Ретиноиды в практике дерматовенеролога

В настоящее время ретиноиды являются одной из эффективных групп препаратов, их внедрение в практику стало поворотным моментом в терапии некоторых хронических дерматозов (псориаз, ихтиоз, красный волосяной отрубевидный лишай и др.). По своей значимости открытие ретиноидов можно сравнить с введением в терапию дерматозов кортикостероидов, ПУВА-терапии, иммуносупрессивных и иммунокорригирующих средств, цитостатиков. В последние годы дерматологи все чаще стали использовать в лечении больных с акне не только топические, но и системные ретиноиды. Это связано с накопившимся опытом их применения в клинической практике, а также с появившейся уверенностью специалистов в высокой безопасности системных ретиноидов при длительном применении у лиц с тяжелыми формами акне [2, 14].

Внутри самой группы ретиноидов наблюдается существенная гетерогенность как по свойствам, так и по результатам клинического использования.

Ретиноиды участвуют в регуляции транскрипции генов путем активации рецепторов, расположенных в ядре. Ретиноиды (лиганды) связываются с факторами транскрипции (рецепторы ядра), а затем образовавшийся комплекс «лиганд−рецептор» присоединяется к участку промоции соответствующего гена, в результате чего синтезируются вещества, обусловливающие фармакологическое действие (как лечебное, так и побочное).

Таким образом, при наружном и системном применении ретиноиды оказывают антикомедогенное, себостатическое, противовоспалительное, керато- и иммуномодулирующее действие, активируют процессы регенерации в коже, стимулируют синтез коллагена, увеличивают продукцию мукополисахаридов и гликозаминогликанов [5, 9, 10].

Изучение механизма действия 14 синтетических аналогов витамина А позволило выявить, что биологическим эффектом обладают ретиналь, ретинол, ретиноевая кислота и их производные. Эти соединения модифицируют пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток мезенхимального, эктодермального происхождения. Основные показания к применению ретиноидов: различные проявления акне, себорея, розацеа, болезнь Фавра – Ракушо (третиноин), периоральный дерматит (изотретиноин), красный плоский лишай (этретинат), тяжелые формы псориаза, врожденный ихтиоз, красный волосяной отрубевидный лишай, болезнь Дарье (ацитретин).

К ретиноидам I поколения относятся витамин А (ретинола ацетат, ретинола пальмитат), третиноин (транс-ретиноевая кислота), изотретиноин, алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота); II поколения – этретинат и ацитретин; III поколения (аротиноиды) – тазаротен и бексаротен. Несколько особняком стоит адапален, производное нафтоевой кислоты, обладающее свойствами витамина А, но отличающееся по химическому составу от всех поколений ретиноидов [5, 6, 13]. С 1968 г. синтезировано более 1 500 ретиноидов, изучена их способность вызывать биологические ответы в организме животных и человека, однако только несколько десятков из них используется сегодня в мировой лечебной практике (см. таблицу).

Третиноин является естественным метаболитом ретинола. При приеме внутрь подавляет дифференцировку и рост клона измененных клеток крови, включая миелолейкозные клетки человека. В 1969 г. A. Kligman сообщил, что третиноин эффективен при акне, и впервые попытался объяснить его механизм действия. При местном применении 0,1% третиноин усиливает пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, участвующих в образовании акне, способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления. Антикератотическое действие ретиноидов обусловлено уменьшением сцепления роговых клеток, что объясняется изменением состава межклеточного вещества. Ежедневное использование 0,05% крема третиноина для коррекции фотоповреждения довольно быстро приводит к уменьшению глубины морщин, коррелирующему с появлением в эпидермисе мукополисахаридов, однако быстрое первоначальное улучшение носит временный характер [9, 12].

Третиноин используется в виде 0,05−0,1% крема, 0,05% лосьона или 0,1% раствора в основном для лечения акне, в клинике которых преобладает образование папул, пустул, комедонов. Возможно чередование аппликаций третиноина и бензоила пероксида с интервалом 12 или 24 ч между каждым нанесением. Клиническая эффективность применяемой терапии становится очевидной через 6−8 нед терапии. Третиноин в концентрации 0,05% может использоваться для лечения розацеа, нарушений процессов кератинизации, пигментации кожи (хлоазма) и некоторых неопластических процессов кожи [2, 5, 9].

