Важность воспаления как движущей силы заболевания в настоящее время не ограничена инфекционными и аутоиммунными болезнями. Роль воспаления велика и при других хронических заболеваниях, таких как ишемическая болезнь сердца, ожирение, рак [25]. Участие цитокинов в иммунорегуляции и воспалении достаточно хорошо доказано, эпидемиологическими исследованиями установлена связь между генетическим полиморфизмом и мутациями цитокиновых рецепторов и компонентов их сигнальных путей с аутоиммунными нарушениями, такими как диабет, рассеянный склероз, спондилоартропатии. Антицитокиновая терапия (например антитела к фактору некроза опухоли-α) начинает широко применяться для лечения хронических воспалительных заболеваний [12]. Для глубокого понимания механизмов развития заболеваний и создания новых методов лечения необходимо определить совместное действие цитокинов для программирования экспрессии генов, а также то, как их сигнальные пути регулируются в различных типах иммунных клеток.

Для суперсемейств цитокинов I и II типов достаточно полно установлены механизмы сигнальной трансдукции. Исследование сигнальных путей, включающихся этими рецепторами, привели к открытию киназного сигнального трансдьюсерного, активирующего транскрипцию (Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT) пути. В литературе этот путь неоднократно описывался, но появилось несколько новых достижений в области изучения JAK-STAT-пути, описывающих его роль в регуляции воспаления путем воздействия на дифференцировку и про-/противовоспалительную активность иммунных клеток. Развитие и дифференцировка субпопуляций Т-клеток, таких как Т-хелперы 17 (Тh17) и регуляторные клетки (Трег), описывается с помощью достаточно новой концепции воспалительных заболеваний: семейство транскрипционных факторов STAT, их правильная количественная и временная регуляция являются необходимыми для развития субпопуляций Т-клеток.

Парадоксально, но некоторые факторы, такие как STAT3, обладают как про-, так и противовоспалительной активностью, зависящей от состояния клетки и набора стимулов. Несомненна важность STAT-путей (STAT1, STAT3, STAT5а и STAT5b) в регуляции дифференцировки и функционирования Т-клеток, гранулоцитов и макрофагов при воспалении [33].

Общие взгляды на сигнальный модуль STAT

Цитокиновые рецепторы I и II типов представляют собой консервативное семейство, состоящее из около 40 членов, включающее рецепторы интерлейкинов, интерферонов и гормонов (гормон роста, лептин и эритропоэтин, колониестимулирующие факторы – гранулоцитарный и гранулоцитарно-макрофагальный) [3]. Цитокиновые рецепторы связаны с определенными киназами; эти цитоплазматические киназы состоят из 4 членов семейства JAK: JAK1, JAK2 и TYK2, присоединяющихся к множеству рецепторов, и JAK3, связывающейся только с одним рецептором общей гамма-цепью (γс). Мутации JAK3 или TYK2 у людей приводят к развитию первичных иммунодефицитов – тяжелого комбинированного иммунодефицита (severe combined immunodeficiency, SCID) и аутосомно-рецессивного гипер-IgE-синдрома (autosomal recessive hyper IgE syndrome, AR-HIES). В дополнение к этому, роль этих четырех блоков семейства JAK была изучена на генетических моделях дефицитных мышей (Myrray, 2007). Вследствие киназной активности белки JAK могут выступать потенциальными мишенями малых молекул-ингибиторов. Для JAK3, действие которого ограничено цепью γс, возможна разработка ингибиторов в качестве иммуносупрессивных препаратов, нацеленных на активированные Т-клетки [35].

После связывания цитокина с его рецептором рецепторассоциированные JAK активируются и в свою очередь фосфорилируют остатки тирозина в цитоплазматическом домене рецептора. Вследствие этого обеспечивается место для накопления белков с Src-гомологичными доменами 2, среди которых важное место занимает семейство транскрипционных факторов STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5а, STAT5b, STAT6). Эти ДНК-связывающие белки осуществляют быструю передачу сигнала от мембраны к ядру для регуляции экспрессии генов [39].

