Вторичная иммунная недостаточность при аллергических заболеваниях и перспективы ее коррекции препаратом пидотимода

Особенностью аллергических заболеваний (АЗ) в современных условиях является их частое сочетание с синдромом вторичной иммунной недостаточности (ВИН), для которого типичны, как правило, обратимые нарушения функции иммунной системы (ИС) и ее адаптационных механизмов, что негативно отражается на клиническом течении аллергопатологии и эффективности лечения пациентов. При этом ВИН не только осложняет течение АЗ, но и способствует частой генерализации и хронизации имеющихся очаговых инфекций, развитию их рецидивов, осложнений, а также резистентности к традиционным методам лечения. Возникающее в связи с этим снижение эффективности аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) и базисной фармакотерапии у больных с АЗ на фоне развития синдрома ВИН обусловливает актуальность применения у данной категории больных иммунотропной терапии, способствующей восстановлению нормальной функции ИС.

С целью диагностики данного синдрома используются клинические (иммунологический анамнез, физикальное обследование) и лабораторные иммунологические методы исследования. При этом ВИН может быть:
компенсированной, для которой характерна повышенная восприимчивость к возбудителям инфекций в форме частых ОРВИ, пневмоний, пиодермий и др.;
• субкомпенсированной, со склонностью к хронизации инфекционных процессов в виде хронического бронхита (ХБ), пиелонефрита, дуоденита, панкреатита, холецистита, рецидивирующих пневмоний и др.;
• декомпенсированной, в форме генерализованных инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой, злокачественных новообразований, ВИЧ/СПИДа.

Можно также выделить 3 основных формы синдрома ВИН:
приобретенную в результате поражения ИС, например ВИЧ;
• индуцированную воздействием на ИС радиационных, химических факторов, ряда лекарственных средств (глюкокортикоиды, иммунодепрессанты и др.), наличием тяжелых нейроэндокринных, обменных и других заболеваний;
• спонтанную, которая встречается чаще, чем первые две, но развивается без видимых причин и характеризуется ВИН в виде часто рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний различной локализации, вызванных обычно условно-патогенной микрофлорой.

Кроме того, в клинической практике обычно выделяют 5 форм синдрома ВИН:

• аллергическую;
• аутоиммунную;
• иммунопролиферативную (лимфопролиферативную);
• комбинированную.

С целью диагностики синдрома ВИН традиционно используются клинические и лабораторные иммунологические методы исследования, при помощи которых можно выделить следующие варианты данной патологии:

• наличие только клинических признаков нарушения функции ИС;
• наличие только лабораторных признаков нарушения функции ИС.

При этом наличие именно клинических признаков ВИН, по мнению ведущих иммунологов (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Дранник Г.Н. и др.), является определяющим для решения вопроса о проведении или не проведении иммунокорригирующей терапии. Это также позволяет практикующим врачам полагаться на результаты клинической оценки состояния иммунитета пациента, поскольку не всегда имеется возможность использовать для обследования достаточно дорогостоящие методы лабораторной оценки функции ИС.

Следует отметить, что для недостаточности макрофагально-моноцитарной системы характерны: хронические рецидивирующие гнойные инфекции кожи, слизистых оболочек, лимфатических узлов, костей, суставов, бронхов и других органов и систем; генерализованные инфекции (сепсис). Недостаточность клеточного иммунитета сопровождается рецидивирующими хроническими вирусными, микобактериальными (например туберкулез), грибковыми, паразитарными инфекциями; злокачественными новообразованиями (лимфома, лимфосаркома, лимфолейкоз, лимфогранулематоз и др.). Для недостаточности гуморального иммунитета типичны хронические рецидивирующие бактериальные инфекции кожи, конъюнктивы, околоносовых пазух, среднего уха, бронхов, легких, плевры, пищеварительного тракта, моче- и желчевыделительной систем; атопический дерматит (АД), бронхиальная астма (БА), аллергический ринит (АР), поллиноз; аутоиммунная патология (ревматоидный артрит, агрессивний гепатит и др.).

