скрыть меню
Разделы: Обзор

Иммунологические, иммуногенетические и инструментальные методы в диагностике раннего ревматоидного артрита

страницы: 5-14

И.В. Евстигнеев, к.м.н. кафедра госпитальной терапии № 2 с курсом клинической иммунологии и аллергологииДнепропетровская государственная медицинская академия

Evstigneev_4(43).jpg

От ХХІ в. следует ожидать разработки принципов и более совершенных критериев ранней диагностики ревматических болезней – клинической, иммунологической, рентгенологической, ультразвуковой [12].

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное (поражено 0,5–1% общей численности населения) воспалительное заболевание суставов, представляющее собой серьезную социальную проблему, а также имеющее общемедицинское значение.

Диагностика РА в дебюте заболевания – трудная задача. Симптомы раннего РА часто неспецифичны и могут наблюдаться при других как ревматических, так и неревматических заболеваниях [44]. При этом общепринятые классификационные критерии Американской коллегии ревматологии (ACR; 1987) [18] часто бывают недостаточно «чувствительными» для диагностики РА в первые недели или месяцы появления симптоматики [6]. Критерии ACR были разработаны как классификационные для больных с установленным диагнозом РА. В развернутой стадии болезни они действительно имеют высокую чувствительность и специфичность (около 90%), но при раннем РА эффективность диагностики значительно ниже [17]. Рентгенологические изменения в ранних стадиях заболевания неспецифичны (чаще определяется только остеопороз) или могут отсутствовать. Приблизительно 25% больных (в первые месяцы – до 60–80%) серонегативны по результатам определения ревматоидного фактора (РФ); ревматоидные узелки в настоящее время выявляют редко.

Таким образом, для врача первичного звена (терапевта, семейного врача, хирурга и др.) основное значение из критериев ACR (1987) при подозрении на ранний РА имеет симметричный артрит с вовлечением кисти и запястья, сопровождающийся продолжительной утренней скованностью.

В ранний период РА обратимость изменений существенно выше в связи с незавершенностью патологических аутоиммунных механизмов и отсутствием внутрисуставного паннуса, являющегося основой развития суставной деструкции. Период с момента начала ревматоидного воспаления в суставах до образования паннуса считается ранним РА [4]. С клинической точки зрения этот период длится от момента появления первых признаков артрита до развития деструктивных изменений костной ткани. Ранний РА – условно выделенная клинико-патогенетическая стадия заболевания с окончательно не определенными временными рамками. Основная характеристика ранней стадии РА – отсутствие паннуса как морфологической основы суставной деструкции [32]. Понятие «раннего РА» в большинстве случаев включает период от 12 нед до 24 мес со времени появления первых симптомов, свидетельствующих о наличии стойкого воспалительного поражения одного или нескольких суставов [3].

Оценка возможности ранней диагностики РА в клинической практике проведена в рамках программы РАДИКАЛ (Ранний артрит: диагностика, исход, критерии, активное лечение). Больного включали в исследование, если при первичном осмотре он соответствовал модифицированным критериям предполагаемого диагноза РА [32]. У пациентов на момент включения в исследование присутствовал хотя бы один из следующих критериев:

  • наличие артрита даже одного сустава;
  • положительный симптом сжатия кистей и/или стоп;
  • наличие утренней скованности продолжительностью 30 мин и более.

На протяжении 12-месячного наблюдения за больными диагноз оценивался трижды: при первичном обследовании, через 6 и 12 мес. Диагноз устанавливался на основе классификационных критериев ACR [18]. Если на момент обследования у больного не было достаточного числа критериев РА или другого заболевания, пациента относили к группе недифференцированного артрита (НДА). Данные, полученные при исследовании по программе РАДИКАЛ, подтвердили высокую эффективность использования модифицированных критериев EULAR [32] для отбора больных в дебюте заболевания с подозрением на развитие РА, поскольку у 70% пациентов развился достоверный РА, у 10,9% – выявлены другие ревматические заболевания, а у 19,1% – неревматические болезни [6]. Оптимальный период для пациентов с ранним артритом с момента появления суставного синдрома и до обследования в ревматологической клинике, в соответствии с рекомендациями EULAR, не должен превышать 6 нед [25].

Проблемы диагностики раннего РА врачами первичного звена в основном связаны с неспецифичностью клинических и лабораторных его признаков. По результатам исследования, в соответствии с программой РАДИКАЛ в дебюте РА у 28,9% больных отмечалось моно- и олигоартикулярное поражение суставов, у 29% – артрит был асимметричным [6]. Классический симптом утренней скованности длительностью 1 ч и более наблюдался менее чем у половины больных, а у 18% пациентов жалобы на утреннюю скованность отсутствовали. Артрит суставов кисти (включая асимметричный) у пациентов с ранним артритом наблюдался в 78,4% случаев, позитивный тест сжатия кистей – 68,9%, позитивный тест сжатия стоп – 50,1%, утренняя скованность от 30 мин и более – 65%.

Значительная потеря времени при диагностике раннего РА происходит на поликлиническом этапе у врачей первичного звена (терапевт, семейный врач, хирург и др.). Частично эту проблему можно решить, широко используя критерии EULAR (2002) для раннего выявления пациентов с возможным ранним РА. Для своевременного направления больного к ревматологу врачами первичного звена (1-й этап) предложен алгоритм «клинического подозрения на РА» [32]. Он включает три критерия:

  • наличие не менее трех припухших суставов;
  • вовлечение пястно- или плюснефаланговых суставов, что выявляется с помощью теста поперечного сжатия кисти или стопы;
  • утренняя скованность продолжительностью не менее 30 мин.

Наличия хотя бы одного из этих критериев достаточно для направления больного к ревматологу, который проведет все необходимые лабораторно-инструментальные исследования, подтвердит или исключит диагноз РА.

Формирование клинического подозрения на РА на 1-м этапе врачами первичного звена с использованием модифицированных критериев EULAR (2002) важно в связи с тем, что наиболее агрессивное течение РА наблюдается именно в первые несколько лет от начала заболевания. Уже в самых ранних стадиях заболевания у 25–40% пациентов могут выявляться костные эрозии, что определяет неблагоприятный прогноз заболевания [23]. За последние 15 лет разработана концепция ранней агрессивной терапии, в основе которой лежат данные о том, что наиболее высокая степень деструкции суставов, определяющая неблагоприятный прогноз заболевания, наблюдается именно в дебюте РА [7, 8].