Роль белков STAT в развитии и дифференцировке Т-клеток

Принимая во внимание важность цитокинов в развитии и дифференцировке Т-клеток, неудивительно, что белки STAT являются необходимыми компонентами этих процессов (рис. 1). Важность передачи цитокинового сигнала с участием JAK-STAT-пути можно проследить на примере ИЛ-7-зависимого созревания соответствующих лимфоцитов. Мутация ИЛ-7R-субъединицы, ИЛ-7Rа или γс (кодирующейся ИЛ2RG) либо JAK3 приводит к SCID, проявляющемуся значительным снижением числа тимоцитов [34]. ИЛ-7 активирует STAT5а и STAT5b, поэтому делеция в участке, кодирующем STAT5а и STAT5b, также вызывает развитие проявлений SCID [45]. Таким образом, активность STAT5 является необходимой для полноценного развития линий нормальных лимфоидных клеток.

Однако абсолютная роль STAT5 в обеспечении нормального развития Т-клеток является только одной частью STAT-механизмов регуляции развития Т-клеточных субпопуляций.

Дифференцировка CD4+-Т-клетки может происходить 2 путями: Тh1 и Тh2. Эта дифференцировка определяется ИЛ-12 для Тh1 и ИЛ-4 – для Тh2. ИЛ-12 активирует STAT4, а ИЛ-4 – STAT6. STAT4- и STAT6-дефицитные мыши имеют нарушение Тh1- и Тh2-иммунного ответа соответственно [32]. Продукты Тh1- и Тh2-клеток – ИФН-γ и ИЛ-4 активируют соответствующие линии клеток и угнетают противоположные. Стали неожиданностью данные современных исследований относительно того, что полиморфизм SТАТ4 увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит (РА) и системную красную волчанку (СКВ) [37]. При этом РА типично рассматривался как патология, опосредованная Тh1-типом иммунного ответа, в отличие от СКВ. В этой связи уместно отметить, что ИФН-1 также активируют STAT4. В зависимости от функциональных условий действие ИФН-1 может усиливать или ослаблять Тh1-ответ [31]. Несмотря на то что патогенез СКВ недостаточно изучен, современные данные свидетельствуют о том, что СКВ и родственные аутоиммунные заболевания характеризуются транскрипционными последствиями действия интерферонов. Точно пока неизвестно, как STAT4 и интерфероны участвуют в патогенезе СКВ.

Концепция Тh1/Тh2-регуляции иммунного ответа существенно улучшила наше понимание биологии Т-клеток; сегодня мы также знаем, что CD4+-Т-клетки регулируются дополнительно посредством STAT3 и STAT5. Одна из субпопуляций CD4+-Т-клеток, названная Трег, экспрессирует транскрипционный фактор Foxp3 (рис. 1, б). Трег обладают естественными иммуносупрессивными свойствами, что подтверждается развитием фатальных аутоиммунных заболеваний при делеции или мутации Foxp3 как у людей, так и в мышиных моделях. CD4+-Трег-клетки могут образовываться в тимусе («естественные» Трег) или индуцироваться на периферии (иТрег). В обоих случаях цитокины, передающие сигналы с помощью γс, являются важными регуляторами развития Трег. Дефицит γс и JAK3 вызывает недостаточность продукции Foxp3+-Трег [27]. Подобно этому, отсутствие STAT5а и STAT5b также приводит к уменьшению Трег и потере способности к индукции Трег in vitro, в то время как конституционная активация STAT5b усиливает созревание Foxp3+-Трег [5]. По-видимому, STAT5 имеет четко направленное действие на Трег, в которых этот транскрипционный фактор непосредственно присоединяется к гену Foxp3.

Таким образом, STAT5 абсолютно необходим для развития Т-клеток. Однажды образовавшись и покинув тимус, субпопуляции Т-клеток и в дальнейшем нуждаются в STAT5-зависимых сигналах для правильной дифференцировки и функционирования. Одним из объяснений необходимости STAT5 для осуществления различных функций Т-клетками является набор цитокинов, действующих через STAT5, и генов, чувствительных к STAT5, на протяжении жизненного цикла Т-клеток: в то время как ИЛ-7/JAK3/STAT5-сигнализация преобладает во время развития Т-клеток в тимусе, другие STAT5-активирующие рецепторы стимулируют Т-клетки и активируют различные комбинации STAT5-зависимых генов во время созревания и миграции из тимуса.

