Применение статинов для коррекции дисфункции эндотелия при псориазе

Нарушение функции эндотелия (внутренний слой сосудистой стенки) является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.). Уникальное положение клеток эндотелия на границе между циркулирующей кровью и тканями предопределяет их уязвимость для различных патогенных факторов, находящихся в системном и тканевом кровотоке. Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, окисленными липопротеинами низкой плотности, высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов, гипергликемией и т. п. Все эти факторы приводят к повреждению эндотелия сосудов и ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза [7, 10]. Дисфункция эндотелия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов, лейкоцитов и т. д. Преимущественное нарушение той или иной функции эндотелия зависит от локализации патологических процессов, преобладания тех или иных медиаторов воспаления, наличия гемодинамических сдвигов.

Одной из функций эндотелия является ангиогенез – комплексный мультиклеточный феномен, включающий пролиферацию капиллярных эндотелиальных клеток, миграцию и инфильтрацию тканей. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) – мощный промотор ангиогенеза, потенциальный митоген для клеток кровеносных и лимфатических сосудов. При этом транскрипция мРНК VEGF индуцируется различными факторами роста и цитокинами: фактором некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкином-1β (ИЛ-1β), трансформирующими факторами роста (TGF), инсулиноподобным фактором роста II и т. д. [11, 24, 37]. VEGF оказывает выраженное влияние на проницаемость сосудов, является мощным ангиогенным белком в различных экспериментальных системах, принимает участие в процессах неоваскуляризации при патологических состояниях (опухолевый рост, ревматоидный артрит, атеросклероз и ретинопатии) [8, 11].

Некоторые исследователи считают псориаз (ПС) ангиогенеззависимым заболеванием, так как активация Т-лимфоцитов приводит к выраженному расширению капилляров поврежденной кожи [20–22, 36]. Основной особенностью ангиогенеза при ПС является усиленная пролиферация эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов (посткапиллярных венул) [22]. В настоящее время считают, что кератиноциты эпидермиса больных ПС являются основным источником проангиогенных факторов – ИЛ-1, -6, -8, TNF-α, TGF-β, VEGF [26, 34].

Продукция VEGF и, соответственно, экспрессия рецепторов VEGF-1 и -2 усиливаются в кератиноцитах эпидермиса при псориатическом поражении относительно неизмененной кожи [23, 27]. Сывороточные уровни VEGF и sVEGF R1 у больных ПС значительно превышают показатели в контрольной группе и коррелируют с индексом PASI (Psoriasis Area and Severity Index; индекс распространенности и тяжести псориаза) [22]. В ранних стадиях псориатического артрита в синовиальной жидкости также увеличено содержание VEGF и TGF-β [4]. Повышение уровня VEGF в плазме крови пациентов с псориатической эритродермией позволило предположить связь развития тяжелых форм заболевания не только с циркулирующими провоспалительными цитокинами, но и с данным фактором [23].

У пациентов с различными иммуноопосредованными болезнями, включая и ПС, отмечается высокий риск развития заболеваний «системной» коморбидности, например, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ожирения, сахарного диабета, лимфомы, рассеянного склероза [12, 28]. При ПС чаще, чем в общей популяции, встречаются сопутствующие ССЗ (нарушения ритма, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия и др.) [17, 38]. Предполагают, что развитие коморбидных состояний основано на общности патогенеза сочетающихся заболеваний. По данным клинических исследований, ПС сам по себе может быть фактором риска развития атеросклероза, что согласуется с представлением об участии хронического системного воспаления в развитии обоих заболеваний [33]. Клинико-экспериментальные исследования показали, что ключевую роль в развитии атеросклероза и ПС играют преимущественно одни и те же цитокины: ИЛ-1, -6, TNF-α и др. [35]. Причина ассоциации ПС с атеросклерозом остается предметом научной дискуссии; вероятно, при этих патологических состояниях происходит активация генерализованного неспецифического воспаления и нарушение функции эндотелия.

В литературе имеются немногочисленные сведения о функциональном состоянии эндотелия сосудов при ПС. Дисфункция эндотелия у пациентов с ПС и артериальной гипертензией, вероятно, обусловлена нарушением активности окислительного метаболизма L-аргинина и проявляется снижением биодоступности NO и высоким уровнем его инактивации, состоянием оксидативного стресса и нарушением антиоксидантного состояния [1]. У больных ПС мужчин установлено повышение активности фактора Виллебранда, эндотелина-1, особенно при распространенном процессе и сочетании с метаболическим синдромом [3]. У пациентов с ПС нарушена функция эндотелия, утолщен слой интима–медиа по сравнению со здоровыми лицами, что позволяет считать ПС независимым фактором развития субклинического атеросклероза [19].