На 2-м этапе алгоритма ранней диагностики больной обследуется амбулаторно у ревматолога поликлиники. При соответствии симптомов критериям ACR диагностируется РА и начинается лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При невозможности на 2-м этапе подтвердить или опровергнуть диагноз РА больной направляется на обследование в ревматологический стационар (3-й этап). Для установления диагноза РА необходимо наличие у пациента четырех классификационных критериев ACR. При отсутствии достаточного числа критериев ACR и наличии симптомов поражения суставов, невыявлении критериев другого заболевания, которым можно было бы объяснить симптоматику, больного можно отнести к группе НДА [40].

Ревматолог поликлиники для оценки деструкции костной ткани использует данные рентгенографии кистей и стоп, соответствующие классификационным критериям диагностики РА по рекомендациям ACR. Артросонография – высокочувствительный метод исследования в доклинической стадии заболевания. Установлено, что по выявлению эрозий костей запястья при РА артросонография не уступает магнитно-резонансной томографии (МРТ) в ранней стадии заболевания [49]. Эхография имеет значительные преимущества в установлении изменений межкостных структур суставов, развивающихся значительно раньше поражения костных структур, и характеризует степень активности и тяжесть течения заболевания [4]. На 3-м этапе в ревматологическом отделении проводится углубленное исследование с использованием иммунологических методов: определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ), изотипов IgM/ІgA ревматоидного фактора (РФ) и др., а также инструментальных методов (МРТ). Применение трехэтапного алгоритма ранней диагностики РА позволяет сократить время обследования, уменьшить количество врачебных ошибок и существенно улучшить раннюю диагностику РА.

Лабораторные исследования

В последние годы большое внимание уделяется изучению клинико-диагностического значения РФ и АЦЦП [10, 79]. Показано, что АЦЦП (диагностическая специфичность – 96%) являются более специфичным и стабильным серологическим маркером РА по сравнению с IgМ РФ (диагностическая специфичность – 80%), не подвергаются сероконверсии в течение заболевания; уровень IgM РФ у здоровых лиц увеличивается с возрастом. Синтез АЦЦП ассоциируется с генетическими маркерами РА – сходной аминокислотной последовательностью аллелей HLA-RB1, полиморфизмом гена белка тирозинфосфатазы N 22-PTPN 22, предшествует появлению IgM РФ в доклинической стадии болезни и связан с развитием выраженного иммунного ответа на доминантные эпитопы [79]. Повышение концентрации IgM РФ коррелирует с показателями острой фазы воспаления – СОЭ, С-реактивным белком (СРБ) – и отражает активность воспаления в большей степени, чем АЦЦП [10].

Показатели острой фазы воспаления и РФ

На протяжении первых 2–3 мес дебюта РА СОЭ, уровень СРБ, белковых фракций почти у половины больных находится в пределах нормативных значений, и диагностика раннего артрита должна продолжаться. РФ – стандартный иммунологический маркер РА, чувствительный, однако недостаточно специфичный [26]; обнаруживается в сыворотках больных с псориатическим артритом, болезнью Бехтерева, системной красной волчанкой, болезнью Рейтера, системной склеродермией. Также РФ выявляется при злокачественных новообразованиях, хронических инфекциях, болезнях легких, саркоидозе, сифилисе, туберкулезе. IgM РФ определяют примерно у 5% здоровых людей, 5–25% лиц пожилого возраста.

При оценке серопозитивных и серонегативных результатов по IgM РФ учитывают следующее:

  • значимые диагностические титры IgM РФ;
  • этот маркер часто выявляется при других заболеваниях; РФ является недостаточно специфичным для РА;
  • в динамике заболевания частота определения IgM РФ повышается;
  • иногда на фоне проводимого лечения у серопозитивных пациентов IgM РФ в дальнейшем может не определяться;
  • у больных, серопозитивных по IgM РФ, прогноз хуже, чем у серонегативных.

Антицитруллиновые антитела

Антитела к цитруллинированным белкам относятся к более специфичным серологическим маркерам РА по сравнению с IgM РФ [69]. Среди антител к цитруллинсодержащим белкам различают:

  • АЦЦП;
  • АМЦВ (Sa-антигену);
  • антикератиновые антитела;
  • антиперинуклеарный фактор;
  • антитела к цитруллинированному фибриногену;
  • антифилаггриновые антитела [37, 81].

Для всех вышеперечисленных антител антигеном является цитруллин [30, 85]. Чаще используется выявление АЦЦП. Этот метод, наряду с классическим тестом на РФ, при РА обладает высокой чувствительностью и специфичностью, а также имеет прогностическое значение в отношении развития эрозивного процесса в суставах [1, 5, 28, 33].

Впервые при использовании иммуноблоттинга в исследовании клеток эпидермиса человека G.A. Schellekens и соавторы [67] определили, что антикератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор взаимодействуют с цитруллином как основной антигенной детерминантой филаггрина, специфически связывая последний. Цитруллин – метаболит, представляющий собой нестандартную аминокислоту, которая не может принимать участие в синтезе белка, как другие аминокислоты [74, 86, 87]. Содержащие цитруллин белки образуются только в процессе посттрансляционной модификации аргининовых остатков (рис. 1). При оценке связи антигенов HLA с РА идентифицированы два наиболее тесно ассоциированных аллеля: DRB1*0401 и DRB1*0404. Характерной особенностью этих аллелей является аминокислотная последовательность (лейцин–глютамин–лизин–аргинин–аланин в положениях 67, 70, 71, 72 и 74 соответственно) в третьей гипервариабельной области HLA-DRβ-цепи [36], которая получила название «общий эпитоп» (shared epitope – SE).

Evstigneev_3(52)_2012_1.gif

Носительство HLA-DRB1*0401 определяется у 50–61% пациентов с РА, а HLA-DRB1*0404 – у 27–37%. В процессе цитруллинирования пептидов, содержащих аргинин, почти в 100 раз повышается их сродство к молекулам HLA II класса SE. При этом антигенпрезентирующие клетки способны связывать цитруллинированные белки и представлять артритогенный пептид Т-лимфоцитам [35]. В иммуноферментном анализе (ИФА) для определения АЦЦП как антигенная субстанция используется синтетический циклический цитруллинированный пептид (ССР). В качестве примера на рис. 2 представлена схема ИФА, тест-система компании Euroimmun для определения АЦЦП (Anti-CCP). Тест-системы I поколения (Anti-CCP-1) определяли аутоантитела к линейным, а II поколения (Аnti-ССР-2) – к циклическим цитруллинсодержащим пептидам, что значительно повысило специфичность и чувствительность метода.