В начале 80-х годов прошлого столетия в литературе стали появляться сведения о наличии у производного цисретиноевой кислоты (Ro-4-3780) ярко выраженных регуляторных свойств по отношению к сальным железам животных и человека. Спустя несколько лет этот препарат был введен в клиническую практику под международным названием изотретиноин (13-цис-изомер ретиноевой кислоты). Изучению уникальных свойств препарата, применяемого как местно, так и системно, было посвящено значительное количество работ во всем мире [2, 4, 11, 14]. Установлено, что изотретиноин, взаимодействуя с ядерными рецепторами, в большей мере, чем другие ретиноиды, влияет на процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению их размеров, подавлению активности и резкому снижению показателей экскреции кожного сала. В зависимости от длительности применения препарата развивается его себостатическое действие. Дополнительно изотретиноин оказывает умеренное иммуномодулирующее действие и обладает противовоспалительными свойствами [8, 13, 15].

Изотретиноин (роаккутан, акнетин) назначают внутрь при конглобатной, флегмонозной и кистозной формах акне, тяжелой форме акне, акне, резистентных к традиционной терапии, акне, сопровождающихся выраженными психоэмоциональными нарушениями, социальной дезадаптацией, атипичных акне по типу пиодермии лица, а также при наличии склонности к образованию рубцов. В более легких случаях достаточно местного применения препарата (ретасол, ретиноевая мазь 0,05% и 0,1%).

Начальная суточная доза роаккутана составляет 0,05 мг/кг, но эффективность и побочные действия препарата у разных больных отличаются, поэтому через 4 нед терапии необходимо индивидуально подобрать поддерживающую дозу – от 0,1 до 1 мг/кг. Максимальную суточную дозу 1 мг/кг назначают в течение ограниченного периода. Низкая биодоступность (25%) при приеме препарата внутрь натощак повышается после приема пищи (до 40%). Эффект лечения отмечается через 2−4 нед приема препарата, терапия продолжается 12−20 нед. Примерно у 80% пациентов наблюдается полное излечение или длительная ремиссия [11, 14].

В 2001 г. в Бельгии была запатентована новая технология производства изотретиноина для приема внутрь – Lidose («твердый раствор»), сочетающая свойства твердой оболочки препарата с характеристиками усвояемости жидкой формы, позволяющая увеличить биодоступность изотретиноина на 20% по сравнению с имеющимися на рынке продуктами, сохранить высокую эффективность препарата, сократить количество принимаемого внутрь изотретиноина на 20% и, следовательно, снизить как суточную, так и курсовую его дозировку. Терапевтическая доза акнетина («СМБ Технолоджи СА», Бельгия, по заказу «Ядран», Хорватия) составляет 0,4−0,8 мг/кг в сутки; 100−120 мг/кг – на курс терапии. Результаты трех сравнительных исследований биоэквивалентности акнетина и роаккутана, проведенных в США, Франции и Бельгии, показали, что капсула акнетина 8 мг биоэквивалентна капсуле роаккутана 10 мг, а капсула акнетина 16 мг – капсуле роаккутана 20 мг. Снижение содержания изотретиноина в каждой капсуле на 20% потенциально должно вызывать меньшее число побочных эффектов. Акнетин доступен для большего числа пациентов, так как снижение содержания изотретиноина на 20% за счет его экстрабиодоступности обусловливает уменьшение стоимости препарата на 20%. Инновационная форма изотретиноина для системного применения позволяет значительно повысить эффективность лечения больных с тяжелыми формами акне [1].

Наружно изотретиноин применяется для лечения акне, себорейного дерматита, розацеа, периорального дерматита. Мазь (гель) наносится тонким слоем 1−2 раза в сутки в течение 4−12 нед.

В отечественных клинических рекомендациях по лечению акне легкой и умеренной степени тяжести важное место занимают комбинированные средства наружной терапии (фиксированные комбинации). Это обусловлено тем, что применение наружной комбинированной терапии усиливает терапевтический эффект, обеспечивает влияние на максимально возможное количество механизмов патогенеза акне, снижает резистентность микроорганизмов к антимикробным средствам, улучшает переносимость компонентов фиксированной комбинации, уменьшает сроки лечения акне [9, 14].

Одним из комбинированных топических препаратов является гель изотрексин, содержащий синтетический ретиноид – изотретиноин 0,05%, демонстрирующий значимый профиль комедолитических и себостатических свойств, и антибиотик из группы макролидов – эритромицин 2%, характеризующийся низким процентом резистентности бактериальной фолликулярной микрофлоры. Изотрексин предназначен для лечения воспалительных и невоспалительных aкне легкой и средней степени тяжести. Гель наносят 1−2 раза в сутки на пораженные участки предварительно очищенной кожи (при особо чувствительной коже крем используют через день). Длительность терапии определяется индивидуально, но составляет не менее 2−3 мес, в поддерживающем режиме рекомендуется применять изотрексин реже – от 1 до 3 раз в неделю на протяжении нескольких месяцев.

