Настанова Всесвітньої організації з алергії (WAO) щодо класифікації, діагностики та лікування спадкового ангіоневротичного набряку з урахуванням глобальних відмінностей у доступі до медичної допомоги, 2025

Вступ

вгору

Спадковий ангіоневротичний набряк (САН) визнано окремою нозологічною формою ще у XIX ст.; він залишається серйозною медичною проблемою для пацієнтів і їхніх родин, призводить до втрати працездатності та може становити загрозу для життя [1]. Нова ера у веденні САН розпочалася з відкриття дефіциту C1-інгі­бітора як основної причини захворювання, встановлення його генетичної основи та подальшої розробки таргетної терапії [2].

Всесвітня організація з алергії (The World Allergy Organization, WAO) у 2012 р. підготувала й опублікувала настанови щодо діагностики та лікування САН; згодом, у 2017 та 2021 р., були опубліковані їх оновлені версії (у співпраці з Європейською академією алергології та клінічної імунології [European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI]) [3–5]. Наразі доказова медицина вважається золотим стандартом формування підходів до клінічної практики, однак сама природа рідкісних захворювань (за європейським визначенням – із поширеністю <1 випадку на 2000 осіб), зокрема більшості генетично зумовлених станів, об’єктивно ускладнює отримання та застосування даних щодо скринінгу, діагностики, ведення та подальшого спостереження [6, 7]. У дослі­дженнях таких хвороб ­джерела, які традиційно вважають доказами низької або дуже низької якості, зокрема невеликі або нерандомізовані клінічні дослі­дження, відкриті дослі­дження, програми застосування з гуманітарних міркувань, обсерваційні чи якісні дослі­дження, а також описи клінічних випадків, є радше правилом, ніж винятком.

Більшість настанов щодо рідкісних захворювань ґрунтуються на експертній думці, а не на даних, отриманих з добре спланованих клінічних дослі­джень, метааналізів чи з інших високоякісних ­джерел інформації; тоді як належних рекомендацій із застосуванням таких критеріїв, як система оцінювання сили рекомендацій, якості доказів, їх розроблення та формулювання (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, GRADE), вкрай мало [8, 9]. Оновлення цієї настанови стало необхідним у зв’язку з останніми досягненнями в діагностиці та лікуванні, а також розширенням обсягу даних реальної клінічної практики (ДРКП) щодо САН, включно з регіональними відмінностями у веденні пацієнтів. Також запропоновано перегляд класифікації захворювання.

Методи

вгору

Усі релевантні опубліковані дані – зокрема оригінальні статті за участю пацієнтів із САН, які проходили обстеження або отримували лікування в межах клінічних дослі­джень чи були описані в обсерваційних дослі­дженнях, а також відібрані оглядові статті, – оцінювали із застосуванням стратегії систематичного огляду. До аналізу увійшли як публікації, проіндексовані в MEDLINE, так і «сіра» література, зокрема записи, зареєстровані в OpenDOAR (Ноттінгем, Велика Британія). Обмежень за роком публікації не встановлювали; до аналізу відбирали статті, опубліковані до 30 червня 2025 р. включно. Для узагальнення змісту статей, що виходив за межі опублікованих анотацій, використовували загальнодоступні сервіси обробки природної мови (штучний інтелект) [10]. Після цього проводили фінальний ручний перегляд, а оцінювання згенерованих даних здійснювали за суворою багатоетапною процедурою для забезпечення точності й надійності. Дані ретельно аналізували два незалежні експерти, кожен із яких надавав окрему оцінку. У разі розбіжностей третій експерт, не залучений до первинного аналізу, проводив всебічний аналіз. Розбіжності усували шляхом спільного обговорення, що забезпечувало консенсусний підхід.

Для підвищення надійності оцінки ключову роль відігравав керівний комітет з розроблення настанов щодо САН. Цей комітет повторно оцінював усі згенеровані дані, доповнюючи їх додатковою релевантною інформацією. Експертні знання членів комітету у цій галузі забезпечили всебічний і ґрунтовний аналіз даних, що стало цінним внеском в остаточну оцінку.

Цей міжнародний консенсус щодо ведення САН було розроблено 40 експертами з 22 країн, яких відібрали шляхом внутрішніх обговорень у межах WAO. Експертів було розподілено на робочі групи, кожна з яких відповідала за попередньо визначені підтеми. Було проведено всебічний огляд літератури, і кожна робоча група на основі узагальнених доказових даних розробила низку попередніх положень рекомендацій.

Усі положення рекомендацій були винесені на голосування за методом Дельфі [11]. Учасники оцінювали рівень своєї згоди за 5-бальною шкалою Лайкерта (1 – категорично не згоден; 5 – категорично згоден) на підставі клінічного досвіду та проаналізованих літературних ­джерел. Голосування відбувалося у 2 асинхронних і анонімних раундах із використанням спеціально розробленої онлайн-платформи, що забезпечувала рівноправну участь експертів із різних географічних регіонів. Анонімність допомагала мінімізувати упере­дженість і запобігати непропорційному впливу домінантних голосів, тоді як асинхронний формат давав змогу врахувати доступність учасників.