Evstigneev_3(52)_2012_2.gif

Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП, Anti-CCP)

Определение АЦЦП хорошо зарекомендовало себя как специфичный и чувствительный тест в диагностике РА наряду с РФ [25]. АЦЦП определяются у значительного числа пациентов, серонегативных по РФ, и остаются относительно стабильно повышенными в течение 1 года наблюдения [68]. На этапе раннего артрита среди пациентов, имеющих похожие клинические симптомы, необходимо выявить группу больных, в отношении которых формируется клиническое подозрение на РА [46]. В решении этой задачи наряду с другими методами используется определение АЦЦП со специфичностью около 80%.

Специфичность одновременного выявления АЦЦП и РФ при раннем РА (в отличие от НДА) оказалась высокой (93,6%), в то время как при наличии только одного позитивного теста – значительно ниже. Возможно, именно сочетание АЦЦП и РФ может соответствовать развитию типичной клинической картины РА в ранней стадии. Определена корреляция между очень высокими уровнями АЦЦП и СРБ, что дает возможность предполагать участие АЦЦП в патогенезе воспалительного процесса при раннем РА [5].

По данным одного из исследований [34], специфичность АЦЦП в диагностике РА в ранних стадиях составляет 86%, комбинации АЦЦП+ СОЭ – 95%, АЦЦП+IgM РФ – 91%, АЦЦП+СРБ – 97%, АЦЦП+полиартикулярная боль – 95%, АЦЦП+утренняя скованность – 99%.

Важно отметить, что в период обследования только 27% больных соответствовали диагностическим критериям ACR. Определено, что наличие АЦЦП имеет существенное прогностическое значение в развитии РА у здоровых лиц на момент обследования [67], а также трансформации НДА в РА [83]. Анализировалась значимость АЦЦП в отношении прогрессирования рентгенологической стадии РА. В исследовании, длящемся 5 лет, прогрессирование эрозивного процесса к 3-му году болезни отмечалось у 32% пациентов, к 5-му – у 42% [51]. Чувствительность определения АЦЦП для прогноза прогрессирования индекса Шарпа составила 67%, а специфичность – 56%. Авторы отдали предпочтение определению АЦЦП по сравнению с РФ.

При систематическом анализе ряда публикаций подтверждена несомненная роль АЦЦП-2 как прогностического маркера РА [63]. По сравнению с IgA РФ АЦЦП-2 имеют большее прогностическое значение [19]. У здоровых лиц с АЦЦП значительно повышен риск развития РА. Возможно, длительное наблюдение за лицами с наличием генетических маркеров РА и увеличением титра АЦЦП в динамике позволило бы начинать раннее лечение пациентов [3]. По результатам клинических исследований [41, 64] установлено, что уровень АЦЦП остается довольно стабильным в течение первых 3–5 лет РА. Наличие АЦЦП при ранних проявлениях РА дает возможность прогнозировать более агрессивное течение заболевания и выраженные рентгенологические проявления прогрессирования заболевания, несмотря на лечение [45, 54].

Контроль в динамике уровня АЦЦП не подходит для оценки эффективности лечения, так как использование большинства препаратов не приводит к достоверному снижению содержания АЦЦП [33].

Наличие таких антител – наиболее надежный прогностический маркер деструкции суставов среди таких показателей, как РФ, СРБ, СОЭ, курение, мужской пол и др. [32]. Отсутствие АЦЦП помогает в дифференциальной диагностике РА и системной красной волчанки с наличием эрозивного полиартрита в сочетании с серопозитивностью по РФ. Проводилось исследование сыворотки здоровых лиц на наличие АЦЦП, у которых в дальнейшем развился РА. За 9 лет до появления первых клинических симптомов чувствительность АЦЦП-2 составила 4%, за 1,5 года – 25% при стабильно высокой специфичности (98%). В период менее чем за 1,5 года до развития РА чувствительность уже составила 52% при неизменной специфичности [61].

В диагностике раннего РА предсказательная ценность положительного результата (ПЦПР) теста для определения АЦЦП составляет 78–96%, а предсказательная ценность отрицательного результата (ПЦОР) – 66–81% [9]. ПЦПР и ПЦОР АЦЦП-2 для прогнозирования тяжелого эрозивного поражения суставов составляет соответственно 63–88% и 58–90% [9]. У пациентов с ранним РА и выявленными АЦЦП-2 развивается более выраженная суставная деструкция и тяжелое течение заболевания, чем у больных, серонегативных по АЦЦП-2 [89]. С клиническими проявлениями РА у АЦЦП корреляции нет, в отличие от РФ [27].

В большинстве исследований при применении болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов не определено значимое изменение уровня АЦЦП-2, хотя отмечалось клиническое улучшение, снижались активность заболевания и уровень РФ [14]. Одновременное определение АЦЦП-2 и IgM РФ наиболее целесообразно для прогнозирования характера течения РА при раннем синовите [21, 62]. IgМ РФ – чувствительный, но недостаточно специфичный маркер РА; в ранних стадиях заболевания диагностическое значение имеют только высокие титры IgМ РФ [39, 52, 53, 70]. При значениях >20 ед./мл IgМ РФ определяется как позитивный, высоким считается титр >50 ед./мл [39, 53].

Таким образом, определение АЦЦП целесообразно в диагностике раннего серонегативного РА, при дифференциальной диагностике с другими ревматическими болезнями, прогнозировании эрозивных деструкций кости при РА. Высокие титры IgM РФ(>50 ед./мл) также имеют важное прогностическое значение при тяжелом течении заболевания с быстрым прогрессированием эрозивных изменений в суставах. Одновременное определение IgМ РФ и АЦЦП дает возможность сократить период диагностики РА в ранних стадиях со своевременным назначением агрессивной базисной противоревматической терапии [2, 29].

Антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ)

Выработка антител к цитруллинированному филаггрину предшествует началу заболевания, их собственная патогенетическая роль в развитии РА в настоящее время не доказана. Филаггрин не выявлен в суставных структурах. Аутоантитела, реагирующие с этим белком, вероятно, отражают перекрестную аутоиммунную реакцию. Антиген Sa идентифицирован как цитруллинированный белок виментин. Он содержится в хондроцитах, остеоцитах, фибробластах, мезенхимальных и эндотелиальных клетках. Большое количество виментина находится в синовиальной ткани пациентов с РА. При воспалении в синовиальной жидкости в большом количестве накапливается фермент пептидиларгининдезиминаза (ПАД) в виде двух изоформ: ПАД-2 и ПАД-4. Эти изоферменты цитруллинируют многие белки, включая виментин. АЦЦП реагируют с синтетическим белком (ЦЦП или ССР), имеющим 1 или 2 возможных для детекции эпитопа. Виментин содержит до 45 доменов, которые цитруллинируются.

Незначительное снижение уровня диагностической специфичности ИФА в определении АМЦВ может быть связано с наличием у SA-антигена/МЦВ значительного количества эпитопов, связывающихся с антителами, по сравнению с синтетическим ЦЦП-2 (ССР-2), имеющим один или два цитруллинированных эпитопа. Для решения этой проблемы рядом фирм были созданы тест-системы, в которых из многих модифицированных цитруллинированных изоформ виментина выбраны те, к которым у большинства пациентов с РА наблюдается максимальный синтез антител, при этом достигается высокая специфичность. Например, тест-система ИФА для определения АМЦВ ORGENTEC (Германия) включает модифицированную цитруллинированную изоформу виментина с наиболее выраженной продукцией антител (анти-MCVORG 548).

При исследовании сывороток больных с ранним РА отмечена прямая корреляция между уровнями АМЦВ и АЦЦП-2 (r = 0,9; p = 0,001), а также IgМ РФ (r = 0,6; p = 0,001) [13]. На рис 3. приведена схема определения АМЦВ (анти-SA) тест-системой EUROIMMUN, дающей возможность выявить анти-SA с высокой специфичностью и чувствительностью у больных с ранним РА, что важно для уточнения диагноза. Также АМЦВ служат прогностическим маркером быстро прогрессирующего РА. Титр АМЦВ >20 ед./мл получен у 74% пациентов с РА (специфичность 96%), у 2% – с синдромом Шегрена и у 2% – со склеродермией и при использовании других тест-систем [59]. АМЦВ в сыворотке здоровых людей отсутствовали.

Evstigneev_3(52)_2012_3.gif

В одном из исследований уровень АМЦВ у больных с РА определялся в пределах от 19,0 до 81,5 ед./мл, пациенты считались серопозитивными при концентрации АМЦВ >20 ед./мл [27]. Большое количество работ посвящено сравнению чувствительности и специфичности АЦЦП и АМЦВ. При одновременном определении этих показателей чувствительность составила 82 и 72% для АМЦВ и АЦЦП, специфичность – 98 и 96% соответственно. Выявлена прямая корреляция между АМЦВ и активностью РА [20]. В другом исследовании чувствительность и специфичность для АМЦВ составила 74,1 и 79%, для АЦЦП – 72,4 и 96,1% соответственно [71]. Различия в оценке чувствительности и специфичности АМЦВ в определенной мере зависят от подбора больных с РА и контрольной группы, а также от установленного уровня позитивности [13]. В то же время специфичность АМЦВ по отношению к здоровым донорам составляет 100%. Снижение специфичности АМЦВ в некоторых исследованиях может быть обусловлено включением в контрольную группу пациентов с НДА, анкилозирующим спондиоартритом, остеоартритом, OVERLAP-синдромом, у которых АМЦВ могут определяться в низком титре [43].

Высокий начальный уровень АМЦВ и АЦЦП при раннем артрите, а также наличие гена HLADRB1*04 сочетаются с высокой активностью заболевания, его быстро прогрессирующим течением и выраженными деструктивными изменениями в суставах по данным рентгенологического исследования у больных с РА [38].

При оценке уровня АМЦВ, АЦЦП и рентгенологической стадии заболевания определено, что у пациентов, серопозитивных по АМЦВ и серонегативных по АЦЦП, на рентгенограммах выявлено больше деструктивных изменений в пораженных суставах, чем у серонегативных по АМЦВ и АЦЦП [50].

Виментин – цитруллинированный белок, который синтезируется и модифицируется макрофагами под влиянием цитокинов. Полиморфизм аминокислотных остатков HLA II класса определяет структуру пептида, который может связаться с высокой степенью прочности, влияющей на характер активации СD4+-Т-лимфоцитов. Считается, что общий эпитоп может презентировать артритогенный пептид Т-лимфоцитам. Учитывая значение АМЦВ в патогенезе РА, определение этих антител целесообразно использовать для контроля эффективности лечения препаратами, действие которых направлено против активированных Т-лимфоцитов и синтезируемых ими цитокинов.

ИФА для определения АМЦВ – тест с высокой чувствительностью и достаточной специфичностью, предназначенный для ранней диагностики РА и используемый в дифференциальной диагностике РА с другими ревматическими заболеваниями. Имея высокую корреляцию с активностью РА, АЦЦП и АМЦВ являются прогностическими маркерами быстро прогрессирующего течения [88]. Оценка серопозитивности и серонегативности по этим антителам помогает в прогнозировании заболевания в ранних стадиях. Одновременное определение в сыворотке АЦЦП и АМЦВ обоснованно для уточнения диагноза у больных НДА. Необходимы дальнейшие исследования в изучении уровня титров АМЦВ как маркера эффективности проводимой базисной терапии.

Иммуногенетический маркер общий эпитоп (SE)

Иммунный ответ на цитруллинированные пептиды может определяться носительством тех или иных молекул HLA [84]. Наряду с клиническими и иммунологическими изучаются иммуногенетические факторы прогрессирования РА. Важное направление – исследование взаимосвязи общего эпитопа c активностью заболевания. Установлено увеличение прогностической ценности АЦЦП-2 в отношении развития тяжелого эрозивного процесса при одновременном определении с SEHLА-DRB1*0101, 0104, 0404 [42, 63, 65]. В развитии деструктивного процесса при раннем РА считается целесообразной комплексная оценка наличия SE как иммуногенетического маркера и АЦЦП – как иммунологического в прогрессировании заболевания [22].

Наличие у больного двух генов восприимчивости к РА соответствует понятию «доза генов». Пациенты с обоими родительскими аллелями SE имеют повышенный генетический риск развития заболевания, у таких пациентов чаще возникают тяжелые эрозивные поражения суставов. Наличие гомозиготности по DR4 соответствует тяжелому течению РА. Больные с наличием SE нуждаются в более агрессивной терапии. Определение в генотипе генов HLA-DRB1*02, 05, 06 дает возможность прогнозировать уменьшение риска развития РА.

