающейся лечению. Понятие «БА, трудно поддающаяся лечению», более широкое, чем «тяжелая БА». Рекомендации ERS и Американского торакального общества (ATS) предлагают применять термин «тяжелая БА» для тех пациентов, которые имеют рефрактерную, неконтролируемую БА, несмотря на всесторонний пересмотр диагноза и лечения, и длительный период наблюдения (по крайней мере 6 мес) у специалиста по БА.

23. Тяжелая БА неоднородна, так как среди таких больных можно выделить группу с частыми, остро развивающимися обострениями (1); пациентов, у которых отмечается фиксированная БО (ОФВ₁ <75% после максимальной бронходилатации), несмотря на адекватную противоастматическую терапию (2); больных, резистентных к ГКС (3); эти фенотипы могут перекрещиваться, или один феномен может трансформироваться в другой (4).

24. Анализ неинвазивных маркеров воспаления (индуцированной мокроты, уровня оксида азота (NO) в выдыхаемом воздухе позволил выделить категории больных с различными биологическими фенотипами БА: эозинофильным и нейтрофильным. Так, у некоторых пациентов с тяжелой БА отмечается повышенное число эозинофилов в мокроте и высокий уровень NO в выдыхаемом воздухе, несмотря на высокие дозы ГКС. Эти пациенты отвечают клиническим характеристикам фенотипа тяжелой БА, при котором наблюдается выраженная симптоматика, развиваются угрожающие жизни обострения, прогрессирующее ограничение воздушного потока, то есть БО. Зачастую дебют данной формы БА происходит у взрослых больных.

25. Другой биологический фенотип БА характеризуется преимущественно нейтрофильным воспалением. Нейтрофилия может появляться у пациентов с неэозинофильной БА различной степени тяжести, но может также сопутствовать эозинофильному воспалению или даже доминировать над ним при тяжелой БА. Механизм нейтрофильного воспаления до конца не ясен, но предполагают, что оно может развиваться в слизистой оболочке ДП в ответ на сигаретный дым, аэрополлютанты, профессиональные сенсибилизаторы (особенно мелкие корпускулярные частицы или изоцианты), вирусы и бактерии. В любом случае, нейтрофильное воспаление при БА связано со значительным уменьшением ответа на терапию ингаляционными и пероральными ГКС.

26. Исследования последних лет позволяют предположить, что фенотип тяжелой БА, характеризующийся частыми обострениями с риском фатального исхода, а также фенотип с персистирующей БО могут быть связаны с выраженным воспалением мелких бронхов (<2 мм), их обструкцией, нарушением связи с альвеолами, приводящим к формированию «воздушных ловушек» и нарушению механики дыхания. Выраженное воспаление мелких бронхов верифицировалось методами эндобронхиальной и трансбронхиальной биопсии у больных с тяжелой стероидрезистентной БА. Выявлено несколько причин рефрактерности или сниженного ответа на ИГКС, за исключением низкого комплаенса и плохой техники ингаляции. Во-первых, воспаление ДП может быть настолько выраженным и тяжелым, что стандартные дозы ИГКС не дают никакого эффекта. Таким пациентам требуются дозы ИГКС значительно выше рекомендованных либо назначение системных ГКС (СГКС). Кроме того, ИГКС не могут в этих случаях достигнуть мелких бронхов, выраженность воспаления в которых может быть больше, чем в проксимальных отделах бронхиального дерева. Во-вторых, больные с БА могут иметь нейтрофильное воспаление, плохо поддающееся терапии СГКС. Более того, у курящих пациентов с БА также отмечается сниженный ответ на ИГКС, что может иметь несколько объяснений: превалирование нейтрофильного воспаления (1), снижение экспрессии ГКС-рецепторов в клетках ДП (2), повышение активации провоспалительных факторов транскрипции (3) или снижение функции деацетилазы гистона (4), что приводит к нарушению активации противовоспалительных генов (5). Персистенция в слизистой ДП вирусов и бактериальных патогенов может вызывать резистентность к ИГКС путем активации провоспалительных факторов транскрипции, снижающих противовоспалительную активность ГКС. Наконец, у пациента может быть генетически обусловленная резистентность к ГКС.

27. Установлено, что у больных с поздней неатопической БА и предшествующей инфекцией Chlamydia pneumoniae отмечается более выраженное нарушение легочной функции, чем у других пациентов с БА, причем лечение макролидными антибиотиками действительно приводит к улучшению легочной функции, не только у тех пациентов с БА, у которых имеет место положительная полимеразная цепная реакция на Chlamydia и Mycoplasma pneumoniae. Таким образом, на сегодняшний день концепция «астмы, плохо поддающейся лечению» рассматривается в разных аспектах. Пациенты с такой разновидностью заболевания, как правило, малочувствительны к лечению ГКС, в связи с чем у них трудно добиться такого же контроля над астмой, как у других больных.