«Згоду» визначали, якщо щонайменше 75% учасників оцінювали положення рекомендацій на 4 або 5 балів. «Висока згода» відповідала рівню, за якого 90% або більше учасників підтримували твер­дження. Після першого раунду учасники, які оцінювали твер­дження на 1–3 бали, могли запропонувати зміни. Відповідні робочі групи розглядали ці пропозиції, за потреби змінювали формулювання положень рекомендацій та виносили їх на другий раунд голосування. При цьому послідовно дотримувалися стандартизованих формулювань. Висновки формулювали за наявності підтвер­джувальних доступних доказових даних, а рекомендації надавали у випадках, коли очікувана користь явно переважала потенційні ризики, навіть за умови доказів низької якості.

Якість доказів, що підтвер­джували терапевтичні втручання, оцінювали за методологією GRADE, розробленою в Університеті Макмастера [12, 13]. Для оцінювання доказів і розроблення рекомендацій використовували інструмент GRADEpro (Evidence Prime) [15]. Для подолання труднощів, пов’язаних з отриманням доказових даних за рідкісних захворювань, таких як САН, використовували підходи, зокрема ті, що були запропоновані в межах проєкту RARE-Bestpractices [9, 16, 17].

Якість доказів класифікували таким чином:

⊕⊕⊕⊕ Висока: подальші дослі­дження з дуже низькою ймовірністю змінять рівень упевненості в оцінці ефекту.

⊕⊕⊕○ Помірна: подальші дослі­дження можуть вплинути на рівень упевненості та змінити оцінку ефекту.

⊕⊕○○ Низька: подальші дослі­дження, ймовірно, матимуть суттєвий вплив на рівень упевненості та можуть змінити оцінку ефекту.

⊕○○○ Дуже низька: оцінка ефекту є вкрай невизначеною.

Рекомендації класифікували як «сильні», «помірні», «слабкі» або «рекомендації проти», залежно від співвідношення користі й ризиків, якості доказів, думки експертів, використання ресурсів, справедливості та прий­нятності для пацієнтів. У випадках, коли твер­дження стосувалося кількох наслідків, остаточна рекомендація та оцінка якості ґрунтувалися на зваженому аналізі окремих складових.

Якщо це було доцільно, терапевтичні опції класифікували ієрархічно – як опції першої, другої та третьої лінії – на підставі сили й узго­дженості наявних наукових доказів. Загалом така ієрархічна класифікація відображає пріоритетність кожного встручання, виходячи з того, що за відсутності або неможливості застосування опції першої лінії слід розглядати опцію другої лінії, а за потреби – третьої лінії. Ці рекомендації призначені для підтримки прийняття клінічних рішень і не скасовують необхідності індивідуалізованого лікування, яке завжди має враховувати особливості кожного пацієнта, його вподобання, а також місцеві чи регіональні умови та доступність ресурсів.

Загалом було виявлено 3004 цитовані ­джерела (2105 – із PubMed і 899 – з OpenDOAR). Після вилучення дублікатів і записів, що перекривалися, було розглянуто загалом 2841 унікальне ­джерело. Із них 2454 були новими посиланнями, а 387 уже були включені до версії настанови 2021 р.

Визначення, номенклатура та класифікація

вгору

Ангіонабряк (АН) – це локалізований, самообмежувальний, асиметричний незапальний набряк підшкірних і підслизових тканин, що спотворює зовнішність і виникає внаслідок підвищення судинної проникності [18, 19]. САН охоплює групу генетичних захворювань, що характеризуються рецидивними епізодами АН, передаються у спадок та зазвичай опосередковуються брадикініном. Уражатися може будь-яка ділянка шкіри – найчастіше губи, обличчя, шия, геніталії та кінцівки, – а також шлунково-кишковий тракт (ШКТ; що імітує картину гострого живота), ротова порожнина та/або гортань. Ураження гортані може загрожувати життю через ризик асфіксії [18, 19].

Гострий обмежений набряк шкіри (АН) уперше описав Quincke у 1882 р., а в 1888 р. Osler задокументував його спадкову природу; надалі протягом XX ст. було опубліковано кілька описів клінічних випадків [20]. Шістдесят років тому Donaldson і Evans встановили, що біохімічною причиною САН є відсутність у плазмі C1-інгібітора, також відомого як інгібітор C1-естерази (C1-INH) [21]. Роль C1-INH у регуляції активації контактної системи – через інактивацію плазмового калікреїну та фактора XIIa – була чітко встановлена у 1970-х і 1980-х роках [22–24]. У 1986 р. Davis і Bock повідомили про хромосомний локус і структуру гена інгібітора серинових протеаз, який пізніше отримав назву SERPING1; уже наступного року було підтвер­джено, що саме він є генетичною основою того, що нині називають САН 1-го і 2-го типу [25–27].

У 1983 р. у ключовому дослі­дженні Fields та співавт. брадикінін було визначено як імовірний основний медіатор, відповідальний за епізоди АН [28]. Цю гіпотезу було додатково підтвер­джено у 1999 р. Nussberger та співавт., які проаналізували зразки плазми пацієнтів із САН і продемонстрували підвищені рівні брадикініну в крові, взятій із ділянок набряку, порівняно з неураженими ділянками [29]. Невдовзі після цього, у 2002 р., знакове експериментальне дослі­дження з використанням мишачої моделі з подвійним дефіцитом (дефіцитом C1-INH і рецептора брадикініну B2 (Bk2R)) додатково підтвердило ключову роль дефіциту C1-INH і брадикініну в патогенезі САН [30]. Ці дослі­дження поглибили розуміння патофізіології САН і стали важливими етапами у встановленні механізмів розвитку АН, пов’язаного з дефіцитом C1-INH. Крім того, у 2000 р. було описано новий тип САН у пацієнтів із нормальною функцією C1-INH – форму, яку спочатку називали САН 3-го типу, а нині визначають як САН із нормальним C1-INH (САН-nC1-INH) [31, 32].

