скрыть меню
Разделы: Обзор

Почему не удается достигнуть контроля бронхиальной астмы: коморбидные состояния

страницы: 8-10

В.А. Клименко, д.м.н., зав. кафедрой пропедевтики педиатрии № 2, А.С. Романова Харьковский национальный медицинский университет

Klimenko_Romanova_2_Spec_2012.jpg

Основной задачей терапии бронхиальной астмы (БА) является контроль над заболеванием. Мероприятия по достижению контроля разработаны Международными консенсусами и внедрены в клиническую практику: это обучение пациента, исключение контакта с внешними триггерами, подбор индивидуальной медикаментозной терапии и регулярное наблюдение. Однако, несмотря на большой объем проводимых лечебных и профилактических мероприятий, наличие высококачественных и эффективных препаратов, остается часть пациентов, у которых достичь контроля БА не удается. При изучении причин неудач терапии установлено, что у большинства таких больных имеются коморбидные (сопутствующие) заболевания, которые часто определяют фенотип заболевания, влияют на восприимчивость к лечению, обусловливают более тяжелое течение и невозможность достижения контроля БА.

Проблема коморбидных состояний у пациентов с БА является актуальной для современной аллергологии, поскольку остаются малоизученными механизмы взаимовлияния различных нозологических форм. Также нерешенными остаются вопросы терапии: существуют протоколы (в том числе отечественные) для лечения большинства заболеваний, но простое «суммирование» препаратов из протоколов лечения разных нозологических форм приведет к полипрагмазии, дублированию, непредсказуемым взаимодействиям препаратов и увеличению частоты лекарственной аллергии. Лечить нужно не болезнь, а пациента, поэтому разработка рациональных алгоритмов ведения больных с коморбидными состояниями позволит повысить эффективность терапии, достичь контроля БА у значительно большего числа пациентов.

В журнале Allergy & Clinical Immunology в 2011 г. опубликован обзор группы авторов под руководством Louis-Philippe Boulet «Коморбидные состояния бронхиальной астмы». Основные положения обзора имеют важное практическое значение, и мы считаем необходимым осветить и обсудить их с украинскими аллергологами.

Распространенность и идентификация коморбидных состояний при БА

Среди репрезентативных исследований, посвященных данной проблеме, интерес представляет работа Prosser, et al. (2010), Канада. Ученые, используя стандартизированную методику идентификации коморбидных состояний (Adjusted Clinical Group Case-Mix System), доказали, что взрослые пациенты с БА чаще страдают респираторными инфекциями, аллергическим ринитом (АР), а у каждого четвертого такого больного выявляется депрессия. Среди детей с БА хронические заболевания зарегистрированы у 12,6% пациентов [1].

Soriano, et al. (2005) изучали проблему коморбидных состояний при БА, используя результаты наблюдений за 7 931 взрослыми пациентами с БА из административной базы данных и аналогичную группу контроля. Установлено, что наиболее распространенными коморбидными состояниями при БА были респираторные инфекции, наряду с ними часто встречались депрессия, артериальная гипертензия, диабет, ишемическая болезнь сердца, дегенеративные заболевания суставов, аритмия, онкологические заболевания, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания и хроническая обструктивная болезнь легких. У 60% пациентов наблюдалось, по меньшей мере, одно коморбидное состояние, у 12% – три и более [2].

Adams, et al. (2006) проводили исследование среди австралийской популяции: при анкетировании 834 пациентов с БА и 6 609 лиц без астмы, после устранения влияний возрастных и половых различий, было установлено, что при астме достоверно чаще встречались артрит, болезни сердца, инсульт, новообразования и остеопороз [3].

Однако существуют и другие данные. Например, исследователи Cazzola, et al. (2010) при анализе базы данных врачей общей практики из Итальянского колледжа установили, что БА редко сочетается с кардиоваскулярными заболеваниями и гипертонией, а отношение шансов развития инфаркта миокарда при БА составило 0,84 (95% ДИ: 0,77–0,91). Не было выявлено большей распространенности депрессии, сахарного диабета, дислипидемии, остеопороза и риносунусита при БА, но достоверно чаще при данной патологии встречались гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и АР. Влияние возраста пациентов на частоту коморбидных состояний при БА выявлено не было [4].

Анализ данных исследований по проблеме позволяет сделать вывод, что наиболее частыми коморбидными состояниями при БА являются заболевания верхних дыхательных путей (АР и хронический синусит (ХС), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, обструктивное ночное апноэ, гормональные нарушения и неврозы.