Одним из вариантов дифференцировки CD4+-Т-клеток является субпопуляция Тh17, развитие и функционирование которых зависит от STAT3.

Названные благодаря способности образовывать ИЛ-17, Тh17 привлекают и активируют нейтрофилы и другие клетки в зоне местного воспаления [19]. Тh17-клетки могут образовываться из наивных CD4+-Т-клеток под действием ИЛ-6 и TGFβ, а также продуцировать ИЛ-21, который усиливает продукцию ИЛ-17 аутокринно-паракринными механизмами [49]. Окончательно третий цитокин ИЛ-23 действует на клетки памяти для экспансии Тh17-клеток. Важность сигнальных эффектов ИЛ-23 демонстрируется современными данными об ассоциации полиморфизма ИЛ-23R с повышенным риском аутоиммунных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилита и псориаза [6, 41].

ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-23, связываясь со своими рецепторами, активируют STAT3 (рис. 1, в). Соответственно, селективная делеция STAT3 в Т-клетках отменяет дифференцировку Тh17-клеток, частично вследствие отсутствия экспрессии RORγt и RORα, двух ядерных гормональных рецепторов, необходимых для развития Тh17-клеток [44]. STAT3 также непосредственно регулирует экспрессию генов ИЛ-21 и ИЛ-17 [42]. Эффекторные функции Тh17-клеток и их способность продуцировать ИЛ-21 регулируются с помощью STAT3, активированного различными цитокиновыми рецепторами. Важность STAT3 в развитии и функционировании Тh17-клеток подтверждается фактом, что пациенты с синдромом Джоба (аутосомно-доминантное заболевание вследствие мутаций STAT3) не способны продуцировать Тh17-клетки [29]. Необходимо отметить, что ИЛ-2, действующий через STAT5, ингибирует дифференцировку Тh17-клеток.

Таким образом, равновесие в дифференцировке Трег/Тh17-клеток регулируется STAT5 и STAT3. Использование одного транскрипционного фактора для реализации всех этих эффектов показывает, что активность STAT3 находится под жестким контролем на протяжении жизненного цикла Тh17-клеток, – задача, осуществляемая, по крайней мере, частично с участием SOCS3.

Дополнительная комплексность участия Тh17-клеток в развитии воспаления касается ИЛ-22, способного активировать STAT3. Тh17-клетки преимущественно продуцируют ИЛ-22, но его регуляция отличается от ИЛ-17, в то время как ИЛ-6 и TGFβ совместно важны для дифференцировки Тh17-клеток, ИЛ-6 сам способен индуцировать продукцию ИЛ-22.

Таким образом, STAT-белки играют необходимую роль в развитии Т-клеток, выборе направления дифференцировки и функционировании вследствие их присоединения и регуляции таких генов, как Foxp3, ИЛ-17 и ИЛ-21. Действие STAT-белков может быть прямым и непрямым; очевидна необходимость дальнейших исследований для определения прямых мишеней для STAT в Т-клетках и механизмов индуцирования транскрипционных программ.

SOCS-белки контролируют воспаление путем регулирования STAT-сигнализации

Вслед за воздействием на клетку цитокинов наблюдается быстрая индукция семейства цитокининдуцируемых ингибиторов, названных супрессорами цитокиновой сигнализации (suppressor of cytokine signalling, SOCS). Основной функцией SOCS-белков является блокирование передачи сигнала к STAT от цитокиновых рецепторов [47]. Важно то, что гены, кодирующие SOCS-белки, прямо направлены на белки STAT; JAK-STAT-каскады при этом контролируют собственную сигнализацию путем ингибирования по принципу обратной связи. Несмотря на то что существует 8 SOCS-белков, на различных моделях получены доказательства, что два из них – SOCS1 и SOCS3 – являются необходимыми для угнетения сигнализации от соответствующих цитокиновых рецепторов [47]. Вследствие этого SOCS1- и SOCS3-опосредованное модулирование сигналов от цитокиновых рецепторов имеет важное значение в регуляции иммунной системы и развитии воспаления, воздействуя на активацию, развитие и поддержание количественного соотношения клеток во время иммунного ответа и при воспалении.