САН (ORPHA:91378, OMIM: PS106100) найчастіше зумовлений дефіцитом C1-INH, який може бути підтвер­джений біохімічними та генетичними дослі­дженнями. Його поділяють на САН 1-го типу (кількісний дефіцит) і САН 2-го типу (дисфункціональний білок) [33–35]. Оскільки за обох класичних форм – 1-й і 2-й типи – підходи до лікування однакові, у цих настановах запропоновано спрощену класифікацію: АН, зумовлений дефіцитом C1-INH (САН-C1-INH). САН переважно опосередковується брадикініном (рис. 1) [36].

Подальші дослі­дження дали можливість ідентифікувати додаткові гени, асоційовані зі САН, у пацієнтів із нормальними результатами генетичного тестування на SERPING1 і нормальними показниками C1-INH [37, 38]. Порушення в білках/генах, таких як фактор XII (кодується геном F12), плазміноген (PLG), ангіо­поетин-1 (ANGPT1), кініноген 1 (KNG1), міоферлін (MYOF) і гепарансульфат-3-O-сульфотрансфераза 6 (HS3ST6), асоційовані з відповідними формами САН (узагальнено – САН-nC1-INH), при цьому участь брадикініну підтвер­джена не в усіх випадках [39–45]. Наразі ці форми САН позначають відповідно як САН-FXII, САН-PLG, САН-ANGPT1, САН-KNG1, САН-MYOF і САН-HS3ST6. САН невідомого похо­дження (тобто з негативними результатами генетичного тестування) позначають як САН-UNK [46–48].

Подальші дослі­дження в пацієнтів із САН-UNK/САН-nC1-INH показали, що гени карбоксипептидази N (CPN1) і білка, що взаємодіє з DAB2 (DAB2IP), також можуть бути причиною цього стану. Це дало підстави виокремити ще дві форми, які нині рекомендовано позначати як САН-CPN1 і САН-DAB2IP відповідно [49, 50]. Нещодавно було запропоновано класифікацію «рецидивного ангіоневротичного набряку» на основі ендотипів, куди також увійшла група (ендотип), переважно пов’язана з порушенням сигнального шляху судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) (САН-ANGPT1, САН-MYOF і САН-DAB2IP), який може розглядатися як другий медіатор САН [51, 52].

З урахуванням сучасних досягнень у розумінні САН запропоновано удосконалену систему класифікації, засновану на ендотипах, як показано на рисунку 1, із урахуванням патофізіологічних механізмів (рис. 2). Точна діагностика та класифікація САН є ключовими для забезпечення належного ведення, лікування та генетичного консультування пацієнтів із розмежуванням САН-C1-INH і САН-nC1-INH. Ця класифікація ґрунтується на сучасних знаннях і наявних наукових даних та може змінюватися з розширенням розуміння САН із накопиченням нових даних.

Епідеміологія

вгору

Точна поширеність САН залишається невизначеною і, ймовірно, варіює залежно від країни. За наявними оцінками, його частота становить від 1:50 000 до 1:100 000 осіб. Щодо САН-C1-INH повідомляють про глобальну поширеність приблизно на рівні 1:67 000, при цьому понад 85% випадків класифікують як САН-C1-INH 1-го типу [53]. Такі показники поширеності свідчать про те, що у світі налічується понад 100 000 пацієнтів із САН, а рівень недодіагностування, ймовірно, є високим [54]. Географічний розподіл пацієнтів із САН, описаний у літературі, наведено на рисунку 3, однак через національні та міжнародні реєстри дослідникам доступний значно більший обсяг епідеміологічних і клінічних даних. Значущих відмінностей у частоті дефіциту C1-INH між різними етнічними групами не встановлено. Алергологічні товариства низки країн, зокрема Аргентини, Бразилії, Канади, Франції, Японії, Італії, Словаччини, Іспанії та Сполучених Штатів, опублікували власні настанови щодо ведення цього стану [55–61].

Патофізіологія

вгору

Поглиблення розуміння патофізіологічної основи САН може сприяти вдосконаленню класифікації на основі ендотипів, що, своєю чергою, допоможе уточнити діагностичні й терапевтичні алгоритми [52]. У разі САН-C1-INH основним медіатором є брадикінін. Ця молекула утворюється внаслідок розщеплення високомолекулярного кініногену за допомогою калікреїну плазми, який активується з прекалікреїну під дією фактора XII [103]. Утворений брадикінін (нонапептид) підвищує судинну проникність і спричиняє набряк (АН) через специфічний рецептор B2 [105] та, своєю чергою, розщеплюється ендогенними металопротеазами, зокрема ангіотензинперетворювальним ферментом (АПФ) [103, 104]. C1-INH є білком-інгібітором серинових протеаз, який синтезується в гепатоцитах і відіграє ключову роль у регуляції калікреїн-кінінової системи (ККС) плазми та запобігає надмірному утворенню брадикініну. У ширшому контексті C1-INH є основним інгібітором кількох компонентів контактної системи та системи комплементу (рис. 4) [106–109].

