Синдромы эозинофилии в педиатрической практике

Лейкемоидные реакции (ЛР) – изменения в крови и органах кроветворения, подобные специфическим изменениям при лейкемии либо других опухолях кроветворной системы, которые, однако, не трансформируются в ту опухоль, на которую похожи [1].

При исследовании мазков крови для диагностики различных форм лейкоцитозов важна морфология лейкоцитов. Например, при тяжелых инфекциях или токсических состояниях нейтрофилы могут содержать яркие базофильные гранулы (токсические грануляции) или большие базофильные включения (тельца Dohle), также возможна вакуолизация нейтрофилов. Тельца Dohle обнаруживаются также при беременности, ожогах, злокачественных образованиях, аномалии Мея–Хегглина и других состояниях. У детей младшего возраста отмечается тенденция к выбросу в циркуляцию крови незрелых гранулоцитов, их количество, а также количество лейкоцитов может достигать очень высоких значений (до 50 000/мкл). Одной из причин ЛР могут быть фетальные инфекции, вызванные вирусом краснухи, простого герпеса, цитомегаловирусом, токсоплазмой и бактериальной инфекцией. При гемолитической болезни новорожденных повышение количества незрелых форм лейкоцитов ассоциируется с наличием ядросодержащих эритроцитов, каплевидных, мишеневидных клеток, фрагментацией эритроцитов; в мазке крови часто присутствуют мегаформы тромбоцитов. Результаты цитогенетических исследований указывают на роль синдрома Дауна в развитии ЛР, если другие причины их развития отсутствуют [4].

В настоящее время для характеристики ЛР используется клинико-морфологическая классификация, представленная в таблице.

Наибольшее количество осложнений наблюдается в группе ЛР эозинофильного типа, и дифференциальная диагностика этой формы лейкоцитозов бывает весьма сложной.

Нормативные значения эозинофилов в крови – 400/мкл; у новорожденных их значения составляют 2,0х10⁹/л; у детей в возрасте 1−3 лет − 0,1−0,5х10⁹/л; 4–7 лет − 0,1−1,4х10⁹/л; 8−12 лет − 0,04−0,75х10⁹/л; у взрослых − 0,6−2,4х10⁹/л.

Тяжесть эозинофилии оценивается в зависимости от абсолютного количества эозинофилов, циркулирующих в кровеносном русле:

• легкая эозинофилия − 400−1 500/мкл;
• средней тяжести – 1 500–5 000/мкл;
• тяжелая – более 5 000/мкл [2].

Этиология

Этиологически эозинофилии разделяют на две большие группы: идиопатический гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и реактивную эозинофилию (см. рисунок). Реактивная эозинофилия может иметь клональные (злокачественные) и неклональные (вторичные) характеристики.

Причинами неклональной (реактивной) эозинофилии (10−40% от общего количества лейкоцитов) наиболее часто являются [4]:

• аллергические заболевания: бронхиальная астма, сенная лихорадка, экзема, крапивница, отек Квинке, лекарственная аллергия, сывороточная болезнь и др.;
• иммунопатологические нарушения: синдром Омена, первичные иммунодефициты;
• кожные болезни: чесотка, токсикодермия, герпетиформный дерматит, ангионевротический отек, пемфигус;
• паразитарные заболевания: аскаридоз, трихинеллез, эхинококкоз, висцеральная форма larva migrans, стронгилоидоз, филяриоз, малярия, токсоплазмоз, пневмоцистоз;
• гематологические заболевания: лимфогранулематоз, состояние после спленэктомии, анемия Фанкони, тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости (TAR-синдром), синдром Костманна, инфекционный мононуклеоз, семейный гемофагоцитарный синдром;
• семейная эозинофилия;
• ионизирующая радиация и облучение;
• легочная эозинофилия: эозинофильный пульмонит (синдром Леффлера), эозинофилия с бронхиальной астмой (синдром Чарджа−Стросса), тропическая эозинофилия, бронхолегочный аспергиллез, гранулематоз Вегенера;
• гастроинтестинальные нарушения: эозинофильный гастроэнтерит, язвенный колит, энтеропатия с потерей протеинов, болезнь Крона;
• смешанная группа патологических состояний: идиопатический ГЭС, узелковый полиартериит, метастатическая болезнь, цирроз печени, перитонеальный диализ, хроническая почечная болезнь, синдром Гудпасчера, саркоидоз, тимома, гипоксия.