По данным Р.М. Хаитова и др. (2002), основными клиническими признаками ВИН у пациентов с респираторными АЗ (БА, АР, поллиноз и др.), часто нуждающихся в проведении иммунокорригирующих мероприятий, являются:

• частые ОРВИ (более 4 раз в год);
• частые обострения хронических воспалительных заболеваний;
• наличие четкой связи между обострениями АЗ и обострениями сопутствующих хронических воспалительных заболеваний;
• частые обострения герпетической инфекции;
• наличие микоплазменной и хламидийной инфекции;
• лимфаденопатия;
• выраженные дисбиотические изменения в составе микрофлоры кишечника;
• отсутствие достаточного клинического эффекта при назначении адекватной терапии имеющихся у пациента заболеваний.

При АЗ кожи (АД, хроническая рецидивирующая крапивница, аллергический контактный дерматит и др.) основными клиническими симптомами ВИН, по мнению тех же авторов, также являются:
• сочетание АЗ кожи (например АД) с ее гнойным поражением (пиодермия, фурункулез и др.);
• наличие четкой связи между обострениями АЗ кожи и обострением хронических очагов инфекции;
• субфебрилитет.

С учетом вышеизложенного вполне логичны сформулированные И.И. Балаболкиным и др. (2007) факторы, определяющие целесообразность применения иммуномодуляторов при АЗ у детей:

• склонность к развитию частых ОРВИ;
• снижение активности Тh1-иммунного ответа;
• снижение неспецифической резистентности организма.

Клинический эффект применения иммуномодуляторов при сочетании АЗ с ВИН основан на способности этих препаратов снижать активность Th2- и повышать активность Th1-клеток, которые при АЗ находятся в активированном состоянии, что приводит к усилению продукции ряда цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) и последующей активации созревания эозинофилов и индукции В-клеток к синтезу IgE. Так, ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации, а ИЛ-4 и ИЛ-13 стимулируют синтез IgE В-клетками. Логичным в этой ситуации является применение у пациентов с АЗ в сочетании с ВИН препаратов, которые способны избирательно снижать синтез и секрецию цитокинов Th2-клетками. Однако, кроме переключения иммунного ответа с Th2- на Th1-клетки важной целью иммунотерапии у пациентов с АЗ является санация очагов хронической инфекции, что достигается при помощи одновременного использования этиотропной (антибактериальной, противовирусной, противогрибковой, противопротозойной) терапии и иммуномодуляторов. При таком комплексном подходе по патогенам наносится двойной удар, за счет которого достигается более эффективная элиминация возбудителей инфекционного процесса из организма. Следует подчеркнуть, что наиболее перспективными среди иммунотропных средств для коррекции ВИН у пациентов с АЗ являются именно иммуномодуляторы, способные восстанавливать в терапевтических дозах эффективную иммунную защиту.

К таким иммуномодуляторам относится инновационный препарат пидотимода, механизм действия которого заключается прежде всего в воздействии на дендритные клетки (Giaquli C. et al., 2009; Riboldi P. et al., 2009; Дранник Г., 2010) и на моноцитарно-макрофагальный ряд клеток, что сопровождается повышением активности фагоцитов как мононуклеарных, так и полиморфноядерных и, как следствие, увеличением хемотаксической и фагоцитарной активности и производства секреторного IgA. Миграционная способность макрофагов является важнейшим необходимым условием для эффективного фагоцитоза и элиминации возбудителя. Кроме того, препарат активирует другие неспецифические факторы иммунного ответа – естественные клетки-киллеры, которые обеспечивают одну из первых линий защиты организма от патогенных вирусов и бактерий, а также неопластических клеток; повышение выработки интерферона-γ – естественного противовирусного агента. Пидотимод повышает функциональный ответ Th1-клеток, которые при определенных состояниях действуют как координаторы специфического иммунитета под влиянием ИЛ-12, интерферона-α, фактора некроза опухоли, повышается продукция ИЛ-2 и экспрессия рецептора к нему. Препарат также стимулирует образование Т-хелперов и В-лимфоцитов, улучшая соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров. С 20-го дня применения препарата наблюдается нормализация иммунорегуляторного индекса (ИРИ; соотношение CD4+/CD8+) за счет содержания Т-хелперов (CD2; Carredu P., 1994). Все эти свойства позволяют считать пидотимод иммуномодулятором, воздействующим одновременно на несколько звеньев иммунного ответа, с возможностью его применения как в острой фазе заболевания, так и в качестве профилактического препарата при частых РИ органов дыхания.