САН-C1-INH зумовлений мутаціями гена SERPING1, який кодує C1-INH, що призводить до зниження його рівня або порушення функціональної активності. Такий дефіцит спричиняє неконтрольовану активацію ККС і надмірне утворення брадикініну, який виступає ключовим медіатором цього стану [110, 111].

Натомість у розвитку САН-nC1-INH встановлено участь кількох причинних генів. Наявні дані свідчать, що в більшості випадків відбувається надмірне утворення брадикініну (САН-FXII, САН-PLG, САН-KNG, САН-HSST і САН-CPN). Водночас інші медіатори, зокрема VEGF і ангіопоетин, розглядають як потенційні чинники, що можуть безпосередньо підвищувати судинну проникність (САН-MYOF, САН-DAB2IP) або опосередковано (САН-ANGPT) [44, 52, 112–117].

САН-C1-INH є аутосомно-домінантним захворюванням із високою пенетрантністю, за якого лише близько 5% носіїв мутації залишаються безсимптомними протягом життя. Ризик передачі від батьків до дитини становить 50%, однак до 25% випадків зумовлені мутаціями de novo [118–120]. Форми САН-nC1-INH також зазвичай успадковуються за аутосомно-домінантним типом, хоча описані й аутосомно-рецесивні варіанти [35, 49, 121].

Діагностика САН

вгору

Діагностика САН ґрунтується на клінічних і лабораторних критеріях, при цьому для належного ведення хворих принципово важливо розрізняти набутий і спадковий АН, а також САН-C1-INH і САН-nC1-INH. Тому доцільним є комплексний підхід, що враховує клінічну картину, а також результати лабораторних і генетичних дослі­джень [122–126]. Хоча ознаки та симптоми САН добре відомі, їхня вираженість може варіювати. До характерних проявів належать рецидивні набряки шкіри та слизових оболонок, із найчастішим залученням живота і гортані (табл. 1). Діагностика може бути особливо складною для лікарів, які не мають досвіду ведення цього рідкісного захворювання [127–131].

Початок епізодів САН можливий у будь-якому віці, однак найчастіше вони виникають у дитячому або підлітковому віці; середній вік дебюту становить приблизно 11 років (діапазон 1–40 років), причому у близько 50% пацієнтів перший напад розвивається до 10-річного віку [132]. Напади зазвичай проявляються набряком без свербежу, при цьому при натисканні не лишається ямка, набряк наростає протягом перших 24 год і поступово зменшується впродовж наступних 48–72 год, зазвичай триваючи не більше 5–7 днів [19, 131, 133].

Найчастіше уражається шкіра обличчя та кінцівок (так звані периферичні епізоди САН), однак можливе також ураження тулуба. Набряк може виникати в ділянці геніталій, ротоглотки (включно з язиком і піднебінним язичком), гортані, а також у кишечнику. Абдомінальні прояви спостерігаються у 70–90% пацієнтів і пов’язані з тяжчим перебігом. Ураження гортані, хоча й розвивається з частотою <1% усіх нападів, проте пов’язане з ризиком смерті та виникає щонайменше один раз приблизно в половини пацієнтів. Також описані головний біль і рідкісні епізоди з ураженням сечового міхура, грудної клітки, м’язів, суглобів, нирок і стравоходу (частота кожного становить <1%) [131, 132, 134].

Епізоди АН є непередбачуваними, локалізованими, з асиметричними ураженнями, можуть спричиняти виражену деформацію і виникати одночасно в різних ділянках, однак зазвичай не мають системного характеру [135]. Поширеними є неспецифічні продромальні симптоми, до яких належать тривожність, нудота, парестезії та втомлюваність [136]. Приблизно у третини пацієнтів із САН, особливо в дітей, початковим проявом може бути крайова еритема (erythema marginatum), яка може імітувати шкірні прояви кропив’янки [137–139].

Тяжкість і локалізація епізодів значно варіюють навіть у межах однієї родини, члени якої зазвичай мають однакову генетичну мутацію [132]. Описано також певні зв’язки між фенотиповими відмінностями та регіональним похо­дженням/етнічною належністю, зокрема рідшу частоту абдомінальних епізодів у пацієнтів із САН з Китаю та Тайваню порівняно з пацієнтами із західних країн [140].

Абдомінальні епізоди можуть супрово­джуватися вираженим болем у животі, нудотою та блюванням і нерідко призводять до необґрунтованих хірургічних втручань, оскільки симптоми можуть нагадувати клінічну картину гострого живота. У деяких випадках АН кишечнику може супрово­джуватися асцитом і, дуже рідко, гіповолемічним шоком [141, 142]. Набряк гортані є найбільш загрозливим через ризик асфіксії та смерті і потребує застосування спеціалізованих заходів із забезпечення прохідності дихальних шляхів. За відсутності діагнозу САН ризик смерті в разі набряку гортані оцінюють на рівні 20–25%. Набряк обличчя розглядають як потенційний фактор ризику залучення гортані [141, 143–147].

У середньому перші епізоди набряку гортані виникають у більш пізньому віці (приблизно у 26 років) порівняно з першими епізодами набряку шкіри (приблизно в 11 років) або абдомінального болю (приблизно в 16 років). Однак набряк гортані описаний навіть у дітей віком від 3 років. Як зазначалося раніше, за оцінками, приблизно в 50% пацієнтів протягом життя може розвинутися принаймні один епізод набряку гортані [148].