Заболевания верхних дыхательных путей (АР, ХС) как коморбидные состояния при БА

АР и БА тесно взаимосвязаны: 20–50% пациентов с АР страдают БА и более 80% пациентов с БА страдают АР [5–7].

Влияние АР средней и тяжелой степени тяжести на формирование гиперреактивности дыхательных путей (ГРДП) изучено в работе Cirillo, et al. (2009). Обследованы 342 пациента c АР без БА. Установлено, что 6,4% пациентов имели тяжелую степень ГРДП, 21,6% – средней степени тяжести, 56,2% – пограничное значение ГРДП, и только у 15,8% больных метахолиновый тест был отрицательным. Были выявлены прогностически неблагоприятные факторы для формирования ГРДП тяжелой степени:

• наличие сенсибилизации к пыльце деревьев и клещам домашней пыли;
• длительность АР более 5 лет;
• объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) менее 86% от должного [8].

АР не только способствует развитию БА, но и ухудшает ее течение [9]. Используя опросник «Астма-контроль» и мини-опросник о качестве жизни больных с астмой, Vandenplas, et al. (2010) показали, что АР сочетается с увеличенным риском развития неконтролируемой астмы и значительным ухудшением качества жизни пациентов [10]. Более того, АР увеличивает число госпитализаций, посещений специализированного и ургентного отделений вследствие астмы, а также материальные затраты на медикаментозные препараты [11, 12].

Синусит, по данным компьютерной томографии (КТ), подтвержден у 84% пациентов с тяжелой астмой, но только у 75% из них наблюдаются клинические симптомы. И наоборот, распространенность астмы у пациентов с ХС варьирует от 11 до 42% [13–15]. Назальные полипы встречаются у 4% пациентов с БА и 15% пациентов без нее [16]. В исследованиях последних лет выявлена тесная взаимосвязь между наличием ХС (анализировались данные КТ) и маркерами воспаления в нижних дыхательных путях – эозинофилией мокроты и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе (exhaled NO; еNO) [17, 18].

Таким образом, в ходе многочисленных клинических исследований доказана тесная взаимосвязь БА и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Для объяснения патогенеза этих коморбидных состояний было предложено несколько теорий общих патогенетических механизмов.

Патогенез коморбидных состояний – БА и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей

Предложены 4 гипотезы основных патогенетических механизмов, объясняющих столь тесную взаимосвязь БА и воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей:

• атопический марш;
• единство дыхательных путей;
• увеличение дыхания через рот;
• системный иммунный ответ.

С гипотезой атопического марша, предполагающей смену органа-мишени и сенсибилизацию в зависимости от возраста, украинские аллергологи хорошо знакомы. Однако наличие атопической конституции полностью не объясняет столь тесную ассоциацию АР и БА; действительно, АР так же часто встречается и при неаллергической астме. Назальные симптомы сочетаются с более тяжелой формой БА у пациентов без атопии. Ринит может скорее быть важным фактором риска развития астмы у пациентов без атопии по сравнению с пациентами с атопией, хотя данное положение признается не всеми исследователями [16, 19].

Гипотеза о единстве дыхательных путей возникла на основе изучение АР у пациентов с астмой [5].Она базируется на концепции «одни дыхательные пути – одна болезнь» и предполагает, что болезни верхних и нижних дыхательных путей реализуются по одинаковым патофизиологическим механизмам. Так, Braunstahl, et al. наблюдали, что назальное введение аллергенов пациентам с АР индуцирует воспаление в нижних дыхательных путях, снижает пиковую скорость выдоха и нарушает регуляцию молекул адгезии. И наоборот, введение аллергенов в сегментарные бронхи пациентам с аллергией без астмы индуцирует назальные симптомы, усугубляет эозинофилию в верхних дыхательных путях и приводит к эозинофилии в крови. Представляет интерес Копенгагенское проспективное исследование астмы у детей: была изучена распространенность БА у пациентов с АР, неаллергическим ринитом и без ринита. Доказано, что АР сочетался с повышенной реактивностью дыхательных путей, увеличением уровня еNO в выдыхаемом воздухе. Однако выявлено, что БА одинаково часто сочеталась с аллергическим и неаллергическим ринитами; это подтверждает концепцию тесной взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей (независимо от типа воспаления) [20].

У пациентов с ринитом без астмы могут наблюдаться субклинические воспалительные изменения и процессы ремоделирования в нижних дыхательных путях, схожие с астмой, но менее выраженные. Десквамация эпителия и видимое уплотнение базальной мембраны (субэпителиальный фиброз) были обнаружены у пациентов с АР, но не в такой степени, как у пациентов с астмой и с неаллергическим ХС. Эти изменения могут отражать дальнейшие интенсивность и персистенцию воспаления в слизистой оболочке.