28. Частое выявление у пациентов с АР бессимптомной ГРБ и аналогичных симптомов воспаления в бронхиальной системе также свидетельствует о патофизиологическом единстве механизмов, имеющих место в верхних и нижних ДП. Таким образом, важным этапом клинической оценки БА является выявление внелегочных проявлений аллергии, прежде всего АР, конъюнктивита и аллергического дерматита (АД). Различная степень и периодичность затрудненного носового дыхания при соответствующих жалобах и анамнезе свидетельствует в пользу АР (или неаллергического). Более 80% больных с БА страдают ринитом, и до 40% пациентов с ринитом болеют БА. Гиперемия конъюнктив также в сочетании с соответствующими жалобами и анамнезом, скорее всего, означает аллергический конъюнктивит. Сухость кожи в сочетании с полиморфными кожными элементами (папулы, везикулы, корочки, экскориации, лихенизации) и выраженным зудом свидетельствует об АД. Наличие внелегочных проявлений атопического синдрома при соответствующем астматическом анамнезе и жалобах делает диагноз БА практически неоспоримым.

29. БА является клиническим диагнозом, который устанавливает врач на основании жалоб и анамнестических данных больного, клинико-функционального обследования с оценкой обратимости БО, специфического аллергологического обследования и исключения других заболеваний. Начало заболевания БА в большинстве случаев приходится на детский и юношеский возраст. Однако дебют болезни может быть в любом возрасте, и развитие данной патологии у взрослых и пожилых пациентов не является эксклюзивом. Вместе с тем БО, впервые развившаяся в пожилом возрасте, требует тщательной дифференциальной диагностики с целым рядом близких по клиническому течению заболеваний (ХОЗЛ, тромбоэмболия легочной артерии, саркоидоз, левожелудочковая недостаточность, пневмоторакс, синдром ночного апноэ, карциноматоз легких, гипервентиляционный синдром).

30. Исследования ночной астмы показали, что возникновение ночных пробуждений из-за симптомов БА связано с активностью эозинофильного воспаления и ГРБ. А так как воспаление и ГРБ лежат в основе патогенеза БА, это послужило основанием механического объяснения важности ночных пробуждений из-за астмы. Однако дальнейшая экспертная оценка важности различных симптомов и их комбинации для клинической оценки БА имеют уровень значимости более 90%. За ними следуют: ограничение физической активности (1), симптомы после утреннего пробуждения (2) и свистящее дыхание (3). ГРБ можно измерить ингалированием в постепенно повышающихся концентрациях бронхоконстрикторов, например метахолина. Он действует непосредственно на гладкую мускулатуру бронхов. Метахолиновый тест, в отличие от аденозиновой провокации, показывает четкую взаимосвязь с клинической тяжестью БА, и поэтому является золотым диагностическим стандартом. У больных БА, у которых благодаря лечению удалось добиться значительного снижения ГРБ, риск обострения уменьшается в 1,8 раза.

31. Значимость физикального осмотра при БА определяется фазой болезни. Она ограничена в случае интермиттирующей или стабильной контролируемой БА, когда по результатам осмотра пациента никакая другая патология не выявляется. Удлиненный выдох и сухие свистящие хрипы – наиболее типичные находки при аускультации больного с неконтролируемой БА, хотя прямой связи между наличием хрипов и тяжестью заболевания нет. При обострении БА физикальный осмотр является важной частью оценки тяжести обострения, которая, в свою очередь, может быть определяющей для подбора терапии.

Выраженность одышки (тахипноэ), участие вспомогательных мышц в акте дыхания, втяжение межреберных промежутков, мозаичность аускультативной картины в легких, тахикардия и мозговая симптоматика – все это указывает на выраженность воспаления и тяжесть БО, а также обострения БА.

32. Под обострением БА (приступы БА, или острая БА) понимают эпизоды нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов, чувства стеснения в груди или любого сочетания перечисленных симптомов. Обострение зачастую характеризуется экспираторным снижением воздушного потока, который можно измерить и оценить в динамике с помощью исследования функции внешнего дыхания (ФВД; ПСВ или ОФВ₁). Тяжелые обострения астмы являются потенциально опасными для жизни, и их лечение должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Более легкие обострения характеризуются уменьшением ПСВ менее чем на 20%, ночными пробуждениями вследствие симптомов БА, повышением потребности в КДБА; такие обострения можно лечить в амбулаторных условиях.

33. Степень тяжести обострения БА (легкая, средней тяжести, тяжелая, остановка дыхания неизбежна) определяет объем назначаемой терапии. В процессе лечения необходимо проведение регулярной оценки индекса тяжести обострения, в частности определения ПОС (у больных в возрасте старше 5 лет), частоты сердечных сокращений и дыхания, а также показателей пульсоксиметрии.

34. Увеличение объема терапии следует продолжать до тех пор, пока показатели функции легких (ПСВ или ОФВ₁) не вернутся к индивидуальным лучшим значениям до обострения или не выйдут на плато, после чего на основании данных ФВД можно принять решение о выписке или продлении госпитализации больного. Пациент может быть выписан без опасений, если ответ на проводимую терапию наблюдается в течение первых 2 ч; по прошествии данного периода времени можно принимать решение о дальнейшем его пребывании в клинике.