У нещодавньому бразильському дослі­дженні було зафіксовано 39 смертей від асфіксії, пов’язаної з набряком гортані, серед 170 пацієнтів із САН із 46 родин. Серед померлих 87,2% не мали попереднього діагнозу САН, 41% випадків смерті сталися поза межами лікарні, а в половині випадків від початку епізоду САН минуло понад 8 год [149].

Інші автори також описують швидке прогресування набряку гортані від початку до піку, із середньою тривалістю близько 8 год [148]. У нелікованих пацієнтів із САН епізоди можуть виникати в середньому кожні 7–14 днів, хоча в окремих випадках вони можуть повторюватися кожні 3 дні, тоді як в інших – виникають рідко або взагалі не розвиваються [118, 132].

Клінічні прояви САН-nC1-INH подібні до САН-C1-INH і в більшості випадків їх неможливо відрізнити лише на підставі клінічних ознак і симптомів. Однак при окремих підтипах САН-nC1-INH перші епізоди АН зазвичай виникають у більш пізньому віці та можуть супрово­джуватися локальними гематомами [150]. Для САН-FXII характерна перша маніфестація після пубертату внаслідок підвищення продукції естрогенів. У жінок епізоди можуть виникати вперше або посилюватися після застосування естрогенумісних контрацептивів, під час вагітності або на тлі гормональної замісної терапії в період менопаузи [151].

Кілька років тому було запропоновано використання абревіатури «HA4E» для підкреслення клінічних ознак, що мають насторожити щодо САН, з метою покращення діагностики та допомоги лікарям загальної практики у виявленні цього стану, якому часто не приділяють належної уваги, на основі типових для більшості пацієнтів клінічних проявів. Абревіатура базується на скороченні hereditary angioedema (HAE – САН), при цьому між літерами «H» і «E» розміщено чотири літери «A».

«HAAAAE», або «HA4E», означає:

• спадковий (Hereditary);
• рецидивний АН (Angioedema);
• абдомінальний АН/біль (Abdominal angioedema/pain);
• відсутність кропив’янки (Absence of urticaria);
• відсутність відповіді на антигістамінні препарати (Absence of response to antihistamines);
• зв’язок з естрогенами (Estrogen association) [100].

У більшості країн світу визначення рівня компонента комплементу C4 та рівня антигенів C1-INH давно вважається першим етапом діагностики САН. У більшості пацієнтів із найпоширенішою формою – САН-C1-INH 1-го типу, що характеризується зниженим рівнем C1-INH, – ці дослі­дження є достатніми для підтвер­дження діагнозу. Рівень C4 знижений у 90–95% пацієнтів із САН-C1-INH у безсимптомний період і майже завжди – під час гострих епізодів. Знижений рівень C4 у поєднанні з клінічною картиною, що дає змогу запідозрити САН, свідчить на користь діагнозу і потребує подальшого підтвер­дження.

Визначення рівня антигенів C1-INH є широко доступним і простим у виконанні методом. При САН 1-го типу рівень антигенів C1-INH знижений, тоді як при САН 2-го типу – нормальний або підвищений. Таким чином, визначення рівня антигенів C1-INH не дає змоги підтвердити діагноз САН 2-го типу, при якому рівень C1-INH залишається нормальним, але його функціональна активність знижена. Поєднання зниженого рівня C4 із нормальним або підвищеним рівнем антигенів C1-INH підвищує позитивну прогностичну цінність діагностики САН 2-го типу [152]. Оцінка функціональної активності C1-INH, хоча і є чутливішою, ніж визначення рівня антигенів C1-INH, а також більш чутливою і специфічною, ніж визначення рівня C4, являє собою складний метод, що потребує суворого контролю якості, належного пово­дження зі зразками та доступу до спеціалізованих лабораторій, що обмежує його доступність у країнах із низьким рівнем доходу. При САН-C1-INH функціональна активність C1-INH зазвичай становить менше 50% від норми [110].

Результати всіх цих трьох дослі­джень є нормальними при САН-nC1-INH і АН, індукованому інгібіторами АПФ, і зниженими при набутому дефіциті C1-INH (тобто при набутому АН [НАН-C1-INH]). Рівень C1q часто знижений (приблизно у 75% випадків) при НАН-C1-INH і має визначатися у разі підозри на цей стан [153]. Крім того, за можливості рекомендується визначати антитіла проти C1-INH, оскільки їх виявляють у 50–60% випадків НАН-C1-INH.

З урахуванням результатів нещодавніх дослі­джень методів діагностики САН-C1-INH, які демонструють високу відтворюваність, 100% чутливість, оптимізовані методики та покращену стандартизацію визначення функціональної активності C1-INH, запропоновано переглянутий і спрощений алгоритм діагностики САН. Цей підхід передбачає визначення лише функціональної активності C1-INH за умови доступності та надійності результатів цього тесту, замість традиційної рекомендації проводити всі три дослі­дження (визначення рівня C1-INH, функціональної активності C1-INH і рівня C4), що потенційно дає змогу зменшити витрати на діагностику (рис. 5) [154–158]. У разі невідповідності результату тесту клінічному анамнезу дослі­дження слід повторити.