Основным вопросом в понимании активности STAT-SOCS-модулей является раскрытие биохимических механизмов того, как SOCS-белки блокируют цитокиновые сигналы.

Каждый из 8 SOCS-белков имеет два основных домена, SH2-домен и SOCS-бокс, который образует комплекс с элонгинами В и С, коллином и Rвх2, чтобы образовать Е3-убиквитин-лигазу [18].

SH2-домены белков SOCS присоединяются к фосфорилированным остаткам тирозина в их субстратах. Лучше всего описаны субстраты, являющиеся фосфорилированными по тирозину цитоплазматическими частями цитокиновых рецепторов. Кроме того, SH2-домен белков SOCS обладает способностью связываться с другими фосфотирозиновыми остатками и регулировать активность широкого спектра белков. Современная модель функционирования SOCS устанавливает, что Е3-активность SOCS-белков направлена на субстрат, который должен быть убиквитирован и затем направлен в протеосому для деградации.

Тем не менее, генетические исследования на мышах с дефектом SOCS-бокса белков SOCS1 или SOCS3, но с сохраненными SH2-доменами в каждом из белков показали, что домены SH2 и SOCS-бокс не всегда действуют согласованно, так как фенотипы мышей с дефектом SOCS-бокса в белках SOCS1 или SOCS3 намного меньше изменены по сравнению с общепринятым knockout генов [4]. Эти данные предполагают, что SH2-домены SOCS1- и SOCS3-белков самостоятельно могут блокировать проведение сигналов от цитокиновых рецепторов. Таким образом, механистические взаимоотношения между SH2- и SOCS-бокс-доменами остаются до конца не изученными, так же как отношение между Е3-лигазной активностью и функциями SOCS.

Следующий важный вопрос касается механизмов, с помощью которых SOCS-белки ингибируют образование активированных белков STAT. Одной из возможностей может быть способность SOCS-белка направлять их рецепторные субстраты на деградацию, другой – усиливать убиквитирование STAT-белков и, наконец, ингибировать активность соответствующих JAK-белков [47].

STAT3-SOCS3 регулирует гомеостаз гранулоцитов и срочный гранулопоэз

Ежедневно образуются огромные количества нейтрофилов, осуществляющих контроль в тканях организма, в особенности в легких и коже, для элиминации вторгающихся микроорганизмов, используя при этом множество эффекторных механизмов, в том числе дыхательный взрыв [11]. Основное физиологическое значение нейтрофилов явно прослеживается на примере последствий аблационной химиотерапии и у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. При этом наблюдается падение числа молодых, зрелых, циркулирующих нейтрофилов. Как следствие, пациенты страдают от грибковых и бактериальных инфекций, которые не возникают в нормальных условиях. Тем не менее, применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) может частично нивелировать уменьшение числа нейтрофилов путем стимулирования созревания и выхода нейтрофилов из костного мозга [11]. Поэтому назначение G-CSF является стандартной процедурой в клинических ситуациях, при которых наблюдается выраженное снижение числа нейтрофилов, демонстрируя наглядные успехи цитокиновой терапии. Эта терапия также бывает эффективной и в некоторых случаях врожденных нейтропений, когда костномозговые предшественники сохраняют способность отвечать на G-CSF. В противоречии с защитными свойствами нейтрофилов избыточное их количество обнаруживается при воспалительных заболеваниях, особенно тех, которые сопровождаются микробной колонизацией (бактерии, грибы), а также таких как хроническое обструктивное заболевание легких, астма, кистозный фиброз, различные формы колитов [11].