35. Когда лечение осуществляется согласно принятым международным рекомендациям, тогда и обратная информация, полученная от больного, должна быть унифицирована. В этом суть создания различных опросников, оценивающих состояние пациента и дальнейший контроль над БА. Особенности опросников, оценивающих качество жизни при астме, состоят в том, что они охватывают более продолжительный период времени. Это отражается на точности оценивания и не зависит от коротких и быстрых изменений в течении развития болезни. По этой же причине опросники необходимо использовать в сочетании с объективными измерениями, например ПОС.

36. Исследование материала из ДП у больных БА является основой, на которой строится современное понимание воспаления при каждой форме и степени тяжести БА. И поскольку, по понятным причинам, инвазивные методы не могут широко применяться в рутинной врачебной практике, обнаружение содержимого неинвазивным способом представляется хорошей перспективой для оценки воспаления и контроля над БА.

37. Исследование бронхиального секрета (мокроты) с использованием новой технологии дает возможность оценить клеточное содержание и состав жидкой фазы в секрете неинвазивным методом. Сущность метода состоит в смешивании глюкопротеинового матрикса секрета с энзимом (ферментом), освобождающим клетки в водном растворе, и дальнейшем приготовлении качественных препаратов с помощью цитоцентрифуги. Была также решена проблема неинвазивного получения мокроты от пациентов, у которых она не выделяется спонтанно, с помощью индукции с гипертоническим раствором натрия хлорида. Были найдены взаимосвязи между показателями содержания мокроты, клиническим развитием болезни и объективными показателями вентиляции. Также продемонстрированы способы противовоспалительного лечения на основе содержания эозинофилов в секрете и возможности уменьшения количества обострений БА.

38. Другие методы, оценивающие степень воспаления, измеряются содержанием NO в выдыхаемом воздухе и определением его в конденсате с целью маркировки медиаторов воспаления. NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и кальмодулина. Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейронная, которые ведут к локальному синтезу NO и определяют его влияние на респираторную систему. То есть NO синтезируется различными клетками, преимущественно бронхиальными эпителиальными клетками, макрофагами и эозинофилами. Однако на сегодня можно лишь дискутировать о его роли как «свидетеля» аллергического воспаления или как продукта с защитной и бронходилататорной функцией, нейтрализующего бронхоконстрикторное влияние ацетилхолина. Тем не менее, исключая дискуссию на эту тему, принято считать, что NO, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает сосудорасширяющим действием на уровне мелких артерий и артериол, регулируя сосудистое сопротивление. При этом установлено, что гипоксия приводит к снижению синтеза NO.

39. Установлено, что NO ингибирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию. Имеются предположения о роли макрофагального NO в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микобактерий туберкулеза и других микроорганизмов. Предполагается, что NO усиливает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта. Известно также, что способность альвеолярных макрофагов продуцировать NO играет важную роль в поддержании местного иммунного гомеостаза ДП.

40. Исследование содержания NO осуществляется с помощью аппарата, использующего метод хемилюминесценции, а правильнее говорить о фракции экспираторного NO–FеNO.

41. Существуют данные, что уровень NO повышен у детей и взрослых с БА и связан с клеточной эозинофилией и ГРБ. Лечение ИГКС понижает уровень FеNO у большинства пациентов. Метод определения зависит от различных факторов, труден для стандартизирования и не является специфическим для БА. Уровни FеNO у больных БА регистрируются в широком диапазоне и демонстрируют индивидуальную специфику. Насколько этот метод сможет стать методом контроля астмы – вопрос будущего.

42. Ранее принятая классификация астмы по степени тяжести с выделением интермиттирующей, легкой, умеренной и тяжелой персистирующей (хронической) форм в настоящее время рекомендуется только для исследовательских целей, первичной оценки состояния больного и сохранена в приказе МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г. Наиболее правильная оценка тяжести БА может быть сделана только перед началом терапии или какого-либо вмешательства (элиминационные мероприятия), так как под влиянием лечения степень тяжести БА может меняться. Кроме того, само определение тяжести во многих случаях субъективно и неточно, поскольку разные способы оценки дают перевес по разным критериям. Оценка больных также отличается от оценки врачей: в некоторых исследованиях пациенты оценивали свое состояние как более тяжелое, чем участвующие в нем врачи, хотя в повседневной практике наблюдаются и противоположные случаи. Исходя из этих соображений, классификация БА в зависимости от степени тяжести, основанная преимущественно на мнении экспертов, а не на доказательствах, больше стала рекомендоваться GINA (2006) для принятия решений в ходе продолжающегося лечения и с научной целью.

43. Вместо этого документ предлагает классифицировать БА в зависимости от степени контроля над заболеванием: контролируемая, частично контролируемая и неконтролируемая астма

Таблица 1. Уровни контроля БА

Характеристики	Контролируемая БА (все нижеперечисленное)	Частично контролируемая БА (любое проявление в течение любой недели)	Неконтролируемая БА
Дневные симптомы	2 и менее эпизодов в неделю	2 и более эпизодов в неделю	Наличие 3 и более признаков частично контролируемой БА в течение любой недели1,2
Ограничение активности	Отсутствует	Любое
Ночные симптомы/пробуждение	Отсутствуют	Любые
Потребность в препаратах неотложной помощи	2 и менее раз в неделю	2 и более раз в неделю
Функция легких (ПСВ или ОФВ1)3	Нормальная	<80% от должных показателей или от лучшего результата данного пациента (если таковой известен)
Оценка будущего риска (риск обострений, отсутствие контроля, быстрое прогрессирующее снижение функции легких, побочные эффекты)
Признаки, ассоциируемые с повышенным риском неблагоприятных событий в будущем, включают: плохой клинический контроль над заболеванием, частые обострения в течение последнего года, госпитализация в тяжелом состоянии в связи с обострением БА, низкие показатели ОФВ1., подверженность сигаретному дыму, высокие дозы контролирующей терапии