Якщо визначення функціональної активності C1-INH недоступне або результати тестування є ненадійними, діагноз може бути підтвер­джений шляхом кількісного визначення C1-INH та/або генетичного тестування гена SERPING1. Визначення функціональної активності C1-INH і генетичне тестування рідко доступні в країнах із низьким і середнім рівнем доходу, а в країнах із високим рівнем доходу генетичне тестування часто є дороговартісним [159]. У таких випадках для виявлення генетичних порушень і визначення рівня C1-INH можуть використовуватися зразки сухої краплі крові з подальшим аналізом за допомогою рідинної хроматографії в поєднанні з тандемною мас-спектрометрією. Цей метод має низку переваг порівняно з дослі­дженням свіжої крові, зокрема такі як мінімальна підготовка зразків, спрощене транспортування та зручніше зберігання, що покращує доступ пацієнтів до діагностичного тестування [160–162]. Рутинне визначення CH50 або C3 не рекомендується, оскільки жоден із цих показників не підвищує діагностичну цінність при САН [163, 164].

Якщо визначення функціональної активності C1-INH недоступне, для встановлення діагнозу можна використовувати рівні антигенів C4 і C1-INH. З огляду на серйозні наслідки встановлення діагнозу САН, у разі невідповідності між результатами дослі­джень і клінічною оцінкою для підтвер­дження діагнозу слід повторно визначити функціональну активність або рівень антигенів C1-INH, бажано через 1–3 міс. [129, 157, 165–167]. Після встановлення діагнозу САН-C1-INH повторне тестування не потрібне, оскільки захворювання характеризується довічним перебігом.

Діагноз САН-C1-INH зазвичай підтвер­джується за допомогою біохімічних дослі­джень; генетичне тестування потрібне рідко. Однак у разі діагностичної невизначеності виявлення патогенного варіанта гена SERPING1 може підтвердити діагноз (табл. 2) [121, 168–170]. Рівні C4, антигенів C1-INH і функціональна активність є нормальними при САН-nC1-INH і зазвичай знижені при НАН-C1-INH. В обох випадках – при САН-nC1-INH і НАН-C1-INH (в останньому особливо за нормального рівня C1q) – генетичне тестування є необхідним для уточнення діагнозу та обґрунтування клінічних рішень [5].

Є випадки, коли в пацієнтів виявляють більш ніж одну форму САН, зокрема описана сім’я з мутаціями як гена SERPING1, так і гена PLG, що підкреслює важливість молекулярно-генетичного тестування для належного генетичного консультування та ведення пацієнтів [171]. В різних країнах є відмінності в найпоширеніших патогенних або ймовірно патогенних (P/LP) варіантах гена SERPING1, що є типовим для генетичних захворювань, пов’язаних із домінантно-негативними механізмами патогенезу. Тому генетичне тестування має охоплювати всі 7 білок-кодуючих екзонів, оскільки кожен із них може містити причинно-значущі варіанти [172–184].

Зі зростанням доступності повногеномного секвенування очікується підвищення діагностичної чутливості при САН, особливо у пацієнтів із нечітким фенотипом і без сімейного анамнезу (див. таблицю 2). Виявлення додаткових генів або варіантів генів за допомогою цих методів, імовірно, набуватиме дедалі більшого значення у разі впрова­дження в клінічну практику аналізу модифікуючих генів або шкал полігенного ризику [185, 186].

Положення 6	Рівень згоди
Рекомендується проводити генетичне тестування на САН-nC1-INH у пацієнтів із високою клінічною підозрою на САН за нормальних результатів визначення функціональної активності C1-INH	100%

 

Положення 7	Рівень згоди
Рекомендується проводити генетичне тестування гена SERPING1 після підтвер­дження діагнозу САН-C1-INH у випадках, коли в родині розглядається можливість пренатальної, неонатальної або преімплантаційної генетичної діагностики	85%

 

Слід пам’ятати, що негативні результати генетичного тестування не є підставою для повного виключення діагнозу САН-C1-INH або САН-nC1-INH. У деяких родинах захворювання може бути зумовлене невідомими генами або нетиповими механізмами мутацій. І попри високу чутливість сучасних високопродуктивних технологій генетичного тестування, зокрема секвенування нового покоління (NGS), вона не є абсолютною [187]. Крім того, інтерпретація генетичних даних залишається складною, особливо під час оцінки патогенності варіантів, виявлених у представників етнічних груп або генеалогічних ліній, недостатньо представлених у більшості баз даних. На додачу, значну частину виявлених варіантів класифікують як варіанти невизначеного клінічного значення, і їх виявлення саме по собі не підтвер­джує діагноз САН [188, 189].

На окрему увагу заслуговує створення експертної групи з аналізу варіантів САН (Hereditary Angioedema Variant Curation Expert Panel), метою якої є розроблення рекомендацій з класифікації варіантів генів і патології при САН, зокрема САН-nC1-INH [190]. Для окремих варіантів описано кореляцію «генотип–фенотип»: делеції та інші нефункціональні мутації пов’язані з вищим ризиком захворювання. Водночас у більшості випадків, особливо щодо нових варіантів, ці кореляції неможливо точно передбачити [98, 191–193].

Каскадний скринінг – це послідовне генетичне тестування близьких кровних родичів, яке починається з родичів першого ступеня спорідненості (батьки, брати/сестри, діти) у разі виявлення захворювання в одного з членів родини. Такий підхід дає змогу зменшити витрати, покращити ведення хворих, у яких наразі відсутні симптоми, а також знизити тривожність у здорових членів родини. Його рекомендують для захворювань із домінантним типом успадкування, зокрема САН [194]. Пренатальну діагностику САН проводять рідко, однак у разі виявлення в батьків причинного генетичного варіанта її можна виконати за допомогою інвазивних методів. Під час генетичного консультування слід обговорювати з парою варіабельність пенетрантності та експресивності, а також сучасні та потенційні майбутні можливості лікування [168, 195, 196].