Наличие в генотипе SE ассоциировано с тяжелым течением РА, более быстрым прогрессированием деструктивных изменений в суставах. Носительство двух аллелей DR с SE соответствует более тяжелому течению РА, чем одного аллеля с SE, HLA-DR4 – соответствует более быстрому рентгенологическому прогрессированию заболевания. Сочетание носительства SE с курением, а также злоупотреблением кофеином и приемом пероральных контрацептивов существенно увеличивает риск развития РФ-позитивного, особенно АЦЦП-позитивного РА. В отсутствие носительства SE факторы окружающей среды не увеличивают риск развития данного заболевания [11].

SE ассоциирован не только с риском возникновения заболевания, но в большей мере – с развитием тяжелого варианта заболевания. SE имеет меньшее прогностическое значение в развитии РА (отношение шансов (ОШ) – 2,35) по сравнению с АЦЦП-2 (ОШ – 15,9) и IgM РФ (ОШ – 6,8) [19]. В то же время наибольшую прогностическую значимость имеет сочетанное наличие SE и АЦЦП (ОШ – 66,8). При определении у пациентов одновременно аллелей HLA-DRB1, а также АЦЦП и РФ вероятность быстрого рентгенологического прогрессирования увеличивается почти в 10 раз по сравнению с лицами, у которых этих маркеров нет [47, 60, 82]. При оценке степени деструкции суставов в группах пациентов с маркерами АЦЦП+/SE+, АЦЦП–/SE–, АЦЦП+/SE– и АЦЦП–/SE+ наибольшая степень деструкции характерна для больных с сочетанием АЦЦП и SE [83]. HLA-DRB1*04, АЦЦП и женский пол – важные прогностические факторы деструктивного поражения суставов; при таком сочетании образование эрозий наблюдается даже при значительном снижении активности заболевания. Таким образом, одновременное определение иммуногенетического (SE) и иммунологического (АЦЦП) маркеров повышает информативность в прогностической оценке деструкции кости при раннем РА.

Артросонография в диагностике раннего РА

Артросонография (УЗИ суставов) в ранних стадиях РА является более информативным методом исследования по сравнению с рентгенографией. Использование УЗИ особенно важно при олигоартритическом и артралгическом дебюте РА, отсутствии активности процесса по лабораторным показателям, у серонегативных по IgM РФ пациентов. Также этот метод помогает в проведении дифференциальной диагностики раннего РА и поражений суставов при других ревматических заболеваниях [7]. Артросонография дает возможность оценить состояние синовиальной оболочки, кортикального слоя суставных поверхностей костей, сухожилий, наличие жидкости в суставах. У здоровых людей жидкость в суставах кистей и запястья не визуализируется.

Основными ультразвуковыми признаками поражения суставов кисти при раннем РА являются:

  • утолщение и снижение эхоплотности синовиальной оболочки;
  • избыточное количество гипо- или анэхогенной жидкости в проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых и лучезапястных суставах;
  • при продольном сканировании определяются: наличие гипо-, анэхогенной жидкости вокруг сухожилий длинных разгибателей и сгибателей пальцев в пределах синовиальных влагалищ, увеличение объема и степени эхогенности самих сухожилий (характерно для теносиновита длинных разгибателей и сгибателей пальцев);
  • НалНаличия хотя бы одного из этих критериев достаточно для направления больного к ревматологу, который проведет все необходимые лабораторно-инструментальные исследования, подтвердит или исключит диагноз РА./h3/span/pичия хотя бы одного из этих критериев достаточно для направления больного к ревматологу, который проведет все необходимые лабораторно-инструментальные исследования, подтвердит или исключит диагноз РА./spanblock_30
  • неровность кортикального слоя суставных поверхностей костей;
  • костные эрозии [4].

Д/spanli 97%, АЦЦП+полиартикулярная боль – 95%, АЦЦП+утренняя скованность – 99%.анные артросонографии приведены на рис. 4: синовит коленного сустава, теносиновит пястно-фаланговых суставов, эрозии в области межфалангового сустава первого пальца правой кисти у больной с ранним РА. В начале заболевания не всегда имеются клинические симптомы, соответствующие критериям ACR. УЗИ суставов позволяет в ранних стадиях заболевания оценить состояние суставов, а также мягкотканных структур кисти и запястья, что дает возможность своевременно начать лечение.

Evstigneev_3(52)_2012_4.gif

МРТ в диагностике раннего РА

В рамках программы РАДИКАЛ обследованы больные с ранним РА и ранним НДА [5] с длительностью симптоматики не более 2 лет. Активность РА определяли с помощью интегрального индекса DAS28 (по трем показателям – число припухших и болезненных суставов из 28, СОЭ); функционирование больного в повседневной жизни оценивали количественно с использованием русской версии опросника HAQ. МРТ обеих кистей (области запястья и ІІ–V пястно-фаланговых суставов) проводили с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений, которые оценивали в соответствии с референтным атласом OMERACT-RAMRIS, определяли суммарный счет синовита (максимально 42 балла) и суммарный счет эрозий (максимально 196 баллов). Проводилось также определение СРБ, IgM РФ и АЦЦП. В соответствии с инструкциями фирм-изготовителей верхняя граница нормы для СРБ составила 5 мг/л, для IgM РФ – 15 МЕ/л, АЦЦП – 5 ед./мл.

У больных с ранним РА по данным МРТ суставов кисти синовит выявлен в пястно-фаланговых суставах и/или суставах запястья у 93%, костные эрозии в этих же суставах – у 66%, в то время как по данным рентгенографии эрозивный артрит установлен только у 17% больных. Определенных корреляций данных МРТ и показателей IgМ РФ, СРБ и АЦЦП не выявлено, однако наблюдалась тенденция к более высокой частоте синовита у РФ-позитивных и более высокому числу эрозий – у АЦЦП-позитивных больных. У пациентов с высокими уровнями АЦЦП (>100 ЕД/мл) и СРБ (>5 мг/л) были достоверно выше активность болезни по DAS28, IgM РФ, а также число эрозий в суставах по данным МРТ. Наличие высокого уровня АЦЦП одновременно с повышением СРБ ассоциировано с выраженной активностью РА, высоким уровнем IgM РФ, числом эрозий по МРТ и, вероятно, является маркером тяжелого течения заболевания. Больные с высокими уровнями АЦЦП и СРБ относятся к подтипу раннего РА с признаками тяжелого течения: высокой активностью болезни и наличием большого числа эрозий (по данным МРТ кистей) [5]. Раннее выявление этой группы с прогностически неблагоприятным течением важно для своевременного назначения биологической терапии РА.