Наличие эндотелиальной дисфункции у больных ПС установлено на основании исследования содержания в сыворотке крови нескольких факторов регуляции роста сосудов (VEGF) и медиаторов повреждения эндотелия (гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия) [9]. Почти у 90% пациентов с ПС выявлено значительное (более чем в 4 раза) повышение содержания VEGF в крови относительно показателя у лиц контрольной группы. Степень изменения этого показателя зависела от стадии и распространенности дерматоза, наличия сопутствующей (кардиоваскулярной) патологии, нарушений липидного обмена. Наличие дисфункции эндотелия подтверждалось повышенным уровнем в крови больных ПС маркеров воспаления – С-реактивного белка (СРБ), ИЛ-6. Изучение показателей липидного спектра сыворотки крови позволило установить у большинства пациентов нарушения липидного обмена, характерные для атеросклеротического процесса: достоверное повышение уровня общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП). Гиперхолестеринемия выявлена у 30,8% пациентов в возрасте до 45 лет и 75,0% – старше 45 лет. У большинства обследуемых пациентов в возрасте старше 45 лет уровень ХС ЛПНП был выше нормы. Содержание ХС ЛПВП оказалось ниже показателя у здоровых лиц в 56% случаев, чаще – у пациентов старше 45 лет. Расстройства липидного обмена у больных ПС выявлены и в других исследованиях [18, 28].

Атеросклероз является сложным и многофакторным процессом. Помимо нарушения обмена липидов получено большое количество доказательств активного участия в атерогенезе различных клеток и в первую очередь – иммунокомпетентных клеток крови, что придает болезни характер хронического вялотекущего воспалительного заболевания [7]. В настоящее время не вызывает сомнений то, что воспаление играет ведущую роль на всех этапах патологического процесса: инициирует начальные изменения, способствует прогрессированию и развитию осложнений [5]. Активация воспаления может быть важным механизмом, объясняющим связь некоторых хронических кожных и ССЗ. При ПС отмечается постоянная повышенная активность клеток воспаления, в которых усилены экспрессия мРНК и синтез провоспалительных цитокинов.

Доказано, что хроническое воспаление и продукция активных медиаторов у больных ревматоидным артритом, неспецифическим язвенным колитом, системной красной волчанкой способствуют прогрессированию атеросклероза, появлению «легкоранимых» атеросклеротических бляшек и повышенному риску развития острых атеротромботических событий. Выявленная в клинических и популяционных исследованиях связь хронических воспалительных неинфекционных заболеваний кожи и ССЗ носит сложный двусторонний и многофакторный характер и может быть обусловлена тем, что эти заболевания имеют общие факторы риска и звенья патогенеза.

Повышенный риск развития нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ПС может быть отчасти обусловлен еще и тем, что многие лекарственные средства, применяемые при ПС, способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза и его осложнений. Так, глюкокортикоидные гормоны, препараты с цитостатическим действием (метотрексат, ретиноиды) оказывают негативное влияние на липидный и углеводный обмен, при длительном применении приводят к развитию гипер-, дислипидемии и нарушению толерантности к глюкозе. В свою очередь, некоторые лекарственные средства, применяемые для лечения ССЗ (амиодарон, β-адреноблокаторы, гемфиброзил), могут способствовать развитию рецидивов или отягощать течение дерматоза [31].

Поиск терапевтических возможностей восстановления нарушенной функции эндотелия остается наиболее перспективным направлением фармакотерапии. Устранение (или коррекция) факторов повреждения эндотелия, безусловно, будет способствовать улучшению функции последнего. Препаратами, позволяющими улучшить функцию эндотелия, остаются антиоксиданты, устраняющие повреждающее воздействие окислительного стресса на клетки сосудов, а также лекарственные средства, повышающие продукцию эндогенного оксида азота (NO), например L-аргинин.

В последние годы все больше внимания уделяется применению при различных хронических воспалительных заболеваниях кожи ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы – статинов [15]. Внедрение в клиническую практику и широкое применение статинов оказало существенное влияние на профилактику, лечение и предупреждение острых атеротромботических событий. Этому способствовали крупные многоцентровые клинические исследования, которые проводились практически во всех странах мира и результаты которых доказали безопасность применения и высокую эффективность данной группы лекарственных средств, а также, самое главное, способность статинов продлевать как жизнь человека, так и период его активной трудоспособности [13].

