Аутоиммунная крапивница в клинической практике: возможности диагностики и терапии

Распространенность хронической крапивницы (ХК) составляет в популяции 0,1% (Greaves M.W., 2000). Чаще данная патология встречается в возрасте 20–40 лет. Научные исследования свидетельствуют о том, что ХК является идиопатической в 80–95% случаев – по R.H. Champion (1988), 90% – по Д. Адельман (2000) и 75–80% – по Л.А. Горячкиной (2007). Многолетние наблюдения за такими пациентами доказали аутоиммунный генез заболевания (Hide M., 1993). Так, давно известна высокая распространенность аутоиммунного тиреоидита у больнх с ХК. По данным американских исследователей, функция щитовидной железы (увеличение или уменьшение содержания тиреотропного гормона) нарушена у 19% пациентов с ХК. Уровень антител к тиреоглобулину повышен у 8% больных, к тиреоидной пероксидазе – у 5%, а повышение уровня и тех и других антител отмечено у 14%. В целом, повышенный уровень антитиреоидных антител встречается у 27% таких пациентов.

Выявление взаимосвязи ХК с инфекцией Helicobacter pylori и аутоиммунными заболеваниями позволяет установить таковую почти в 50% случаев (de Luis D.A., 1998). Также установлено, что у 29–46% (30–52%) пациентов с ХК определяются функциональные аутоантитела (IgG1, IgG3, IgG4) к высокоаффинному IgE-рецептору (FcεRI) и в 5–10% случаев – к самим IgE-антителам, которые вызывают дегрануляцию тучных клеток (Niimi N., 1996). Образование аутоантител обусловлено генетическими факторами, а гиперреактивность тучных клеток кожи рассматривается как преходящий феномен, поскольку их состояние возвращается к норме при наступлении ремиссии заболевания (O’Donnell B.F.,1998).

Причиной ХК при лимфопролиферативных заболеваниях, болезнях соединительной ткани, паразитарных и вирусных инфекциях может быть образование иммунных комплексов антиген–антитело, активация комплемента, образование С3а и С5а, связывание последних с тканевыми базофилами и их дегрануляция. С помощью патогистологических методов показано, что у 20–30% пациентов с ХК в основе лежит васкулит (Горячкина Л.А., 2007).

Развитию синдрома крапивницы способствуют:

• инфекции (вирусные: вирусы гепатита В и С, ВИЧ-инфекция, инфекции, вызываемые вирусами Эпштейна—Барр и Коксаки А и В; грибковые: Candida albicans; бактериальные: H. pylori; паразитарные: лямблии, глистные инвазии);
• эндокринная патология (сахарный диабет, гипотиреоз, тиреотоксикоз, дисфункция яичников);
• сывороточная болезнь;
• аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, первичный антифосфолипидный синдром);
• диспарапротеинемии (синдром Шницлера – ХК с моноклональной IgM-гаммапатией);
• опухоли (ходжкинская лимфома, лейкозы, карцинома толстого кишечника, прямой кишки, печени, легких и яичника);
• другие заболевания (саркоидоз, амилоидоз);
• пищевые добавки (красители, консерванты, эмульгаторы; Горячкина Л.А., 2003).

Иммунные механизмы опосредуются специфическими рецепторами на мембране тучных клеток и базофилов. Их гистаминолиберирующая активность опосредована функциональными аутоантителами класса IgG (IgG1, IgG3) к эпитопам, экспрессированным на экстрацеллюлярной части альфа-субъединицы высокоаффинного рецептора к IgE, или к cамим IgE-антителам (Hide M., 1993).

Клинические симптомы аутоиммунной крапивницы практически не отличаются от клинической картины ХК, при которой отсутствуют данные аутоантитела.

Скрининговым методом для выявления аутоиммунной крапивницы является постановка кожного теста с аутологичной сывороткой. Тест заключается в постановке внутрикожной пробы с 0,05 мл стерильной свежей аутологичной сыворотки. В качестве положительного контроля служит внутрикожная проба с гистамином в дозе 10 мг/мл. Регистрация местной иммунологической реакции проводится через 15 и 40 мин. Диагностическое значение имеют как негативный, так и позитивный результаты внутрикожного теста с аутологичной сывороткой. Негативный – в 100% случаев свидетельствует об отсутствии аутоиммунного механизма возникновения ХК, позитивный – о его наличии в 25-40% случаев (Sabroe R.A, 1999).

При наличии признаков системной патологии у пациентов с ХК необходимо определять:

• антинуклеарные цитоплазматические антитела;
• циркулирующие иммунные комплексы;
• антикардиолипиновые антитела;
• показатели деструкции и воспаления: С-реактивный протеин, СЗ-компонент комплемента;
• маркеры аутоиммунного процесса: ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор (Горячкина Л.А., 2003).