. Эта классификация основана на признании того факта, что степень тяжести астмы зависит не только от выраженности симптомов заболевания, но и от ответа на лечение и что у конкретного больного степень тяжести может изменяться в течение дней, месяцев или лет. В результате для каждого отдельного пациента степень тяжести оказывается величиной переменной, которая может изменяться с течением времени.

44. Контроль над БА может достаточно быстро изменяться в ответ на воздействие триггеров или проводимой терапии, и хотя эта динамика частично определяется тяжестью болезни, контроль прежде всего включает оценку адекватности проводимой терапии. Таким образом, главным показателем эффективности терапии БА является достижение контроля над заболеванием.

45. Обновленная GINA подчеркивает важность достижения и поддержания контроля над БА. Получены убедительные доказательства того, что клиническими проявлениями астмы, которые поддаются контролю, являются любые симптомы в дневные часы (1), ограничение повседневной активности (2), использование препаратов для купирования обострений (3), симптомы в ночные часы (4), нарушение вентиляционной функции легких (5), одно или более обострений за последний год (6). При правильно подобранном лечении можно успешно контролировать БА.

46. Контроль над БА означает уменьшение или полное устранение различных проявлений болезни под влиянием лечения и включает два компонента: текущий уровень клинического контроля БА, позволяющий сохранить обычную повседневную активность и оптимальное качество жизни пациента (1); уменьшение риска развития обострений, снижения ФВД, развития нежелательных эффектов от лечения в будущем (2).

47. В идеале полный контроль БА должен означать не только отсутствие симптомов болезни и нормальную ФВД, но и отсутствие признаков воспаления в нижних ДП, так как хорошо известно, что даже при отсутствии клинических симптомов воспаление слизистой оболочки бронхиального дерева сохраняется и приводит к ГРБ. Некорректируемый воспалительный процесс и ремоделирование бронхиальной стенки наблюдается не только у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, но и у больных с легкой формой заболевания, у которых они отличаются лишь меньшей интенсивностью. Именно для таких больных характерна переоценка контроля своего заболевания, использование симптоматического лечения и отсутствие противовоспалительной терапии.

48. Особо подчеркивается, что увеличение потребности в бронхолитиках, особенно ежедневное их применение, свидетельствует об ухудшении контроля над астмой и требует безотлагательного пересмотра назначенной терапии.

49. Для диагностики и мониторинга по-прежнему рекомендуется оценка ФВД с помощью спирометрии (ОФВ1) и ПСВ (пикфлоуметрия). Важное значение придается показателю вариабельности БО как ключевому параметру в диагностике и оценке степени контроля над астмой.

50. Обратимость и вариабельность БО. Обратимость – это быстрое увеличение ОФВ₁ (ПСВ), выявляемое через несколько минут после ингаляции КДБА (например 200–400 мкг сальбутамола), или более медленное улучшение ФВД, развивающееся через несколько дней или недель после назначения адекватной поддерживающей терапии, в частности ИГКС.

Вариабельность – это колебания выраженности симптомов и показателей ФВД в течение определенного времени (суток, нескольких дней, месяцев или в зависимости от сезона). Установление показателей вариабельности симптомов и показателей ФВД является важным компонентом диагностики БА и оценки уровня контроля над БА.

51. Тест на обратимость БО. Диагноз БА вероятен, если: ОФВ₁ <80% от должного значения, а через 15–20 мин после ингаляции КДБА ОФВ₁ увеличивается на 12% (200 мл) и более от исходного значения. Такой прирост ОФВ₁ служит критерием обратимости БО (см. рисунок).

52. Показатели спирометрии для предварительного диагноза

Таблица 2. Границы нормы и градации отклонения показателей ФВД по Л.Л. Шику, Н.Н. Канаеву, 1980 (значения показателей в процентах к должным величинам)

Показатель	Норма	Условная норма	Умеренные	Значительные	Резкие
ЖЕЛ	>90	85–90	70–84	50–69	<50
ОФВ1	>85	75–85	55–74	35–54	<35

: • норма: ЖЕЛ >80%, ОФВ₁ >70%;
• рестрикция: ЖЕЛ <80%, ОФВ₁ >70%;
• обструкция: ЖЕЛ >80%, ОФВ₁ <70%;
• рестрикция с обструкцией: ЖЕЛ <80%, ОФВ₁ <70%.

53. БА – вариабельное заболевание, обострение и неконтролируемое течение которого провоцируются различными триггерами (аллергены, поллютанты, вирусные инфекции, лекарственные препараты и пищевые продукты, профессиональные факторы и физическая нагрузка), контакт с которыми исключить полностью невозможно. Даже у пациентов с контролируемой БА массивный и длительный контакт с триггером (сезон палинации, ОРВИ, прием НПВП, профессиональные факторы) может вызвать обострение заболевания, которое возможно предотвратить или купировать, увеличив исходную базисную дозу ИГКС в 4 раза.