Патогенез

В норме большинство эозинофилов локализуются в эпителии проксимальных отделов кишечника, респираторного и урогенитального трактов. Количество и активность этих клеток повышаются в ответ на стимуляцию антигенами, особенно теми, которые оседают в тканях. Иммунный ответ при этом характеризуется реакцией гиперчувствительности немедленного типа с участием IgE или реакцией гиперчувствительности замедленного типа с участием Т-лимфоцитов [3].

Аутокринная пролиферация Т-хелперов 2 типа (Тh2) с участием интерлейкина-4 (ИЛ-4), при антигенной стимуляции, приводит к секреции лейкоцитами ИЛ-5, который стимулирует продукцию эозинофилов в костном мозге и приводит к выходу их в сосудистое русло. Тh1 и Тh2 продуцируют ИЛ-3 и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), которые действуют как эозинопоэтины. Хемокины и эотаксины, выделяемые эндотелием, эпителием, моноцитами и Т-лимфоцитами, соединяются с хемокиновым рецептором-3 эозинофилов, что приводит к миграции последних в ткани. После активации эозинофилы экспрессируют высокоаффинный Fc-рецептор к IgE, IgG и компонентам комплемента, взаимодействие которых способствует высвобождению из эозинофильных гранул токсических продуктов и провоспалительных цитокинов: пероксидазы, коллагеназы, катионного протеина, нейротоксина, лейкотриенов, компонента комплемента С4 и т. д. В дальнейшем эозинофилы подвергаются апоптозу или некрозу и фагоцитируются макрофагами.

Несмотря на то что эозинофилы в основном демонстрируют две главные функции – модуляцию реакций гиперчувствительности немедленного типа и деструкцию паразитов (в первую очередь гельминтов), персистенция эозинофилии в периферической крови может приводить к эндотелиальному и эндокардиальному повреждению вследствие внутрисосудистой дегрануляции этих клеток.

Основные клинические синдромы

Идиопатический ГЭС – состояние, характеризующееся выраженной эозинофилией, количеством лейкоцитов 30 000−100 000/мкл, 50−90% из которых составляют эозинофилы. При всех других состояниях уровень лейкоцитов в норме или слегка повышен, эозинофилы составляют 10−40% от общего количества лейкоцитов. ГЭС включает гетерогенную группу нарушений, характеризующихся:

• персистенцией эозинофилии более 1 500/мкл свыше 6 мес;
• отсутствием известной причины эозинофилии, несмотря на комплексное обследование;
• симптомами вовлечения органов-мишеней (спленомегалия, гепатомегалия, сердечная патология, очаговое или диффузное поражение ЦНС, легочный фиброз, лихорадка, потеря массы тела, анемия), а также гистологически доказанной эозинофильной инфильтрацией пораженного органа или ткани, или наличием объективного доказательства клинической патологии, ассоциированной с эозинофилией, если нет другой выявленной ее причины.

Чаще ГЭС встречается у лиц в возрасте 20−40 лет, но у детей этот синдром также не редкость. Мальчики болеют чаще девочек, их соотношение составляет 4:1. У детей ГЭС может ассоциироваться с трисомией 8-й или 21-й хромосомы [4].

Клиническая презентация ГЭС проявляется общими неспецифическими симптомами: анорексия, слабость, потеря массы тела, периодические боли в животе, лихорадка, ночная потливость, персистирующий непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, высыпания, нарушение функции сердца. В анализе крови определяется лейкоцитоз (30,0–100,0х10⁹/л), выраженная эозинофилия, составляющая 50–90% от общего количества лейкоцитов.