Положення 8	Рівень згоди
У разі встановлення діагнозу САН в індексного пацієнта рекомендується проводити каскадне тестування членів родини шляхом визначення C1-INH або генетичного тестування залежно від віку та типу САН (САН-C1-INH або САН-nC1-INH)	100%

 

На щастя, затримка у встановленні діагнозу САН за останні десятиліття суттєво скоротилася – із приблизно 21 року в 1970-х до приблизно 7–10 років на сьогодні. Водночас і нині є пацієнти віком понад 50 років із тривалими симптомами, у яких діагноз раніше не був встановлений [64, 96, 197–199]. Тривалість до встановлення діагнозу значно варіює: від <6 міс. (у <6% пацієнтів) до >10 років. Менш ніж у 40% пацієнтів діагноз встановлюють протягом 1–3 років після появи симптомів.

Такий розрив підкреслює необхідність підвищення обізнаності медичних працівників щодо насторожувальних ознак і правильного трактування результатів діагностичних дослі­джень, а також покращення доступу до біохімічного та генетичного тестування [100, 199]. Затримка у встановленні діагнозу САН може призводити до серйозних наслідків, зокрема зниження якості життя (ЯЖ), втрати працездатності та доходу, розвитку депресії, проведення необґрунтованих медичних втручань, зростання витрат на охорону здоров’я та ризику смерті.

Пацієнти із САН часто змушені звертатися до відділень невідкладної допомоги більш ніж 4 рази на рік, при цьому кожен п’ятий отримує лікування з приводу анафілаксії. Нерідко виконують необґрунтовані хірургічні втручання на органах черевної порожнини, зокрема апендектомію, а також інвазивні діагностичні процедури, такі як колоноскопія [197, 200, 201].

Підтвер­дження діагнозу потребує цілеспрямованого біохімічного обстеження, зокрема визначення рівня C4, а також рівня та функціональної активності C1-INH. У разі невідповідності між клінічною картиною та лабораторними даними дослі­дження слід повторити. Точний даігноз – із розмежуванням САН-C1-INH, САН-nC1-INH та набутих форм – може бути додатково підтвер­джений генетичним тестуванням, яке може мати істотне значення в окремих складних для діагностики випадках. Розподіл діагностичного процесу на ці три взаємопов’язані складові допомагає приймати клінічні рішення, підвищує достовірність діагностики та сприяє своєчасному початку лікування, що, своєю чергою, дає можливість полегшити перебіг захворювання, уникнути необґрунтованих втручань і знизити ризик потенційно летального набряку гортані.

Положення 9	Рівень згоди
Рекомендується підвищувати обізнаність студентів медичних освітніх закладів та лікарів щодо клінічних критеріїв, які дають змогу запідозрити САН, і принципів ведення пацієнтів з АН	100%

 

Диференційна діагностика САН

вгору

Диференційну діагностику САН проводять з іншими ендотипами АН, які зазвичай пов’язані з кініновою системою або активацією опасистих клітин.

Якщо розглядати ендотип АН, опосередкований брадикініном (БK-AН), слід також враховувати інші можливі причини. До них належить НАН-C1-INH, зумовлений набутим дефіцитом C1-INH, який зазвичай асоційований з аутоімунними або лімфопроліферативними захворюваннями, а також БK-AН із нормальним рівнем C1-INH, що часто виникає внаслідок побічних реакцій на лікарські засоби, зокрема іАПФ [72, 122, 141]. Під час диференційної діагностики слід враховувати також інші стани, що можуть імітувати САН. До них належать захворювання органів черевної порожнини, такі як кишкова непрохідність, порфірія та сімейна середземноморська гарячка; синдроми локалізованого набряку, зокрема синдром Мелькерссона–Розенталя, синдром Глейха та контактний дерматит; а також ятрогенні причини, наприклад, реакції на дермальні філери [122, 141, 202].

Пацієнти з НАН, зумовленим дефіцитом C1-INH (НАН-C1-INH), зазвичай не мають сімейного анамнезу рецидивного АН, а захворювання, як правило, дебютує у більш пізньому віці порівняно із САН. Набута форма часто розвивається на тлі лімфопроліферативних захворювань (включно з моноклональною гаммапатією та лімфомою) або аутоімунних станів, що потребує відповідного обстеження. Оскільки рівень C1q знижений приблизно у 75% випадків, а аутоантитіла до C1-INH виявляють у 50–60% пацієнтів, за відсутності сімейного анамнезу АН рекомендується проведення відповідних дослі­джень (табл. 3) [203, 204].

Прийом іАПФ може призводити до рецидивного АН і, з огляду на їх широке застосування, є найчастішою причиною звернень до відділень невідкладної допомоги з приводу БK-AН, а також важливим станом для диференційної діагностики із САН. Водночас САН може маніфестувати в пацієнтів, які раніше не мали симптомів, після початку прийому цих препаратів, тому в таких випадках необхідно проводити визначення C1-INH. Інші лікарські засоби, зокрема інгібітори дипептидилпептидази-4 (ДПП-4; гліптини) та інгібітори неприлізину, також можуть індукувати АН. Хоча в окремих повідомленнях згадується можливий зв’язок із блокаторами рецепторів ангіотензину II, їх роль у розвитку БK-AН залишається дискутабельною [205–207].