54. Дальнейшее развитие получили представления о роли различных препаратов, используемых в лечении БА. То есть фармакотерапия – неотъемлемая часть лечения БА. Традиционно препараты для лечения БА подразделялись на препараты для купирования бронхоспазма (бронходилататоры, или бронхолитики) и препараты базисной противовоспалительной терапии. Однако в настоящее время более целесообразно классифицировать противоастматические препараты в соответствии с их ролью в общей стратегии лечения заболевания: средства для быстрого облегчения симптомов (быстродействующие β₂-агонисты (БДБА), в том числе длительно действующие, но с быстрым началом действия, например, формотерол, антихолинергические препараты (АХП), КДБА+АХП, теофиллин короткого действия) и средства длительного контроля БА (ИГКС и СГКС, ИГКС+ДДБА, теофиллины длительного действия, антилейкотриеновые препараты, кромоны, антитела к IgE).

55. Пациентам с персистирующей БА и с сезонными обострениями (поллиноз) может потребоваться увеличение обычной дозы ИГКС на период палинации; пациентам с персистирующей БА с сезонными обострениями, вызванными ОРВИ, также может потребоваться увеличение исходной дозы ИГКС в период вирусных инфекций для избежания обострения и неконтролируемого течения БА. Такой подход тем более обоснован, так как противовоспалительный и бронхопротекторный эффект ИГКС проявляется довольно быстро, уже через несколько часов.

56. Ключевые положения по фармакотерапии БА: низкие дозы ИГКС являются предпочтительной терапией для контроля персистирующей БА (1); антилейкотриеновые препараты (антагонисты лейкотриеновых рецепторов) могут быть назначены тем пациентам, кто не хочет или не может применять ИГКС (2); ДДБА должны назначаться только в комбинации с ИГКС (3); для больных с БА, не контролирующейся низкими или средними дозами ИГКС, предпочтительной стратегией является назначение комбинированных препаратов ИГКС и ДДБА (4); больные с БА должны регулярно наблюдаться у врача (1 раз в 3 мес при контролируемой БА) для оценки контроля, комплаенса, техники ингаляции и объема терапии (5).

57. Кроме вышеописанных ситуаций курящим пациентам с БА также может потребоваться назначение более высокой дозы ИГКС. Изменить дозу ИГКС без изменения обычной суточной дозы ДДБА позволяет свободная комбинация ИГКС и ДДБА, в частности, предполагающая применение отдельно ДДБА (формотерола) и ИГКС (например будесонида) через одно средство доставки, например турбухалер. То есть наряду с потребностью в изменении суточной дозы ИГКС может возникнуть необходимость в увеличении (дополнительном применении) дозы ДДБА, что возможно лишь при лечении формотеролом. Формотерола фумарат отличается от препаратов, применяющихся для купирования приступа удушья, длительностью бронхолитического эффекта, который продолжается 12 ч. Благодаря своим уникальным фармакологическим свойствам формотерол может быть отнесен к группе ДДБА, куда входит и сальметерол, и к группе препаратов «спасения», оказывающих немедленный бронхолитический эффект.

58. Не умаляет клиническую значимость ДДБА и то, что, по некоторым данным, возможно повышение летальности в небольшой группе пациентов с астмой, применявших ДДБА (длительность действия – 12 ч), в связи с чем препараты данной группы для базисной терапии не рекомендуется использовать в качестве монотерапии, а только в сочетании с адекватно подобранными дозами ИГКС. Таким образом, подчеркивается, что увеличение потребности в любых бронхолитиках, особенно ежедневное их применение, свидетельствует об ухудшении контроля над астмой и требует безотлагательного пересмотра назначенной терапии.

59. Более важное место в достижении и поддержании контроля над БА уделяется модификаторам лейкотриенов, особенно у взрослых. При этом ни на одной из стадий лечения не рекомендуется вводить пероральные ДДБА, если только они не применяются в комбинации с ИГКС.

60. Монотерапия кромонами более не предлагается как альтернатива монотерапии низкими дозами ИГКС у взрослых.

61. Традиционно наличие или отсутствие ответа на терапию ГКС у пациентов с БА определяют как увеличение ОФВ₁ >12–15% после 7–14-дневного курса пероральных ГКС. При отсутствии положительного ответа необходимо предположить другую патологию или резистентность к ГКС, которая бывает двух типов. При I типе резистентности у больных быстро развиваются побочные эффекты терапии ГКС без значимого эффекта в отношении БА. Это приобретенное состояние, обусловленное особенностями воспалительных клеток и цитокинов в нижних ДП больного БА, при том что клетки других тканей сохраняют чувствительность к ГКС.