Таким образом, число и функции нейтрофилов требуют точного контроля, для того чтобы осуществление тканевого гомеостаза не приводило к развитию деструктивного воспаления. Этот процесс в значительной степени контролируется STAT3 и SOCS3 (рис. 2).

Передача сигнала от G-CSF осуществляется с помощью его рецептора (G-CSFR) через четыре остатка тирозина, расположенных на цитоплазматическом участке рецептора. Такая сигнализация активирует множество сигнальных молекул, включая STAT5-, STAT3- и МАР-киназы. Делеция всех остатков цитоплазматического тирозина приводит к образованию рецептора, который не вызывает определяемой экспрессии STAT3 или STAT5 (хотя, возможно, в состоянии активировать низкие уровни STAT) [28]. Мыши, имеющие мутации G-CSFR с удалением всех остатков тирозина, имеют очень низкое количество циркулирующих нейтрофилов и тяжелый дефект в немедленной мобилизации нейтрофилов, следующий за введением G-CSF [28].

Необычное осложнение в анализе роли STAT в развитии и функционировании нейтрофилов наблюдалось, когда STAT3 или SOCS3 отсутствовали в раннем гемопоэтическом развитии [8]. В обоих случаях накапливалось избыточное количество нейтрофилов в поздних стадиях развития в костном мозге и периферической крови. Авторы пришли к заключению, что STAT3 и SOCS3 являются отрицательными регуляторами гранулопоэза [23]. SOCS3 присоединяется к одному из тирозиновых остатков G-CSFR (Y729) и ограничивает интенсивность STAT3-сигнализации [17]. Таким образом, утрата SOCS3 вызывает усиление сигнализации от G-CSFR, приводящей к увеличению числа нейтрофилов, в то время как утрата STAT3 (и неспособность индуцировать экспрессию SOCS3) также приводит к увеличению числа нейтрофилов. Логично заключить, что SOCS3 отрицательно регулирует число нейтрофилов путем регуляции общей G-CSFR-сигнализации и не через специфический ингибирующий эффект на STAT3.

Тем не менее, функции STAT3-SOCS3-модуля в нейтрофилах более сложные, чем представлено выше. Делеция или STAT3, или SOCS3 в поздних стадиях развития нейтрофилов в линии с делецией Lys Сre (где активность Сre является преобладающей на стадии коммитированных миелоидных предшественников) не приводит к развитию фенотипа, описанного выше [36]. Таким образом, STAT3-SOCS3-модуль необходим для регуляции числа нейтрофилов в специфических стадиях развития. Такое ограничение, возможно, отражает необходимость поддержания точного количества нейтрофилов в циркуляции, так как слишком большое число нейтрофилов будет приводить к развитию воспаления. Примечательно, что STAT3 имеет дополнительные SOCS3-независимые функции, которые контролируют хемотаксис и миграцию нейтрофилов in vivo [36]. Таким образом, сигнальный модуль STAT3-SOCS3 играет ограниченную, но критическую роль в определении количества нейтрофилов, которые созревают в костном мозге и мигрируют в периферические ткани.

STAT3-SOCS3-модуль и его противовоспалительные механизмы

По сравнению с действием STAT3-SOCS3-модуля на развитие Т-клеток и нейтрофилов и их функции, описанным выше, результат действия в проведении сигнала от ИЛ-10R значительно отличается (рис. 3).

ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином, который продуцируется лимфоцитами и клетками миелодных линий, ответственными за уменьшение высвобождения провоспалительных цитокинов из активированных макрофагов [30].

Противовоспалительные функции ИЛ-10 распространяются на множество типов острых, хронических воспалительных и инфекционных заболеваний. В отличие от возможного частичного замещения эффектов, наблюдаемого при действии многих цитокинов, противовоспалительные функции ИЛ-10 не могут быть скомпенсированы другими факторами, так как делеция ИЛ-10 во всех клетках либо только в Т-клетках вызывает избыточное воспаление, особенно в пищеварительном тракте, где ИЛ-10 конституционно блокирует воспаление, вызванное микрофлорой [38].