АН, опосередкований опасистими клітинами, є важливим компонентом диференційної діагностики з огляду на його високу поширеність у загальній популяції. Він входить до клінічного спектра таких станів, як хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК), і охоплює обидва фенотипи – як із загостреннями на тлі застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗП), так і без них. НПЗП також можуть спричиняти ізольований АН без супутньої кропив’янки у схильних осіб. Крім того, слід враховувати IgE-опосередковані алергічні реакції, пов’язані з періодичним контактом з алергеном, які можуть проявлятися рецидивним АН [208].

Застосування НПЗП слід у кожному випадку розглядати як можливий тригер у пацієнтів як із ХСК, так і без неї [208]. Водночас, за наявними даними, майже у 22% випадків пацієнтам із САН раніше помилково встановлювали діагноз гіперчутливості до лікарських засобів, що призводило до затримки діагностики САН і настання несприятливих клінічних наслідків [209]. Аналогічно, як уже зазначалося, ХСК є поширеним станом, що супрово­джується рецидивним АН – із сверблячими пухирями (кропив’янкою) або без них. Описані випадки поєднання ХСК і САН, тому наявність пухирів не є підставою для автоматичного виключення діагнозу САН. У спостережному дослі­дженні за участю понад 600 пацієнтів із САН показано, що майже половині з них раніше встановлювали неправильний діагноз, що призводило до додаткової затримки встановлення правильного діагнозу з медіаною 1,7 року; при цьому в пацієнтів без сімейного анамнезу САН імовірність помилкового діагнозу була майже на 60% вищою [210].

Для пацієнтів із САН-CPN характерний фенотип, що охоплює епізоди як АН, так і кропив’янки. Карбоксипептидаза N відіграє ключову роль у розщепленні брадикініну, ліз-брадикініну, а також анафілотоксинів C3a і C5a. Мутації гена CPN порушують функцію цього ферменту, що призводить до зниження розщеплення брадикініну та анафілотоксинів і, як наслідок, можуть зумовлювати епізоди як АН, так і кропив’янки. Такий варіант перебігу ставить під сумнів традиційне уявлення про те, що кропив’янка не є характерною ознакою САН, і може ускладнювати клінічну діагностику цього синдрому. Виявлення ендотипу САН-CPN розширює уявлення про патофізіологію САН і підкреслює необхідність комплексного підходу до діагностики та лікування [49, 211]. Водночас ці дані потребують подальшого підтвер­дження, а глобальна поширеність САН-CPN наразі невідома.

Положення 10	Рівень згоди
У разі підозри на НАН, зокрема на основі пізнього дебюту АН, відсутності сімейного анамнезу, наявності ознак гематологічного або аутоімунного захворювання чи знижених рівнів C3–C4, рекомендується визначати рівень C1q і антитіла до C1-INH	97%

 

Положення 11	Рівень згоди
Рекомендується розглядати САН як можливий діагноз у пацієнтів із рецидивним АН, навіть якщо вони приймають лікарські засоби, що можуть індукувати АН, або мають супутню кропив’янку, особливо за наявності обтяженого сімейного анамнезу	94%

 

Загальні профілактичні стратегії

вгору

Хоча описано низку тригерів епізодів САН, зокрема фізичну травму та ушко­дження, стоматологічні втручання, хірургічні операції та маніпуляції на верхніх дихальних шляхах, ендоскопічні й інші медичні процедури, стрес, інфекції, а також прийом естрогенів або іАПФ, більшість епізодів виникають спонтанно [131, 212–216]. Доцільним є індивідуальне оцінювання ризику, оскільки в окремих пацієнтів можуть бути специфічні тригерні фактори, зокрема пов’язані з емоційним дистресом [217].

Заходи, спрямовані на запобігання впливу поширених тригерів, полягають у застосуванні гормональної контрацепції, що містить лише прогестагени (замість естрогенумісних препаратів), уникненні іАПФ у разі потреби в антигіпертензивній терапії, належному стоматологічному догляді, вакцинації проти грипу та COVID-19, а також інших стандартних заходах профілактики інфекцій. Крім того, для пацієнтів, які регулярно отримують препарати плазмового похо­дження або свіжозаморожену плазму (СЗП), слід розглянути вакцинацію проти гепатиту A і B [218–223].

Слід зазначити, що хоча COVID-19 може бути тригером епізодів САН, тяжкість перебігу та рівень смертності, пов’язані з цією інфекцією, у пацієнтів із САН не є вищими, ніж у популяції, а вакцинація вважається безпечною [223–227].

Положення 12	Рівень згоди
Рекомендується навчати пацієнтів уникати як поширених, так і індивідуальних тригерів епізодів САН	97%

 

Реферативний огляд Daniel O. Vázquez, PedroGiavina-Bianchi, Darío Josviack etal. «The 2025 WAO Guidelines for the classification, diagnosis, and treatment of hereditary angioedema, withconsideration ofworldwide disparities», World Allergy Organization Journal, 15 January 2026 підготувала Ганна Кирпач.

Повну версію дивіться: https://www.worldallergyorganizationjournal.org/article/S1939–4551(26)00168–7/fulltext

Продовження – у наступному номері