62. I тип резистентности к ГКС можно подразделить на два подтипа:

• первый обусловлен особенностями иммунного ответа, в том числе в результате генетического полиморфизма, который ведет к гиперпродукции некоторых цитокинов (ИЛ-4) или медиаторов, которые, в свою очередь, могут приводить к резистентности к ГКС;
• второй подтип может быть результатом избыточной активации воспалительных клеток под действием аллергенов, инфекционных агентов или препаратов. В итоге может нарушаться взаимодействие ГКС и ГКС-рецепторов, ядерная транслокация комплекса, функция факторов транскрипции, что приводит к нарушению активации противовоспалительных генов. Иногда этот тип резистентности к ГКС можно преодолеть путем назначения высоких доз ГКС или добавлением к ГКС препаратов другого класса, усиливающих их противовоспалительный эффект.

II тип резистентности к ГКС является генетически обусловленным и встречается редко. При данном типе имеют место как терапевтические, так и побочные эффекты терапии ГКС, что обусловлено мутацией в гене ГКС-рецептора или генах, модулирующих его функцию.

63. Клинический эффект ИГКС развивается, постепенно становясь очевидным с 4–7-го дня лечения. ИГКС показаны для лечения персистирующей БА любой степени тяжести. Степень выраженности клинических проявлений БА и степень нарушения функции легких определяют начальную дозу ИГКС. У большинства взрослых пациентов эффект достигается при применении сравнительно низких доз ИГКС, эквивалентных 400 мг/сут будесонида. Эквипотентные суточные дозы ИГКС (в мкг) у взрослых приведены в

Таблица 3. Рассчитанные эквипотентные дозы ИГКС для детей старше 5 лет

Препарат	Низкие суточные дозы (мкг)	Средние суточные дозы (мкг)	Высокие суточные дозы (мкг)
Беклометазона дипропионат	100–200	>200–400	>400
Будесонид	100–200	>200–400	>400
Будесонид (в небулах)	250–500	>500–1000	>1000
Циклесонид	80–160	>160–320	>320
Флунизолид	500–750	>750–1250	>1250
Флютиказон	100–200	>200–500	>500
Мометазона фуроат	100–200	>200–400	>400
Триамцинолона ацетонид	400–800	>800–1200	>1200

. ИГКС обладают высоким терапевтическим индексом, так как создают наивысшую концентрацию действующего вещества в ДП с минимизацией системных побочных эффектов. Препараты этой группы (ИГКС) еще называют контроллерами.

64. Вероятность системных осложнений ИГКС определяется их активностью и биодоступностью. Так, при применении дозированных аэрозолей без спейсера около 80% дозы проглатывается и поступает в пищеварительный тракт. Благодаря активной биотрансформации в лечении ИГКС обладают очень низкой системной биодоступностью (бекламетазона дипропионат (БДП) – 20%, будесонид – 11%, флютиказона пропионат – 1%), что делает риск развития системных эффектов незначительным. Что касается местных побочных эффектов, то они одинаковы для всей группы ИГКС и могут быть сравнительно легко преодолены.

65. ИГКС являются наиболее эффективными средствами из всех существующих препаратов для поддерживающей (базисной) терапии (уровень доказательности А; УД А), и все ИГКС в эквивалентных дозах одинаково эффективны (УД А). ИГКС в низких и средних дозах редко вызывают нежелательные побочные эффекты и обладают хорошим показателем «риск/польза» (УД А).

66. С повышением доз ИГКС увеличивается риск развития нежелательных побочных эффектов (УД А). При отсутствии контроля над БА добавление к ИГКС препаратов другого класса следует предпочесть увеличению доз ИГКС (УД А). Поэтому наиболее эффективной и перспективной явилась стратегия комбинации ИГКС и ДДБА. Это направление фармакотерапии БА активно развивается в настоящее время, так как создаются новые комбинированные препараты.

67. В настоящее время существует большая доказательная база эффективности фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА в лечении персистирующей БА. Применение комбинированных препаратов уменьшает частоту обострений БА, госпитализаций по поводу БА. Такая фиксированная комбинация положительно влияет на соотношение эффективность/безопасность, так как в 2 раза увеличивает клинический эффект ГКС без увеличения частоты нежелательных побочных явлений. Кроме того, на клеточном уровне доказан синергический эффект при воздействии на рецепторы ИГКС и ДДБА. Путем увеличения внутриклеточной концентрации цАМФ и, как следствие, активации протеинкиназы β₂-агонисты увеличивают ядерную транслокацию ГКС-рецепторов и непрямым путем оказывают влияние на них через активацию митоген-активированной протеинкиназы. ДДБА активируют неактивные ГКС-рецепторы, повышая их чувствительность к ГКС-зависимой активации. ИГКС, в свою очередь, повышают экспрессию гена β₂-адренорецептора, тем самым активируя синтез этих рецепторов и увеличивая их экспрессию на клеточной мембране. Кроме того, ИГКС препятствуют десенситизации β₂-адренорецепторов.

68. Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА является эффективной в лечении БА начиная с 3-й ступени, так как быстрое достижение эффекта увеличивает приверженность со стороны пациента, профилактирует развитие обострений и процесса ремоделирования ДП. Кроме того, сочетание двух препаратов в одном ингаляторе удобно для пациента и является гарантией преимущественного выбора того или иного препарата из комбинации, то есть гарантируется прием противовоспалительного средства – ИГКС.