SOCS3 в значительной степени индуцируется ИЛ-10, но не нуждается в регуляции по типу обратной связи – ингибировании сигнализации от рецептора ИЛ-10 или опосредовании какого-либо значительного противовоспалительного эффекта ИЛ-10 [46]. Взамен, SOCS3-индукция ИЛ-10 требуется для блокирования проведения сигналов от других цитокиновых рецепторов.

Как ИЛ-10 опосредует противовоспалительный эффект? STAT3 является исключительно ответственным за все эффекты реализации сигнала от ИЛ-10, как было показано в экспериментах при использовании конституционно активированного STAT3 или цитокиновых рецепторов, не относящихся к ИЛ-10R, созданных, чтобы активировать STAT3 путем, похожим на действие ИЛ-10R [43]. Важно то, что лейкоциты, выделенные от людей, имеющих мутации STAT3 и страдающих синдромом Джоба, характеризуются повышенной продукцией цитокинов и хемокинов после стимуляции TRL-агонистами, бактериями и интерферонами [16]. Такой фенотип является показателем нарушенного проведения сигнала от ИЛ-10R.

Центральным свойством SOCS3 является высокоспецифичный ингибиторный эффект на gр130-сигнальный рецептор семейства цитокинов ИЛ-6. Рецептор gр130 имеет множество остатков тирозина в цитоплазматическом участке, остаток Y757 служит участком для прикрепления STAT-белков (в частности STAT3). Y757 прикрепляет SH2-домен SOCS3, что является хорошо охарактеризованным взаимодействием «SOCS3–рецептор цитокина» [15]. Делеция SOCS3 увеличивает STAT3-сигнализацию от gр130 и, что неожиданно, также увеличивает STAT1-сигнализацию, приводя к эктопическому интерфероновому ответу [21]. SOCS3 контролирует уровень активации STAT (или STAT3, или STAT1), опосредованной gр130. Показано, что когда отсутствует SOCS3, ИЛ-6 через gр130-опосредованную активацию STAT3 индуцирует противовоспалительный ответ, идентичный ИЛ-10R [10].

Эти данные предполагают, что активация STAT3 через один рецептор, в данном случае gр130, может приводить к возникновению качественно различных STAT3-сигналов. Таким образом, STAT3-сигнализация от gр130 может проявляться в разном виде в зависимости от состояния SOCS3 в клетке.

Одним из видов являются противовоспалительные сигналы STAT3, подобные ИЛ-10R, которые активно подавлены SOCS3. Другим видом выступает не противовоспалительная активность STAT3.

Является ли ИЛ-22 про- и противовоспалительным цитокином?

ИЛ-22 рассматривается совместно с ИЛ-10, так как ИЛ-10R и ИЛ-22R имеют общую ИЛ-10Rβ-цепь (отдельно от ИЛ-26 и ИЛ-28, которые также используют ИЛ-10Rβ-цепь) и, подобно ИЛ-10R, ИЛ-22R активирует STAT3 [9]. Однако ИЛ-22R не экспрессируется на линиях гемопоэтических клеток, но экспрессирован на клетках эпителия кожи, поджелудочной железы и гепатоцитах. Источником ИЛ-22 преимущественно являются Т-клетки, приводя к мысли, что ИЛ-22 является противовоспалительным цитокином Т-клеток для регуляции воспаления в тканях. Сегодня доступна новая информация, которая более тесно связывает ИЛ-22 с Тh17-клетками, предполагая способность ИЛ-22 регулировать тканевое воспаления и участвовать в защите организма [24]. Однако были получены и другие экспериментальные данные, подразумевающие обратное: ИЛ-22 может быть противовоспалительным цитокином и функционировать как цитокин, подобный ИЛ-10, для негемопоэтических тканей (рис. 4).