Эффективность и безопасность препарата хорошо изучены и доказаны в 60 контролируемых рандомизированных клинических исследованиях, проведенных в Европе, с участием около 5 700 пациентов разного возраста (уровень доказательности А). Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором участвовали 137 пациентов с ХБ, E. Pozzi et al. (1994) показали, что назначение пидотимода в течение 7 дней совместно с антибиотиком, а затем 8 дней в виде монотерапии в дозе 800 мг дважды в день достоверно способствовало сокращению длительности обострения заболевания. Аналогичные результаты представлены в другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Bisetti A. et al., 1994), когда препарат назначался в виде монотерапии для профилактики обострений ХБ. 181 пациенту с ХБ назначали пидотимод в дозе 800 мг в день или плацебо в течение 60 дней и затем наблюдали за ними также в течение 60 дней. По окончании исследования выяснилось, что за время лечения и последующего наблюдения у больных достоверно (p<0,001) снижалась частота обострений заболевания. Симптомы обострения ХБ исчезали к 20-му дню применения препарата.

Еще в одном мультицентровом исследовании (Ciaccia A., 1994) пидотимод или плацебо назначали для профилактики обострений ХБ в течение 60 дней и наблюдали за пациентами в течение 90 дней. В этой ситуации пидотимод также продемонстрировал свою способность к уменьшению длительности и количества эпизодов обострений ХБ на 32% и снижению потребности в антибиотиках на 21% для купирования инфекционно-зависимых обострений заболевания. При изучении влияния пидотимода (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 52 пациентов с ХОЗЛ) было установлено, что он потенцирует функциональную активность Т-лимфоцитов периферической крови уже с 15-го дня лечения, и данный эффект длится в течение 5 нед (Benetti G.P. et al., 1994). Таким образом, пидотимод продемонстрировал выраженные иммуномодулирующие свойства у пациентов с ХОЗЛ, которые нередко сопутствуют АЗ у взрослого контингента больных, существенно отягощая клиническое течение и прогноз основного и сопутствующих заболеваний.

Еще большее количество исследований было посвящено изучению эффективности применения препарата пидотимода у детей начиная с 3-летнего возраста. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности пидотимода при рецидивирующих фаринго-тонзиллярных инфекциях у 416 детей было установлено, что его использование достоверно снижает количество эпизодов, их длительность и тяжесть. При этом указанный эффект наблюдался как во время лечения (пидотимод в дозе 400 мг в течение 30 дней или плацебо), так и в последующие 3 мес наблюдения (Passali D. et al., 1994). Как свидетельствуют результаты данного исследования, применение препарата позволило значительно снизить количество инфекционных заболеваний у детей. В целом, достоверный эффект был выражен как в течение 2 мес лечения (186 случаев по сравнению с 278 в группе плацебо; р<0,01), так и в контрольный период наблюдения (129 случаев против 276 в группе плацебо; р<0,01). Длительный положительный эффект приема препарата привел к значительному уменьшению количества эпизодов инфекций в группе детей, принимавших пидотимод (на 33,1% через 2 мес и 53,3% – через 3 мес наблюдения). Авторами работы также отмечено значительное сокращение (на 64,6%) количества дней с повышенной температурой тела у детей, принимавших пидотимод, по сравнению с группой плацебо. Переносимость препаратов в обеих группах была отмечена как хорошая. При этом в группе детей, получавших плацебо, побочные эффекты отмечались даже несколько чаще.