МРТ – наиболее чувствительный неинвазивный метод оценки активности воспалительного процесса в суставах с определением:

  • пролиферации и гипертрофии синовиальной оболочки с формированием паннуса;
  • отека периартикулярных мягких тканей;
  • отека костного мозга (ОКМ);
  • патологических изменений внутрисуставных структур: хряща, синовиальной жидкости, сухожилий и прилегающих к суставу мышц.

МРТ дает возможность проводить эффективную диагностику РА, прогнозировать развитие и исход заболевания [24, 48, 58, 78]. По возможности определения костных эрозий в кистях и стопах у больных РА в ранней стадии МРТ значительно более информативна, чем рентгенография, что важно для ранней диагностики заболевания. В исследовании [76] выявлена положительная корреляция между ОКМ (по данным МРТ), СРБ, АЦЦП, IgМ РФ. Появление ОКМ – наиболее ранний признак воспалительного процесса, в дальнейшем отек приводит к деструкции кости [73]. МРТ при раннем РА позволяет выявить:

  • сужение суставных щелей (определяется значительно раньше, чем на рентгенограммах, хотя выявляется и при других ревматических болезнях);
  • синовит;
  • эрозии (более раннее определение, чем при рентгенографии).

На рис. 5 приведены результаты МРТ-сканограммы правого лучезапястного сустава у больной с ранним РА, на рис. 6 – пястно-фаланговых суставов.

Evstigneev_3(52)_2012_5.gif

Evstigneev_3(52)_2012_6.gif

Низкопольная МРТ (напряженность магнитного поля – 0,2 или 0,5Т) является одним из самых перспективных направлений исследования, учитывая сравнительно высокую чувствительность, более низкую стоимость и возможность проводить диагностику синовитов, деструктивных изменений кости, ОКМ, тендинитов [15, 16]. МРТ позволяет проводить более точную и частую оценку изменений в костных и мягкотканных структурах, а также в костном мозге, что важно при применении новых лекарственных препаратов [72]. Рентгенография имеет три известных ограничения: аппозиционный метод получения изображения, лучевая нагрузка, доказанность позднего появления изменений на рентгенограммах [31]. Наряду с оценкой деструкции костной ткани с использованием рентгенографии кистей и стоп, входящей в классификационные критерии РА по рекомендациям ACR [18], МРТ рекомендуется к применению в диагностике ревматических заболеваний [56, 80]. Исследования с использованием МРТ при ревматических заболеваниях проводятся в соответствии с принятыми международными стандартами протокола OMERACT [56].

Ряд исследований был посвящен сравнительной оценке чувствительности МРТ и рентгенографии по визуализации эрозий кости при первичном обращении больного с ранним РА [31, 57, 66, 77]. В отличие от МРТ, рентгенография не выявляет все эрозии, особенно небольшие, при начальных проявлениях РА. Должна произойти значительная утрата костной ткани, чтобы эрозии могли быть выявлены этим методом. В исследовании с помощью МРТ эрозии определяли у 42% пациентов, рентгенографически – только у 15% обследованных больных РА [66]. Многие эрозии на рентгенограммах не выявляются, учитывая наложение различных поверхностей кости при двухмерном изображении. Преимущество МРТ обусловлено трехмерностью получаемого изображения, что обеспечивает высокую чувствительность [55].

МРТ по результативности выявления кортикальных эрозий уступает компьютерной томографии (КТ), являющейся наиболее эффективным методом диагностики костных дефектов [57]. В ряде работ показано, что в выявлении костных эрозий по чувствительности УЗИ, как и МРТ, превосходит рентгенографию, но уступает КТ [57, 66, 77]. По результатам определения костных эрозий УЗИ соответствовала КТ только в 87% случаев.

КТ – оптимальный метод оценки достоверности костных дефектов. УЗИ почти в два раза чувствительнее в выявлении костных эрозий малых суставов по сравнению с рентгенографией [75]. В оценке воспалительных и деструктивных изменений в проксимальных межфаланговых суставах кистей результативность УЗИ выше МРТ (при толщине срезов 3 мм). В то же время, при проведении МРТ с толщиной срезов 1 мм УЗИ менее эффективно.

Диагностика РА на основании одной или нескольких эрозий, выявленных при МРТ (как замена рентгенографии при комплексной диагностике), достаточно рискованна и должна сочетаться с наличием выраженного синовита и/или ОКМ в соответствующих областях [16].

Остеит, или ОКМ, при МРТ описан как нарушение трабекулярной структуры кости с нечеткими границами с характеристиками магнитно-резонансного сигнала, соответствующими повышенному содержанию жидкости; выявляется в области, окружающей эрозии, или самостоятельно [56].

Наличие ОКМ при раннем РА – важный фактор неблагоприятного прогноза в развитии функциональной недостаточности пораженных суставов, что вместе с другими данными обследования уже в ранней стадии дает возможность определить группу больных, нуждающихся в назначении более агрессивной терапии.

С использованием МРТ проводится оценка изменения ОКМ при мониторинге лечения больных РА генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). МРТ наиболее чувствительна к незначительным воспалительным изменениям, возникающим в костях и суставах, и дает возможность частого динамического контроля состояния костно-мышечной системы, что невозможно при проведении рентгенографии, учитывая необходимость ограничения лучевой нагрузки. Доказана корреляция выраженности и распространенности остеита с показателями активности заболевания (АЦЦП, СРБ, РФ).

Раннее выявление симметричного субклинического синовита мелких суставов кистей и стоп важно в оценке артрита как классификационного критерия РА. МРТ дает возможность:

  • определения клинической ремиссии в комплексной оценке с использованием других критериев;
  • проведения дифференциальной диагностики между тендовагинитом, синовитом, отеком мягких тканей (при серонегативных спондилоартропатиях, системной красной волчанке, ревматической полимиалгии чаще поражаются внесуставные мягкие ткани).

Синовит и ОКМ – важные прогностические критерии появления костных эрозий.