Давно известно положительное влияние этретината (тигазона) при дерматозах с нарушением кератинизации (псориаз, фолликулярный дискератоз Дарье, ихтиозиформная эритродермия, ладонно-подошвенные кератодермии и др.). В настоящее время в арсенале специалистов имеется более эффективный препарат, вызывающий меньше осложнений. Неотигазон (ацитретин) относится ко II поколению ретиноидов, при системном применении регулирует процессы регенерации, дифференцировки и ороговения клеток кожи [6, 8]. Ацитретин назначается больным псориазом по 10−25 мг/сут на протяжении 4−12 нед с последующим приемом в индивидуальной поддерживающей дозе (при недостаточной эффективности дозу можно увеличить, но не более 75 мг/сут).

В последнюю генерацию ретиноидов вошли два синтезированных вещества с ретиноидоподобным действием. Вещество тазаротен в виде 0,05% и 0,1% геля (тазорак, зорак), являясь пролекарством, в коже гидролизуется до кислоты, которая стимулирует ядерные рецепторы к ретиноевой кислоте. Из-за выраженного раздражающего действия препарат применяется в основном для лечения псориаза, реже – акне.

Адапален – производное нафтоевой кислоты с ретиноидоподобным действием, является эффективным средством в местной терапии акне (0,1% гель на водной основе – дерива, в комбинации с клиндамицином − дерива С). Молекула адапалена устойчива к воздействию солнечного света и кислорода (в отличие от препаратов группы третиноина), благодаря своей липофильности быстро проникает в верхние слои кожи. Терапевтическая эффективность препарата объясняется тем, что молекула адапалена селективно связывается с ядерными γ-рецепторами ретиноевой кислоты сально-волосяного фолликула, что в конечном итоге приводит к уменьшению сцепленности кератиноцитов и ускоряет их десквамацию. Отсутствие взаимодействия с ядерными α-рецепторами ретиноевой кислоты, стимуляция которых вызывает шелушение и резкую сухость кожи, позволяет свести к минимуму побочные реакции, наблюдаемые при использовании препаратов группы третиноина. Противовоспалительная активность адапалена обусловлена снижением образования интерлейкина-1α, -8, фактора некроза опухоли-α, лейкотриена В4 [4, 5].

Адапален необходимо наносить 1 раз в день на очищенную и сухую кожу пораженных участков в течение 6−12 нед; возможна комбинация с другими местными противоугревыми средствами (с учетом степени тяжести процесса). В начальный период лечения (6 нед) наиболее выраженное регрессирующее влияние дифферин оказывает на открытые и закрытые комедоны, пустулы. Папулы регрессируют в течение всего периода лечения, при этом обратное развитие невоспалительных элементов происходит быстрее, чем воспалительных.

При лечении системными ретиноидами довольно часто встречаются нежелательные кожные реакции (фациальный дерматит, хейлит, алопеция, ломкость ногтей, фотосенсибилизация и др.). Возможны побочные реакции со стороны пищеварительной системы (сухость во рту, тошнота, рвота, нестойкое повышение активности печеночных трансаминаз), центральной нервной системы (головокружение, головная боль, повышение внутричерепного давления и пр.). Кроме того, при лечении ретиноидами возможно повышение концентрации триглицеридов плазмы крови, изменение массы тела. Другие побочные эффекты изотретиноина или ацитретина, как правило, слабо выражены, являются дозозависимыми и полностью регрессируют по окончании лечения.

Ретиноиды не назначают женщинам в период беременности и лактации. Расчет длительности периода обязательной контрацепции после курса терапии ретиноидами производится с учетом периода полувыведения: для выведения 99% препарата из организма требуется время, равное 7 периодам полувыведения.

Период полувыведения этретината составляет около 100 дней, следовательно, обязательная контрацепция рекомендована в течение 2 лет. Период полувыведения ацитретина – 2 дня. Но ацитретин может эстерифицироваться в организме с образованием этретината. В связи с этим сроком обязательной контрацепции после приема ацитретина принято считать 2 года [16].

Период полувыведения изотретиноина колеблется от 7 до 39 ч. Изотретиноин отсутствует в организме в физиологическом состоянии, и возвращение к эндогенным концентрациям ретиноидов происходит примерно через 2 нед после прекращения лечения изотретиноином. Поэтому при приеме изотретиноина внутрь женщина детородного возраста должна постоянно применять эффективные методы контрацепции в течение 1 мес до начала лечения, во время лечения и в течение 1 мес после его завершения. Противозачаточные средства необходимо рекомендовать даже тем женщинам, которые обычно не применяют контрацепцию из-за бесплодия. Лечение системным изотретиноином следует начинать лишь на 2–3-й день нормального менструального цикла.