На мышиной модели гепатита было показано, что ИЛ-22 является необходимым противовоспалительным медиатором в печени, так как ИЛ-22-дефицитные мыши имели более тяжелые поражения печени и явления воспаления после обработки конканавалином [48]. На очень удачной модели язвенного колита было показано, что назначение ИЛ-22 с помощью местной микроинъекции ИЛ-22-экспрессирующего вектора приводит к выраженному противовоспалительному эффекту в кишечнике, опосредованному частично через STAT3-активацию в эпителиальных клетках толстого кишечника [40]. В противоположность этому, ИЛ-22-дефицитные мыши заболевали экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом так же, как и контрольные, то есть ИЛ-22 не проявлял ни про-, ни противовоспалительного действия в условиях этой важной модели Т-клеточных функций Тh17 [20]. Эти данные не согласуются с обнаружением многими лабораториями провоспалительных свойств ИЛ-22 на моделях кожного воспаления. Более того, выявлена протективная роль ИЛ-22 в защите слизистых оболочек от патогенов [2]. Эксперименты, проведенные с ИЛ-22Rα, доказывают, что ИЛ-22 вызывает противовоспалительные сигналы через STAT3 (см. рис. 3). Когда ИЛ-22Rα-цепь экспрессируется в макрофагах, может использоваться эндогенная ИЛ-10Rβ-цепь для образования зрелого сигнального комплекса. При стимуляции ИЛ-22 в присутствии мощного воспалительного сигнала от ЛПС, ИЛ-22R активирует STAT3-зависимый сигнальный каскад подобно ИЛ-10R. Подобно ИЛ-10R, белки SOCS не регулируют ИЛ-22R в этой системе. Следовательно, ИЛ-22 является функционально эквивалентным ИЛ-10R в макрофагах.

STAT1-SOCS1-модуль и воспаление

Модуль STAT1-SOCS1 первично регулирует сигнальный путь интерферонов [1]. Нарушение этого пути оказывает выраженное действие на иммунный и воспалительный эффект в дополнение к контролированию взаимодействия со STAT3-SOCS3-сигнальным путем от других цитокиновых рецепторов. SOCS1, в отличие от широко экспрессирующегося SOCS3, активируется преимущественно сигнальными путями интерферона, хотя и другие цитокины, такие как ИЛ-4, также активируют экспрессию SOCS1, но в зависимости от вида клеток. Эффекты интерфероновой активации SOCS1 имеют важное значение в блокировании сигнальных путей ИФН-γ.

Таким образом, SOCS1 оказывает преимущественное действие на ИФН-γR, тем не менее отмечаются дополнительные ингибирующие эффекты, обнаруженные при мутациях, которые регулируют и другие цитокиновые рецепторы.

Последующие исследования с применением высокочувствительных методик для оценки действия SOCS1 на ИФН-αβR четко показали, что SOCS1 является незаменимым регулятором активности ИФН-αβR [13]. Пока остается открытым вопрос о способности SOCS-белков регулировать не-цитокин-рецепторные составляющие сигнальных путей TLR. Получены результаты, что SOCS1 может связываться и регулировать разрушение Mal (или TIRAP) адапторной молекулы, специфически связанной с TLR2- и TLR4-сигнальными путями [26]. Тирозиновая киназа Btk фосфорилирует Mal и тем самым создает участок для связывания с SOCS1. Были также получены противоречивые результаты, что усиленная экспрессия SOCS1 не влияла на LTA-сигнализацию через TLR2, LPS-сигнализацию – через TLR4 и утеря SOCS1 не оказывала воздействия на LPS-сигнализацию [14].

SOCS1 и SOCS3 – важнейшие регуляторы развития и функционирования Т-клеток

Выше уже приведены данные, указывающие на уникальную роль SOCS1 и SOCS3 в регуляции функционального состояния цитокиновых рецепторов. Вследствие этого SOCS1 и SOCS3 важны для осуществления контроля за развитием и функционированием Т-клеток. В модельных генетических исследованиях было показано, что утрата SOCS3 в Т-клетках не влияла на развитие Тh1- и Тh2-клеток, но SOCS3 требовался для реализации эффектов ИЛ-6 и ИЛ-23 на Тh17-клетки. Утрата SOCS3 приводила к усилению продукции ИЛ-17 Тh17-клетками путем увеличения количества STAT3, задействованного для ИЛ-17а и ИЛ-17f (см. рис. 1, б). Таким образом, незаменимые эффекты SOCS3 представляются достаточно ограниченными.