Вовлечение в процесс органов и систем характеризуется стадийностью. Так, кардиоваскулярные поражения при ГЭС имеют три стадии: в ранней, острой стадии (5–6-я неделя болезни) происходит дегрануляция эозинофилов в сердечной мышце; с 10-го месяца болезни развивается субактивная тромботическая стадия. С 24-го месяца заболевания фиксируется хроническая стадия фиброза, когда вовлекаются оба желудочка сердца и формируется недостаточность митрального и трикуспидального клапанов.

В системе гемостаза отмечаются признаки гиперкоагуляции. Генез этого явления неясен. Возможно, основные протеины эозинофилов инактивируют тромбомодулин, и в результате становится невозможной активация протеина С. Могут формироваться внутрисердечные тромбы, развиваться тромбоз глубоких вен конечностей, синусов.

Со стороны нервной системы может наблюдаться энцефалопатия с изменением поведения и когнитивной функции, инсульт, кровоизлияние в сетчатку, периферическая нейропатия.

Клинические проявления со стороны пищеварительного тракта определяются поражением того или иного органа. При инфильтрации эозинофилами печени появляются признаки гепатопатии, а при инфильтрации lamina propria и уплощении эпителия тонкого кишечника развивается диарея и синдром мальабсорбции.

В лечении ГЭС используются глюкокортикостероиды, гидроксимочевина, α-интерферон, винкристин, тиогуанин, этопозид. В последнее время предпринимаются попытки использовать ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб).

В отношении дифференциальной диагностики следует обратить внимание на реактивную эозинофилию в период новорожденности. Легкая эозинофилия (чуть больше 700/мкл) наблюдается у 75% недоношенных новорожденных. Повышение количества эозинофилов отмечается на 2–4-й неделе жизни и продолжается в течение от нескольких дней до нескольких недель.

Дифференциальная диагностика

Учитывая разнообразие патологии, при которой наблюдается эозинофилия, а также тяжесть осложнений, для дифференциальной диагностики реактивных эозинофилий разработан диагностический алгоритм, который включает ряд лабораторных и клинико-инструментальных исследований.

При выявлении легкой и среднетяжелой эозинофилии используются следующие лабораторные исследования: анализ кала на наличие цист, яиц и фрагментов паразитов, определение серологических маркеров паразитарных инфекций, титра изогемагглютининов, уровней IgM и IgE; исключение диффузных заболеваний соединительной ткани: обнаружение антинуклеарных антител, антител к двухцепочечной ДНК, антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Для диагностики поражений пищеварительного тракта определяют серологические маркеры вирусных гепатитов, молочный преципитин; с целью дифференциальной диагностики с синдромом раздраженного кишечника определяют СОЭ, проводят эндоскопию, биопсию слизистой оболочки кишки, радиологические исследования органов брюшной полости); также проводят рентгенографию органов грудной клетки; биохимическое исследование крови для определения печеночной и почечной функций.

С целью исключения возможных органных поражений в объем обследования включают: эхокардиографию, ЭКГ, определение концентрации кардиального тропонина Т в сыворотке крови. У некоторых пациентов проводится биопсия печени; исследуются функциональные легочные тесты; проводится неврологическое обследование, включающее осмотр, электроэнцефалографию, исследование глазного дна, нервной проводимости, радиологическое исследование головного мозга.

При персистирующей тяжелой эозинофилии используются метод ы определения клональности (иммунофенотипирование, цитогенетическое исследование костного мозга).

Литература

1. Гематологія та трансфузіологія / За ред. проф. С.М. Гайдукової. – ВПЦ «Три крапки». – 2001. – С. 361–379.
2. Brito-Babapulla F. The eosinophilias, including the idiopathic hypereosinophilic syndrome // Br. J. Haematol. – 2003. – № 121. – Р. 203–223.
3. Gilbert–Barness Е., Barness L.A. Clinical use of pediatric diagnostic tests // Lippincott Williams and Wilkins. – 2002. – P. 383–384.
4. Manual of pediatric hematology and oncology // 4th edt, Elsevier Inc. – 2005. – P. 235–241.