Оценка степени выраженности воспаления в фасциальных влагалищах сухожилий мышц-сгибателей и мышц-разгибателей пальцев кисти важна, так как тендиниты определены как фактор риска деструктивного поражения суставов с неблагоприятным прогнозом при раннем РА. Однако наличие тендинитов не входит в классификационные критерии РА и, соответственно, в стандартное описание МРТ по OMERACT-RAMRIS [56]. В то же время оценка степени выраженности тендинитов важна в дополнение к стандартной методике первичной оценки клинических проявлений при раннем РА.

Сужение суставных щелей не является признаком, патогномоничным для РА; также возникает при остеоартрозе. На цифровых рентгенограммах с помощью компьютерной программы с высокой точностью можно оценить ширину суставных щелей, что важно для прогнозирования нарушения функции суставов и стоп с возникновением тугоподвижности.

С внедрением для лечения РА ГИБП в мониторировании эффективности терапии МРТ имеет ряд преимуществ по сравнению с рентгенографией, прежде всего как более чувствительный метод. На начальных этапах РА МРТ дает возможность раннего выявления остеита, костных деструкций, что предполагает необходимость более агрессивной терапии [35].

Выводы

В ревматологии широко внедряются новые методы исследования. Протеомные микрочипы активно применяются в исследованиях, связанных с поиском новых биомаркерных молекул аутоиммунных ревматических заболеваний. Протеомный анализ аутоантител в сыворотках больных РА с помощью антигенных микрочипов из 225 пептидов и белков синовиальной ткани показал наличие двух клинико-лабораторных подтипов РА. Первый из них характеризуется аутореактивным В-клеточным ответом к цитруллинированным эпитопам, ассоциируется с серопозитивностью по РФ, высокой концентрацией СРБ, носительством SE, выраженным снижением функциональной активности и тяжелым прогрессирующим течением заболевания; второй – аутореактивностью в отношении нативных эпитопов (пептид gp39, коллаген II типа), с более благоприятным прогнозом [10].

При тестировании сывороток больных РА генотипа HLA-DRB1 и HLA-DR7 с использованием планарных биочипов «Invitrogen – ProtoArray» идентифицированы 2 новых аутоантигена, специфичных для РА: BRAF и PAD4. Важным инструментом в оценке эффективности терапии ГИБП является мультиплексный анализ биомаркеров ревматических заболеваний. При протеомном исследовании сывороточных белков с помощью синовиальных антигенных микрочипов, мультиплексной суспензионной технологии хМАР и ИФА идентифицирован профиль из 24 аутоантигенов и цитокинов, позволяющий прогнозировать ответ на ГИБП у больных РА.

В последние годы в ревматологии наряду с традиционными методами лабораторной диагностики используются новые иммунологические, иммуногенетические исследования. Мультиплексные аналитические технологии позволяют улучшить раннюю диагностику РА, прогнозировать эффективность лечения и исходы заболевания.