Несмотря на то что дефицит SOCS1 вызывает выраженный (вплоть до летального исхода) воспалительный синдром, опосредованный в значительной степени ИФН-γ-продуцирующими Т-клетками, утрата SOCS1 только Т-клетками не приводит к воспалительной патологии [7]. SOCS1 регулирует число Т-клеток, в особенности CD8+-клеток, контролируя ответ на цитокины, действующие через γс и JAK3, такие как ИЛ-7 и ИЛ-15. С одной стороны, SOCS1 регулирует развитие Т-клеток, ингибируя передачу сигнала через γс, с другой – только эти клетки выходят на периферию и начинают секретировать ИФН-γ; это ИФН-γ-отвечающие клетки, которые регулируются с помо0 щью SOCS1 /em.

Могут ли SOCS-белки иметь другие субстраты?

Доступность применения ДНК-микрочипов для исследования моделей экспрессии генов во многих биологических системах позволила обнаружить увеличение экспрессии SOCS при многих состояниях. Белки SOCS имеют доказанную роль в сигнализации от цитокиновых рецепторов и предположительно могут участвовать в регуляции отдельных этапов передачи сигналов от TLR.

Основной вопрос при этом состоит в определении мишеней для SOCS-белков при различных сценариях передачи сигналов. Потенциально любые фосфорилированные остатки тирозина с достаточной аффинностью для SH-домена SOCS могут быть мишенями связывания и приводить в действие механизмы разрушений белков. Однако множество установленных мишеней для SOCS ограничены цитоплазматическими частями группы цитокиновых рецепторов. Тем не менее, были также обнаружены возможные мишени для SOCS, которые могут регулировать воспалительные каскады без участия регуляции цитокиновых рецепторов. Так, показано, что хемокин CXCL12 активирует CXCR4 и индуцирует фосфорилирование FAK, тирозиновой каназы [22]. При этом SOCS3 необходим для регуляции количества CXCL12-активированной фосфо-FAK, так как CXCL12-дефицитные В-клетки имеют повышенное количество фосфо-FAK.

Взаимодействие между STAT1-SOCS1 и STAT3-SOCS3

В настоящее время известно множество цитокинов, которые могут активировать продукцию других, и такая продукция может контролироваться SOCS-белками по принципу обратной связи. ИЛ-10 через STAT3 осуществляет ингибирование воспалительного ответа, в особенности запущенного через TRL. Многие исследователи пытались установить, когда и как продуцируется ИЛ-10 при воспалении. При этом было выяснено, что не только Т-клетки могут образовывать ИЛ-10 для ограничения избыточного уровня воспаления. Этими клетками оказались клетки миелоидного происхождения, в частности макрофаги и дендритные клетки, способные образовывать ИЛ-10.

Очень сложно выделить стимулы, которые вызывают секрецию ИЛ-10 этими клетками, среди них агонисты TLR, зимозан через детектин и ERK-сигнальный путь. Интерфероны, индуцированные через TLR, усиливают секрецию ИЛ-10. Получены результаты, что TLR-опосредованная активация продукции ИФН-1 необходима для синтеза ИЛ-10. Регуляторная роль принадлежит и ИЛ-27, влияющему на продукцию ИЛ-10 через STAT1 и STAT3.

Выводы

Приведенные данные демонстрируют функции JAK, STAT- и SOCS-белков в различных типах клеток, участвующих в воспалительном ответе, тем не менее, еще очень мало известно о сигнальных механизмах интеграции действия цитокинов на клетки и ткани. Особенно это проявляется, когда клетки подвергаются воздействию множества цитокинов, например про- и противовоспалительных. Такая ограниченность понимания JAK-STAT-SOCS-передачи сигнала, взаимодействия различных сигнальных путей на современном этапе может ограничивать клиническое применение терапии экзогенными цитокинами. Однако развитие такой терапии и изучение ее эффектов может существенно улучшить наши знания о цитокиновой регуляции.

Список литературы находится в редакции