Препараты этой группы противопоказаны при базальноклеточной эпителиоме, повышенной чувствительности к третиноину, изотретиноину, ацитретину. Системное назначение ретиноидов противопоказано при выраженном нарушении функции печени и почек, гипервитаминозе А, значительном повышении уровня липидов в плазме крови, наличии новообразований.

При наружном применении ретиноидов практически всегда наблюдаются гиперемия и шелушение кожи в местах нанесения препарата, а также чувство жжения и обострение дерматоза на 1-й и 2-й неделе лечения. Использование препаратов ретиноевой кислоты летом из-за риска возникновения пигментации ограничено. Нельзя назначать ретиноиды одновременно внутрь и наружно, сочетать с ультрафиолетовым облучением, препаратами с кератолитическим действием, проводить отшелушивающие косметические процедуры (пилинги). Необходимо с осторожностью наносить препарат на чувствительные участки кожи, например шею. В целях безопасности следует избегать применения топических ретиноидов у беременных, особенно в I триместре, препарат не назначается детям до наступления половой зрелости.

Использование современных системных и топических ретиноидов в виде монотерапии или в составе лечебного комплекса у больных с хроническими дерматозами (акне, псориаз, ихтиоз и др.) способствует достижению выраженного клинического эффекта, разрешению элементов сыпи и реабилитации кожи. Располагая широким выбором средств для лечения и ухода за кожей, врач может направленно воздействовать на различные механизмы развития дерматозов. При этом важным является регулярная коррекция назначенного лечения и диспансерное наблюдение за пациентом даже после достижения клинической ремиссии.

Литература

1. Волкова Е.Н., Осипова Н.К., Григорьева А.А, Платонов В.В. Прогрессивные технологии ведения больных с угревой болезнью // Клин. дерм. и венер. – 2010. – № 1. – С. 74–78.
2. Гущина Н., Корчевая Т. Эффективная наружная терапия пациентов с угревой болезнью // Рус. мед. журн. – 2005. – Т. 13, № 7. – С. 23–26.
3. Мавров И.И., Болотная Л.А., Сербина И.М. Основы диагностики и лечения в дерматологии и венерологии: Руководство для врачей, интернов и студентов. – Х.: Факт, 2007. – 792 с.
4. Молочков В.А., Семенова Т.Б., Молочков А.В., Корнева Л.В. Акне: клиника, диагностика, лечение. Учебное пособие: М., 2006. – 18 с.
5. Самгин М.А., Монахов С.А. Новое в патогенезе и местной терапии угревой сыпи // Вестн. дерматол. и венерол. – 2003. – № 2. – С. 31–38.
6. Соснина Е.А., Чистякова И.А. Особенности клинических проявлений и терапия больных пустулезным псориазом // Леч. врач. – 2011. – № 10. – С. 18–24.
7. Amichai B, Shemer A, Grunwald MH. Low–dose isotretinoin in the treatment of acne vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. – 2006. – Vol. 54, № 4. – Р. 644–646.
8. Berbis P. Systemic retinoids (acitretin, isotretinoin) // Ann. Dermatol. Venereol. – 2007. – Vol. 134, № 12. – Р. 935–941.
9. Cunliffe W.J., Collnick H.M. Acne. Diagnosis and management. – London United Kingdom, 2001. – 166 р.
10. Layton A. The use of isotretinoin in acne // Dermatoendocrinol. – 2009. – Vol. 1, № 3. – Р. 162–169.
11. Merritt B., Burkhart C.N., Morrell D.S. Use of isotretinoin for acne vulgaris // Pediatr. Ann. – 2009. – Vol. 38, № 6. – Р. 311–320.
12. O'Reilly K., Bailey S.J., Lane M.A. Retinoid-mediated regulation of mood: possible cellular mechanisms // Exp. Biol. Med. – 2008. – Vol. 233, № 3. – Р. 251–258.
13. Kontaxakis V.P., Skourides D., Ferentinos P. et al. Isotretinoin and psychopathology: a review // Ann. Gen. Psychiatry. – 2009. – Vol. 20, № 8. – Р. 22–28.
14. Plewig G. Isotretinoin Therapie: Wann, was, wie? // In: Fortschritte der praktischen Dermatologie und Venerologie – Springer Berlin Heidelberg, 2005. – Р. 245–258.
15. Sardana K., Garg V.K. Efficacy of low-dose isotretinoin in acne vulgaris // Indian. J. Dermatol. Venereol. Leprol. – 2010. – Vol. 76, № 1. – Р. 7–13.
16. Львов А.Н., Кирилюк А.В. Роаккутан® в терапии угревой болезни: стандартные режимы терапии и новая схема низких доз // Рус. мед. журн. – 2008. – Т. 16, № 23.