69. ИГКС в качестве монотерапии или в комбинации с ДДБА составляют основу эффективной фармакотерапии БА, однако известно, что у некоторых пациентов, как правило с тяжелым течением, не достигается уровень оптимального контроля даже при высоких дозах ИГКС или комбинированных препаратов ИГКС и ДДБА. Считается, что у таких больных препараты указанной группы не достигают дистальных (периферических) отделов бронхолегочного аппарата и воспаление в мелких бронхах продолжает прогрессировать (персистировать), приводя к раннему экспираторному закрытию ДП и образованию «воздушных ловушек». В этом контексте представляет интерес и в настоящее время активно исследуется возможность влияния на воспаление в мелких бронхах с помощью экстрамелкодисперсных, содержащих гидрофторалканы (HFA) в качестве пропеллента, форм ИГКС, которые появились в последние годы.

70. Размер частиц лекарственного препарата в HFA дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ) значимо меньше (средний аэродинамический диаметр частиц от 1 до 2 мкм), чем в обычном хлорфторуглеродном (CFC) ДАИ. Благодаря этому увеличивается доставка препарата в периферические отделы ДП, что было выявлено в ряде работ. В процессе исследования экстрамелкодисперсного БДП (БДП-HFA) оказалось, что клинический эффект и улучшение легочной функции у пациентов с БА достигаются при значимо меньшей (в 2,5 раза) дозе ИГКС по сравнению с обычной формой БДП-CFC, причем эффективность БДП-HFA была еще выше, когда учитывались функциональные параметры, характеризующие мелкие бронхи (>2 мм в диаметре). Несмотря на увеличение легочной депозиции БДП-HFA, это не привело к росту побочных эффектов, таких как супрессия собственного кортизола (гипокортицизм), ни при применении БДП-HFA в качестве монотерапии, ни при терапии комбинированным препаратом.

71. В настоящее время появился ультрапролонгированный, то есть 24-часового действия, β₂-агонист – индакатерол, который предлагается для лечения ХОЗЛ.

72. У больных с персистирующими симптомами БА, ранее не получавших поддерживающей терапии, следует начинать лечение со 2-й ступени, а в случаях чрезвычайно выраженных симптомов (неконтролируемая астма) – с 3-й ступени.

73. Если текущая ступень терапии не обеспечивает достижения контроля над БА, необходим переход к следующей ступени базисной терапии (step-up). После достижения контроля над БА возможно уменьшение объема терапии (step-down) до минимального, позволяющего сохранить контроль над БА.

74. Препараты для поддерживающей терапии обеспечивают улучшение состояния уже в первые дни лечения, однако полный эффект можно получить только спустя 3–4 мес. Таким образом, уменьшение объема терапии можно начинать в том случае, если контроль над БА у больного достигнут и поддерживается не менее 3 мес.

75. При тяжелом течении БА и длительной неадекватной предшествующей терапии этот период может увеличиваться до 6–12 мес.

76. Прекращение базисной (поддерживающей) терапии возможно, только если контроль над БА сохраняется при использовании минимальной дозы поддерживающего (противовоспалительного) препарата и отсутствии рецидивов симптомов в течение последнего года (УД D).

77. Всем пациентам следует подбирать минимальные поддерживающие (противовоспалительные) дозы препарата путем ступенчатого снижения доз и длительного наблюдения.

78. Предпочтительными показаниями к назначению антилейкотриеновых препаратов являются: сочетание БА и АР (синдром Видаля); бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой; аспириновая БА; кашлевой вариант БА (астма Carro). Другие возможные показания: у пациентов с легкой персистирующей БА, не умеющих или не желающих применять ИГКС; в качестве комбинированной терапии с ИГКС как альтернатива ДДБА; в качестве дополнительной терапии к комбинированным препаратам (ИГКС+ДДБА) при тяжелом течении БА.

79. В недавно проведенных клинических исследованиях была выявлена эффективность комбинированной терапии низкими дозами ИГКС и тиотропия бромида у больных с неконтролируемой БА. Такая комбинация оказалась лучше в отношении функции легких и достижения контроля над БА, чем удвоение дозы ИГКС, и не хуже, чем добавление к ИГКС сальметерола. В другом клиническом исследовании терапия тиотропия бромидом у больных с сочетанием БА и ХОЗЛ привела к улучшению легочной функции, уменьшению симптоматики и потребности в сальбутамоле, а также к сокращению обострений.

80. В последние годы было предложено терапевтическое направление, основанное на применении моноклональных антител (МАТ), в частности против IgE, которые рассматриваются как ключевое звено патогенеза аллергических реакций немедленного типа (IgE-зависимые реакции). Анти IgE-МАТ связывают свободные IgE и таким образом препятствуют их прикреплению к FcεRI-рецепторам на поверхности эффекторных клеток. Они не связываются с молекулами IgE, фиксированными на поверхности базофилов и тучных клеток; в противном случае они вызвали бы развитие аллергической реакции. Первым лекарственным агентом данной группы является омализумаб, который состоит из матрицы человеческого IgG с вмонтированным в нее участком мышиной молекулы IgE-антитела, определяющим комплементарность. Подобная технология «гуманизации» гарантирует содержание в молекуле омализумаба менее 5% примесей животного происхождения, минимизируя вероятность анафилаксии, и 95% белка, идентичного человеческому IgG.