Следующий патогенетический механизм, предложенный для объяснения взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей при АР и астме, – увеличенное дыхание через рот. Такой тип дыхания увеличивает контакт нижних дыхательных путей с аллергенами и другими триггерами астмы. Это приводит к воспалению, ГРДП и высвобождению медиаторов в дыхательных путях и периферическом кровотоке.

Гипотеза системного иммунного ответа предполагает системное высвобождение цитокинов и клеток-предшественников эозинофилов из костного мозга при рините с последующим влиянием на развитие аллергического воспаления как в верхних, так и в нижних дыхательных путях. Следуя за назальным раздражением, в костном мозге обнаруживается увеличенное количество клеток-предшественников эозинофилов [21]. Li, et al. изучали реакцию костного мозга при воспалении только нижних, только верхних дыхательных путей и на комбинированных моделях. Во всех случаях обнаружено увеличение относительного количества IL-5-зависимых предшественников эозинофилов в костном мозге [22].

Влияние других механизмов развития коморбидных состояний БА и АР (рефлексы нервной системы, аспирация назального содержимого) продолжает изучаться.

Лечение

При обсуждении вопросов терапии в современной аллергологии акцент делается на лечении АР как коморбидного состояния астмы, а не отдельной нозологической формы [7, 23]. Важно найти те терапевтические алгоритмы, которые будут воздействовать сразу на несколько патогенетических звеньев. Ряд исследований показал, что адекватное лечение воспаления в верхних дыхательных путях улучшает контроль астмы и уменьшает количество обусловленных астмой посещений отделений неотложной помощи и госпитализаций. Лечение АР снижает сезонную чувствительность к метахолину по сравнению с плацебо [24]. Важно, что лечение АР может не только улучшить течение астмы, но и отсрочить или предотвратить ее развитие.

Анализ данных исследований по проблеме позволяет сделать вывод, что наиболее частыми коморбидными состояниями при БА являются заболевания верхних дыхательных путей (АР и хронический синусит (ХС), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, обструктивное ночное апноэ, гормональные нарушения и неврозы.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (в Украине зарегистрирован монтелукаст) влияют на верхние и нижние дыхательные пути и оказывают стабилизирующее влияние на течение БА и АР. В исследованиях Price D.B., et al. (2006) и Virchow J.C., et al. (2006) было показано, что монтелукаст в комбинации с будесонидом оказывает значительно лучший эффект по уменьшению обструкции дыхательных путей по сравнению с двойной дозой будесонида [25]. Одно из возможных объяснений данного феномена – влияние монтелукаста на верхние дыхательные пути [26].

Анти-IgE препарат — омализумаб — используется для лечения аллергической астмы. Его применение уменьшает выраженность аллергениндуцированных иммунных ответов, ГРДП и воспаления, кожных реакций на введение аллергена [27]. Humbert, et al. провели исследование эффективности омализумаба при астме и рините (SOLAR) [28] и показали, что пациенты с аллергической астмой, достигшие полного либо существенного контроля астмы при применении омализумаба, имели значительное улучшение течения АР и качества жизни [28, 29]. Добавление омализумаба к АСИТ приводило к достоверному уменьшению выраженности симптомов сезонного АР и астмы по сравнению с применением только АСИТ [30] и обеспечивало большую безопасность терапии у взрослых и у детей [31].

Единственным видом лечения, которое может изменить ход естественного развития аллергического процесса, остается АСИТ [32]. Доказано уменьшение риска развития астмы в будущем у пациентов с АР, получающих АСИТ [33]. Метаанализ A. Pipet (2009) показал, что АСИТ может оказывать благотворное влияние на течение ринита и астмы, индуцированных пыльцой [34]. В настоящее время продолжают разрабатываться новые подходы к иммунотерапии аллергических заболеваний – разработаны синтетические пептиды, репрезентирующие Т-клеточные эпитопы. Клинические исследования по определению оптимальной дозы, интервала приема и способа применения данных пептидов продолжаются [35, 36]. Большинство аллергологов считают АСИТ наиболее перспективным методом лечения БА и АР.

Таким образом, изучение проблемы коморбидных состояний открывает новые перспективы в повышении эффективности и безопасности лечения пациентов с БА.

Список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 8 (57), 2012

Содержание выпуска 9 (58), 2012

Содержание выпуска 2, 2012

  1. Т.В. Бездетко, Т.Ю. Химич, И.В. Борзенкова

Содержание выпуска 1-2 (50-51), 2012

Содержание выпуска 1, 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Содержание выпуска 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Содержание выпуска 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.