Литература

1. Александрова Е.Н. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду при ревматоидном артрите / Е.Н. Александрова [и др.] // Терапевт. архив. – 2004. – № 12. – С. 64–68.
2. Гусева И.А. HLА-DRB1*04, антитела к циклическим цитруллинированным пептидам, РФ как факторы риска развития эрозивного процесса у больных ранним ревматоидным артритом через 1 год проспективного наблюдения. В кн.: Сборник материалов Съезда ревматологов России. М.; 2009. – С. 35.
3. Демидова Н.В. Клинико-иммунологические аспекты раннего ревматоидного артрита / Н.В. Демидова, И.А. Гусева, Д.Е. Каратеев // Терапевт. архив. – 2010. – № 5. – С. 71–77.
4. Епифанова О.Е. Диагностика поражений суставов кистей при раннем ревматоидном артрите по данным артросонографии / О.Е. Епифанова, Н.П. Шилкина // Терапевт. архив. – 2008. – № 5. – С. 13–16.
5. Каратеев Д.Е. Антицитруллиновые антитела и данные магнитно-резонансной томографии суставов кисти у больных ранним артритом / Д.Е. Каратеев [и др.] // Терапевт. архив. – 2008. – № 10. – С. 72–77.
6. Каратеев Д.Е. Возможности ранней диагностики ревматоидного артрита в клинической практике на современном этапе (результаты наблюдений за московской когортой больных ранним ревматоидным артритом в рамках программы Радикал) / Д.Е. Каратеев [и др.] // Терапевт. архив. – 2008. – № 5 – С. 8–13.
7. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? / Е.Л. Насонов // Рус. мед. журн. – 2002. – № 10 (22). – С. 1009–1010.
8. Насонов Е.Л. Ранняя диагностика и фармакотерапия ревматоидного артрита: новые рекомендации для ревматологов и терапевтов / Е.Л. Насонов // Врач. – 2002. – № 9. – С. 3–7.
9. Насонов Е.Л. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний: Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова. – М.: ЗАО БиоХимМак, 2006.
10. Насонов Е.Л. Современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова // Терапевт. архив. – 2010. – № 5. – С. 5–9.
11. Насонов Е.Л., Насонова В.А. (ред). Ревматология: рук-во. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 293–295.
12. Насонова В.А. Перспективы развития ревматологии в XXI веке / В.А. Насонова // Терапевт. архив. – 2008. – № 5. – С. 5–8.
13. Новиков А.А. Диагностическое значение антител к модифицированному цитруллинированному виментину при раннем ревматоидном артрите / А.А. Новиков [и др.] // Клин. лаб. диагн. – 2008. – № 8. – С. 27–29.
14. Новиков А.А. Клиническое значение антител к циклическому цитруллинированному пептиду: новые данные / А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Клин. мед. – 2007. – № 8. – С. 4–8.
15. Рапопорт И.Э. Магнитно-резонансная томография в ранней диагностике и прогностической оценке ревматоидного артрита / И.Э. Рапопорт, А.В. Смирнов // Терапевт. архив. – 2007. – № 5. – С. 92–96.
16. Рапопорт И.Э. Магнитно-резонансная томография кистей как метод ранней диагностики ревматоидного артрита / И.Э. Рапопорт [и др.] // Терапевт. арх. – 2010. – № 5. – С. 14–22.
17. Шилкина Н.П. Антицитруллиновые антитела – современные маркеры ревматоидного артрита / Н.П. Шилкина, М.С. Лузинова, А.А. Виноградов // Терапевт. архив. – 2011. – № 1. – С. 70–75.
18. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.А. et al. American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 1988; 31 (3): 315–324.
19. Avouac J., Gossec L., Dougados M. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 845–851.
20. Bang H., Egerer K., Gauliard A. et al. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2007; 56 (8): 2503–2511.
21. Bas S., Genevay S., Meyer O. et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2003; 42: 677–680.
22. Berglin E., Padyukov L., Sudlin U. et al. A combination of autoantibodies to cyclic citrullinated peptide (CCP) and HLA-DRB1 locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2004, 6: 303–308.
23. Bruynesteyn K., Landewe R., van der Heijde D. Radiography as primary outcome in rheumatoid arthritis: acceptable sample size for trials with 3 months follow up. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1413–1418.
24. Chen T.S., Crues J.V., Muchamad Ali, Troum O.M. Magnetic resonance imaging is more sensitive than radiographs in detecting change in size of erosions in rheumatic arthritis. J. Rheumatol. 2006; 33: 1957–1967.
25. Combe B., Landewe R., Lukas C. et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies. Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 2007; 66 (1): 34–45.
26. Dayer E., Dayer J.M., Roux-Lombard P. Primer: the practical use of biological markers of rheumatic and systemic inflammatory diseases. Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2007; 3: 12–20.
27. Dejaco C., Klotz W., Larcher H. et al. Diagnostic value of antibodies against a modified citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. Ther. 2006; 8 (4): 119.
28. De Rycke L., Peene I., Hoffman I.E. et al. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extraarticular manifestations. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1587–1593.
29. De Vries-Bouwstra J.K., Goekoop-Ruiterman Y.P.M., van Zeben F. et al. A comparison of clinical and radiological outcomes of four treatment strategies for early rheumatoid arthritis: results of the BEST trial. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 58.
30. Dubucquoi S., Solau-Gervais E., Lefranc D. et al. Evaluation of anti-citrullinated filaggrin antibodies as hallmarks for the diagnosis of rheumatic diseases. Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 415–419.
31. Ejbjerg B.J., Vestergaard A., Jacobsen S. et al. Conventional radiography requires a MRI- estimated bone volume loss of 20% to 30% to allow detection of bone erosions in rheumatoid arthritis metacarpophalangeal joints. Arthr. Res. Ther. 2006; 8: R56 (online).doi: 10.1186 / ar 1919.
32. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61 (4): 290–297.
33. Forslind K., Ahlmen M., Eberhardt K. et al. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP). Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1090–1095.
34. Gao I.K., Haas-Wohrle A., Mueller K.G. et al. Determination of anti-CCP antibodies in patients with suspected rheumatoid arthritis: does it help to predict the diagnosis before referral to a rheumatologist? Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 1516–1517.
35. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single blind randomized controlled trial. Lancet. 2004; 364: 263–269.
36. Hill A.J., Southwood S., Sette A. et al. Cutting edge: the conversation of arginine to citrulline allows for a high-affinity peptide interaction with the rheumatoid arthritis associated HLA- DRB1* 0401 MHC class II molecule. J. Immunol. 2003; 171: 538–541.
37. Hueber W., Utz P.J., Robinson W.H. Autoantibodies in early arthritis: advances in diagnosis and prognostication. Clin. Exp. Rheumatol. 2003; 21 (suppl 31): 59–64.
38. Innala L., Kokkonen H., Eriksson C. et al. Antibodies against mutated citrullinated vimentin are a better predictor of disease activity at 24 months in early rheumatoid arthritis than antibodies against cyclic citrullinated peptides. J. Rheumatol. 2008; 35 (6): 1002–1008.
39. Jansen A.L., van der Horst-Breuinsma I., van Schaardenburg D., et al. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptide differentiate rheumatoid arthritis from undifferented polyarthritis in patients with early arthritis. J. Rheumatol. 2002; 29: 2074–2076.
40. Jansen L., van Schaardenburg D., van der Horst- Bruinsma I., Dijkmans B. One year outcome of undifferentiated polyarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 700–703.
41. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A. et al. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project). Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1085–1089.
42. Kastbom A., Strandberg G., Lindroos A., Skogh T. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid arthritis (the Swedish TIRA project) Ann. Rheum. Dis. 2004; 63: 1085–1089.
43. Keskin G., Inal A., Keskin D. et al. Diagnostic utility of anticyclic citrullinated peptide and anti-modified citrullinated vimentin antibodies in rheumatoid arthritis. Protein. Pept. Lett. 2008; 15 (3): 314–317.
44. Kim J.M., Weisman M.H. When does rheumatoid arthritis begin and why do we need to know? Arthr. and Rheum. 2000; 43 (3): 473–484.
45. Klareskog L., van Vollenhoven R. et al. Disease activity and greater radiological progressionstatus is a stable phenotype that predicts worse follow – up in early rheumatoid arthritis: anti-CCP protein / peptide antibodies during 5 year longitudinal analyses of anti-citrullinated. Ann. Rheum. Dis. 2005; 66 (4): 1136–1139.
46. Kolvula M.K., Aman S., Karjalainen A. at al. Are there autoantibodies reacting against citrullinated peptides derived from type I and type II collagens in patients with rheumatoid arthritis? Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 1443–1450.
47. Linqvist E.. Eberhardi K., Bendtzen K. et al. Prognostic laboratory markers of joint damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 196–201.
48. Luyten F., Lores R.-J. U., Verschueren P. at al. Contemporary concepts of inflammation, damage and repair in rheumatic disease. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2006; 20 (5): 829–848.
49. Magnani M., Salizzoni E. et al. US and MRI in detecting bone erosion in RA. Clin. Exp. Rheumatol. 2004; 21: 744–747.
50. Mathsson L., Mullazehi M., Wick M.C. et al. Antibodies against citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: higher sensitivity and extended prognostic value concerning future radiographic progression as compared with antibodies against cyclic citrullinated peptides. Arthr. and. Rheum. 2008; 58 (1): 36–45.
51. Mayer O., Labbare C., Moore D. et al. Anticitrullinated protein/peptide antibody assays in early rheumatoid arthritis for predicting five year radiographic damage. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 120–126.

52–89: список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2012 Год

Содержание выпуска 8 (57), 2012

Содержание выпуска 9 (58), 2012

Содержание выпуска 2, 2012

  1. Т.В. Бездетко, Т.Ю. Химич, И.В. Борзенкова

Содержание выпуска 1-2 (50-51), 2012

Содержание выпуска 1, 2012

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Содержание выпуска 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Содержание выпуска 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.