81. Омализумаб связывает IgE, препятствуя его взаимодействию с FcεR1 (высокоаффинные IgE-рецепторы на клетках воспаления). После лечения омализумабом уровень свободного IgE в сыворотке крови снижается. Кроме того, омализумаб существенно уменьшает количество рецепторов FcεR1 на базофилах (возможно потому, что плотность рецепторов FcεR1 регулируется уровнем свободного IgE в сыворотке крови) и тем самым снижает чувствительность клетки к действию аллергенов. Применение IgE-антител ограничивается случаями повышенного уровня IgE в сыворотке, включено в руководство GINA (2006, 2007, 2009, 2010) на 5-й ступени терапии в качестве дополнения к лечению ИГКС, ДДБА и другими препаратами для терапии аллергической формы БА.

82. Цель терапии БА, отмеченная в международных и отечественных консенсусах (руководствах, приказах), заключается в минимизации симптомов, оптимизации легочной функции и предотвращении обострений. Оценка легочной функции часто была главным критерием эффективности лечения, однако в дальнейшем было показано, что легочная функция не коррелирует с выраженностью воспаления в ДП и симптомов БА. В последних международных руководствах было предложено использовать понятие «контроль БА», которое является суммарным термином, включающим оценку симптомов БА, использование препаратов для облегчения симптомов, оценку легочной функции, частоты и тяжести обострений БА.

83. Нельзя что-либо утверждать однозначно относительно динамики симптомов и сроков базисного лечения БА, поскольку эти составляющие весьма вариабельны. Например, ночные приступы астмы и легочная дисфункция обычно поддаются коррекции достаточно быстро, но требуется длительное время для уменьшения ГРБ. Было показано: несмотря на то что улучшение легочной функции достигает максимума через 3 мес лечения ингаляционным флютиказона пропионатом, ГРБ уменьшается на протяжении года. Достаточно вариабельным является и период времени, в течение которого утрачен лекарственный контроль над БА, так как в данном эпизоде неясна та неизбежность и та глубина, на какую обрушится вниз клинико-функциональная ситуация больного, проявляющаяся степенью выраженности воспаления и обострения.

84. Мониторинг контроля над астмой должен регулярно проводиться как медицинскими работниками, так и самими пациентами. Частота визитов к врачу для оценки контроля над астмой определяется как исходной степенью тяжести заболевания, так и уровнем грамотности и подготовленности пациента, его способностью контролировать свое состояние. Обычно после первого обращения консультация врача требуется через 1–3 мес, а затем 1 раз в 3 мес. После обострения период наблюдения должен составлять от 2 нед до 1 мес.

85. БА и хирургические вмешательства. ГРБ, БО и гиперсекреция слизи у больных с БА являются предрасполагающими факторами к интра- и послеоперационным осложнениям со стороны органов дыхания. Вероятность развития таких осложнений зависит от степени тяжести БА на момент операции, а также характера операции (операция на грудной клетке и верхних отделах брюшной полости сопровождаются наибольшим риском) и вида анестезии (наибольший риск представляет общий наркоз с эндотрахеальной интубацией). Если за несколько дней до операции величина ОФВ₁ составляет <80% от наилучших индивидуальных показателей больного, рекомендован курс СГКС для уменьшения БО. Кроме того, пациенты, принимавшие СГКС в течение последних 6 мес, должны получать их во время операционного периода (100 мг гидрокортизона каждые 8 ч внутривенно). Дозу СГКС следует быстро снизить в течение 24 ч после операции, так как более длительное применение данных препаратов может ухудшить заживление операционной раны.

86. Беременность. Во время беременности тяжесть течения БА часто меняется. Приблизительно у 1/3 женщин течение БА ухудшается, у 1/3 – становится менее тяжелым и у 1/3 – не меняется. Плохо контролируемая БА способна негативно влиять на плод (перинатальная смертность, увеличение риска преждевременных родов и низкий индекс массы тела ребенка при рождении). Поэтому применение препаратов для достижения оптимального контроля над БА оправданно даже тогда, когда их безопасность во время беременности не является доказанной. Адекватно контролируемое лечение ИГКС, β₂-агонистами, теофиллином и антилейкотриеновыми препаратами не ассоциировано с увеличением частоты пороков развития плода. Применение ИГКС продемонстрировало предотвращение развития обострений БА во время беременности. При обострении БА необходима интенсивная терапия для предотвращения гипоксии плода. С этой целью добавляют небулайзерную терапию БДБА и О2-терапию; при необходимости – СГКС.

87. Итак, новая концепция лечения и профилактики БА ориентирована на достижение и поддержание контроля. Лечение представляется как циклический процесс и включает: оценку уровня контроля (1), лечение для достижения или для поддержания более высокого уровня контроля (2), мониторинг контроля над астмой (3) и обучение больного (4). В каждом случае обострения БА требуется пересмотр обычной базисной противоастматической терапии и анализ причин развившегося обострения. В рекомендациях, основанных на принципах доказательной медицины, утверждается, что не отмечено разницы между устройствами доставки ингаляционных препаратов в отношении эффективности терапии при условии, что пациенты используют правильную технику ингаляции, которая должна регулярно оцениваться .