В данных исследованиях выявлена связь между снижением содержания ХС ЛПНП и улучшением прогноза как у больных ССЗ, так и у лиц с повышенным риском их развития. Однако эта зависимость не носила прямой характер и свидетельствовала о том, что снижение риска нежелательных сердечно-сосудистых событий происходит не только вследствие снижения содержания ОХС в крови. Результаты исследования HPS (The Heart Protection Study) [25] подтвердили данные, полученные в других экспериментальных и клинических исследованиях: снижение риска смерти и нежелательных сердечно-сосудистых событий на фоне приема симвастатина отмечается у лиц как с исходно высоким, так и низким уровнем ОХС в крови, эффективность статинов лишь отчасти обусловлена их гиполипидемическим действием.

В настоящее время не вызывает сомнений наличие у статинов нелипидных, плейотропных эффектов. Органопротективные эффекты статинов (улучшение эндотелиальной функции, снижение риска осложнений при остром коронарном синдроме, уровней маркеров воспаления, деструкции тканей и тромбообразования) развиваются гораздо быстрее, чем снижается уровень ОХС в крови [14]. Противовоспалительное действие статинов является одним из наиболее изученных нелипидных эффектов данной группы лекарственных средств. Так, у пациентов с ревматоидным артритом обнаружена благоприятная ассоциация между приемом статинов (симвастатин, аторвастатин), активностью заболевания и уровнями маркеров воспаления: СРБ, ИЛ-6 и др.

Существует мнение, согласно которому статины могут использоваться у больных с хроническими воспалительными заболеваниями кожи; одними из важнейших в реализации механизмов действия статинов представляются их иммуномодулирующие свойства [13]. Статины обладают способностью снижать экспрессию и действие различных молекул на поверхности лейкоцитов, блокировать трансэндотелиальную миграцию и хемотаксис нейтрофилов, секрецию некоторых провоспалительных цитокинов: TNF-α, интерферона-γ.

В литературе представлены единичные результаты применения статинов у больных ПС. Терапия симвастатином у 7 пациентов в течение 8 нед привела к достоверному уменьшению индекса PASI на 47,3%, а также улучшению качества жизни по шкале DLQI (Dermatology Life Quality Index; индекс качества жизни при заболеваниях кожи) [16]. Лечение аторвастатином 48 больных распространенным ПС и артериальной гипертензией в сочетании со стандартной терапией достоверно способствовало уменьшению содержания в крови ОХС, триглицеридов и ХС ЛПНП, индекса PASI к концу 1-го месяца лечения. К 6-му месяцу терапии отмечено дальнейшее нарастание клинического эффекта [17].

Розувастатин является статином последнего поколения, полностью синтетическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы [2, 10]. Препарат имеет самый длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой цитохрома Р450, в связи с чем вероятность его взаимодействия со многими лекарственными препаратами невелика. Это свойство розувастатина облегчает его назначение в составе комплексной терапии больных. Молекулы розувастатина более гидрофильны, чем молекулы большинства других статинов, высокоселективны к мембранам гепатоцитов и оказывают более выраженное ингибирующее влияние на синтез ХС ЛПНП по сравнению с другими статинами. Одна из главных особенностей розувастатина – гиполипидемическая эффективность уже в начальной дозе (10 мг в сутки), которая возрастает с ее повышением. Установлено, что препарат способен достоверно повышать уровень ХС ЛПВП (как независимого маркера кардиоваскулярного риска) и его эффективность превосходит таковую аторвастатина [10]. Мощный противовоспалительный потенциал розувастатина объясняется его способностью достигать высоких концентраций в системном кровотоке, тогда как другие статины действуют только в печени.

Наш опыт использования в комплексной терапии пациентов с обычным ПС в возрасте 47–65 лет розувастатина (в дозе 10 мг) свидетельствует не только о гиполипидемическом, но и о противовоспалительном действии препарата. В процессе терапии розувастатином отмечено достоверное снижение уровней VEGF, СРБ, ИЛ-6, ОХС, ХС ЛПНП относительно показателей у пациентов до лечения, а также достоверное уменьшение значения индекса PASI. Важно, что каких-либо побочных явлений, изменений уровня печеночных трансаминаз, билирубина и глюкозы крови на фоне приема розувастатина не выявлено.

Таким образом, терапия розувастатином способствовала снижению содержания атерогенных фракций липидов и факторов воспаления, а также уровня VEGF. Отсутствие корреляции между уровнями СРБ, ОХС и VEGF позволяет предположить, что снижение концентрации VEGF является прямым, а не опосредованным – через влияние на уровень липидов крови и факторов воспаления – эффектом препарата. Вероятно, не только гиполипидемический, но и плейотропные эффекты (снижение активности воспаления, улучшение функции эндотелия, нормализация ангиогенеза) стабилизируют псориатический процесс, что подтверждают клинические результаты.

Учитывая вышеописанные эффекты статинов, возможность перорального приема и относительно невысокую стоимость, их использование в лечении пациентов с обычным ПС является перспективным.

Список литературы находится в редакции