Аналогичные результаты получены и в другом плацебо-контролируемом исследовании (Motta G. et al., 1994), в котором назначение пидотимода начинали с 800 мг/сут в течение 15 дней, затем продолжали по 400 мг/сут в течение 2 мес, а наблюдение за пациентами проводили в течение 3 мес. Исследование эффективности препарата, проведенное в 69 медицинских центрах с участием 748 детей, продемонстрировало, что препарат достоверно способствует снижению частоты, тяжести и длительности РРИ при монотерапии в течение 20 дней (Carredu P. et al., 1994).

В другом исследовании этих же авторов приведены результаты обследования 671 ребенка в возрасте 3–14 лет. По окончании исследования было установлено, что в группе детей, принимавших пидотимод, частота возникновения РРИ была на 20% меньше, чем в группе плацебо. Общее количество эпизодов инфекций в группе пидотимода было значительно ниже (p<0,01), чем в группе плацебо (Carredu P. et al., 1994). Кроме того, авторами выявлена и значительная разница между двумя группами детей в длительности лихорадочного состояния (1,8–2,8 дня в группе пидотимода против 2,8–3,2 дня в группе плацебо; p<0,01). Использование антибиотиков и симптоматических препаратов оказалось существенно ниже у детей, получавших пидотимод (р<0,01). В ходе исследования также установлено, что среднее время до первого эпизода респираторной инфекции (РИ) в группе плацебо составило 36 дней по сравнению с группой, принимавшей пидотимод, в которой к концу 2-го месяца исследования у более 50% детей не отмечались признаки РРИ (p<0,01). Таким образом, модуляция ИС организма под воздействием пидотимода по сравнению с плацебо значительно уменьшила число пропусков занятий в школе и посещений медицинских учреждений. Также в ходе данного исследования было отмечено сохранение профилактического эффекта препарата после окончания лечения. В процессе наблюдения симптомы обострения инфекции не были отмечены у 71% детей в группе пидотимода и только у 41% – из группы плацебо (p<0,01). В результате исследования была также доказана высокая безопасность препарата. Так, в группе детей, принимавших препарат, было зафиксировано всего 22 случая легких побочных эффектов (в группе плацебо – 15 случаев), что позволило оценить безопасность препарата как хорошую или отличную у 94,3% детей, получавших пидотимод, и 97,4% – получавших плацебо.

Подобные результаты приводятся также в работе G.R. Burgio et al. (1994) и в метаанализе G.C. De la Torre et al. (2005). Мультицентровое плацебо-контролируемое исследование (Burgio G.R. et al., 1994) было проведено в двух параллельных группах пациентов, принимавших пидотимод и плацебо при условии обоюдной анонимности (слепой метод). Для участия в обследовании был задействован 101 ребенок с частыми РИ в анамнезе. Лечение продолжалось 60 дней, далее следовал 60-дневный период наблюдения за детьми. Статистически значимое (p<0,05) снижение частоты РИ было обнаружено в группе пидотимода по сравнению с группой плацебо уже между 1-м и 2-м месяцами лечения. Это отличие осталось таким же и в период последующего наблюдения, на протяжении которого только 16% детей из группы, принимавшей пидотимод, отмечали инфекции нижних дыхательных путей, а в группе плацебо таких детей оказалось 42,5% (p<0,05). Аналогичные результаты были отмечены для инфекций верхних дыхательных путей. Так, в период наблюдения только у 18% пациентов, принимавших пидотимод, были выявлены симптомы инфекций верхних дыхательных путей, а в группе плацебо таких пациентов было 62,5% (p<0,01). Кроме того, в течение 2 мес после лечения только 2% детей из группы пидотимода применяли антипиретики и антибиотики в связи с возникшим эпизодом острой инфекции.

В ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследований наряду с оценкой клинической эффективности пидотимода у детей изучались и возможности его влияния на показатели системного и местного иммунитета пациентов. Так, в работе V. Aivazis et al. (2002) было показано, что при назначении пидотимода (в дозе 800 мг/сут в течение 15 дней, а затем по 400 мг/сут еще в течение 20 дней) наблюдалось прогрессивное улучшение клиренса респираторного эпителия в течение 9 мес наблюдения. При изучении действия пидотимода у 120 детей в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установлено, что наряду с положительным клиническим эффектом у детей, получавших препарат, наблюдалось также улучшение функциональной активности нейтрофилов крови, что выражалось в усилении нейтрофильного хемотаксиса (Caramia G. et al., 1994). В работе P. Carredu et al. (1994) было показано, что при назначении 50 детям с РРИ пидотимода (в дозе 800 мг/сут в течение 20 дней) или плацебо нормализация ИРИ происходила только у детей, получавших пидотимод. В исследовании (La Mantia I. et al., 1999) отмечено, что профилактическое использование пидотимода (по 400 мг/сут в течение 3 мес) у детей с синдромом Дауна и частыми РИ позволило сократить количество таких эпизодов. Во всех приведенных исследованиях отмечалась не только высокая эффективность, но и очень хорошая переносимость препарата.

Особый интерес у нас вызвали данные о применении пидотимода у пациентов с АЗ. Так, в работе R. Rimoldi et al. (1993) изучались безопасность и эффективность применения пидотимода у больных с атопической БА. В этом исследовании пациентам назначали плацебо или пидотимод по 800 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед. Авторы работы обнаружили, что применение препарата у обследованных с БА позволило сократить количество и длительность РИ, при этом не оказывая негативного влияния на реактивность бронхов. Также была отмечена хорошая переносимость препарата. Исследование, проведенное J.B. Vargas Correa et al. (2002), показало, что использование пидотимода у детей, страдающих АР и/или БА в сочетании с частыми РИ, позволило сократить количество и длительность последних, не вызывая обострений АЗ за весь период лечения и наблюдения за больными. В работе D. Gourgiotis еt al. (2004) было установлено, что назначение пидотимода снижает экспрессию CD30 на лимфоцитах детей с атопической БА. Этот эффект оказался достаточно важным, поскольку повышение экспрессии СD30 на Т-лимфоцитах ассоциируется с дифференцировкой Т-хелперов по Th2-типу (Latza U. et al., 1999).

Российскими авторами (Намазова-Баранова Л.С. и др., 2011) проведено мультицентровое исследование применения препарата пидотимода у 157 детей с РРИ. Отмечено снижение уровня ИЛ-8 более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным (р<0,05). Нормализация содержания провоспалительного цитокина ИЛ-8 является одним из подтверждений иммунотропных механизмов, определяющих профилактический эффект препарата.

В исследовании О.В. Кравченко и др. (2011) установлен хороший профилактический эффект препарата пидотимода у детей с частыми острыми РИ, протекавшими с рецидивирующим течением бронхообструктивного синдрома. Отмечено достоверное снижение в течение 1 года частоты острых РИ у детей, получавших пидотимод. У всех пациентов уменьшилось число или полностью отсутствовали эпизоды бронхиальной обструкции в течение 1 года наблюдения. Переносимость препарата у детей с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом и сопутствующей аллергической патологией или наследственной предрасположенностью к атопии практически во всех случаях была хорошей. Отмечалась положительная оценка препарата родителями пациентов.

В нашем аллергоцентре было проведено небольшое (n=61) наблюдательное исследование эффективности пидотимода у пациентов с круглогодичным ринитом, осложненным частыми РИ. Применялся пидотимод в дозе 800 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 6 мес. Отмечено уменьшение частоты и длительности обострений ринита. Переносимость пидотимода была хорошей.

В дальнейшем также будут проводиться исследования по изучению эффективности иммуномодулирующей терапии в аллергологии, однако уже сейчас можно утверждать, что АЗ часто сопровождаются формированием ВИН, вследствие чего рациональное применение иммуномодуляторов у данного контингента больных заслуживает серьезного внимания. Современный инновационный препарат пидотимода является перспективным иммуномодулятором, открывающим новые возможности в лечении пациентов с вторичной дисфункцией ИС. Препарат эффективен и безопасен для применения как в острой фазе заболевания, так и при длительной иммунотерапии РРИ. Его назначение пациентам, страдающим АЗ на фоне ВИН, позволит повысить результаты лечения соответствующей категории больных, улучшить прогноз основного заболевания и сопутствующей ему патологии.

Список литературы находится в редакции