У пациентов с синдромом ХК на фоне аутоиммунного заболевания выявляют:

• аутоантитела к внутриклеточным аутоантигенам;
• антинуклеарные антитела (аутоантитела к компонентам ядра клетки);
• антинуклеарный фактор (аутоантитела к целому соматическому ядру клетки);
• антинейтрофильные антитела;
• криоглобулины;
• антимикросомальные антитела при эутиреозе.

Принципы лечения аутоиммунной крапивницы соответствуют таковым при хронической идиопатической крапивнице:

• установление этиологических факторов и их элиминация;
• купирование обострения (глюкокортикостероиды (ГКС), дезинтоксикация, антигистаминные препараты (АГП) І, ІІ поколения, их метаболиты);
• подбор базисной терапии (противовоспалительные, ГКС, селективные Н₁-гистаминоблокаторы, антилейкотриеновые препараты);
• лечение этиологически значимой сопутствующей патологии (антибактериальные, противогрибковые, противовирусные препараты);
• профилактические мероприятия.

У клиницистов могут возникать трудности при ведении пациентов с аутоиммунной ХК в связи с возможным отсутствием клинической эффективности АГП. Клиническая практика показывает, что вне зависимости от участия аутоиммунных механизмов терапия ХК начинается с применения АГП. Однако у пациентов с аутоиммунной крапивницей возможно более тяжелое течение заболевания и низкая эффективность препаратов данной группы. В таких случаях назначают системные ГКС. Учитывая, что отличительной особенностью иммунологической активации тучных клеток при аутоиммунной ХК является формирование ответа «поздней фазы», назначение ГКС, которые не оказывают действия на иммунологическую активацию тучных клеток, но предупреждают образование клеточного инфильтрата, является необходимым. В этом отношении лечение ХК напоминает терапию аллергического ринита и астмы, при которых важно воздействие на реакцию «поздней фазы». Назначая терапию при аутоиммунной ХК, ее, прежде всего, не следует рассматривать как аллергическую реакцию, тогда становится понятно, почему при тяжелом течении этой формы ХК лечение только АГП является недостаточным. Терапевтической мишенью при хронической аутоиммунной крапивнице является воспаление, которое развивается вследствие не истинных аллергических, а аутоиммунных процессов (Sabroe R.A., 1999).

При тяжелом течении аутоиммунной крапивницы основными методами лечения, индуцирующими ремиссию у таких больных, являются:

• плазмаферез, который способствует механическому удалению из циркуляции функциональных антител к высокоаффинному IgE-рецептору и IgE (проводится только в специализированных центрах; Grattan C.E., 1992);
• внутривенное введение иммуноглобулина (активирует Т-супрессоры и стимулирует продукцию антиидиотипических антител, направленных против функциональных антител, активирующих тучные клетки; O’Donnell B.F., 1998);
• применение циклоспорина-А (подавляет дегрануляцию тучных клеток/базофилов и продукцию цитокинов – предотвращение «поздней фазы» аллергического воспаления; Grattan C.E., 2000) и назначение ГКС, которые предупреждают образование клеточного инфильтрата и таким образом воздействуют на «позднюю фазу» аллергического воспаления (Горячкина Л.А., 2007).

К сожалению, точный механизм действия ГКС при ХК не выяснен. Известно, что молекулы ГКС, попадая в клетку, образуют комплексы с ГКС-рецепторами и проникают в ядро, что в дальнейшем подавляет экспрессию генов и кодирование м-РНК синтеза провоспалительных цитокинов и, таким образом, купирует кожные высыпания при ХК. Вместе с тем, препараты данной группы предотвращают привлечение воспалительных клеток, способных потенцировать уртикарные высыпания вследствие вторичного высвобождения факторов гистаминолиберации и цитокинов (Barlow R.J., 1993).

В случае необходимости назначения системных ГКС допустимы только короткие курсы преднизолона в суточных дозах более 40 мг (1–2 мг/кг в сутки) в течение 5–7 дней до достижения ремиссии с постепенным снижением дозы.

Таким образом, применение системных ГКС при ХК ограничивается лишь тяжелым и торпидным к обычной терапии течением заболевания (Горячкина Л.А., 2007).

Хроническая идиопатическая крапивница в значительной части случаев имеет аутоиммунный генез. Скрининговым методом ее диагностики является постановка кожного теста с аутологичной сывороткой. Основными методами лечения ХК аутоиммунного генеза являются плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулинов, назначение циклоспорина-А, ГКС.

Литература

1. Горячкина Л.А. Крапивница [Текст] / Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева, Е.Ю. Борзова // Леч. врач. – 2003. – № 9. – С. 10–14.
2. Горячкина Л.А. Хроническая крапивница: новый взгляд на патогенез, современные подходы к лечению [Текст] / Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева, Е.Ю. Борзова // Леч. врач. – 2007. – № 8. – С. 64–65.
3. Груздева М.С. Хроническая идиопатическая крапивница. Некоторые аспекты диагностики аутоиммунных нарушений [Текст] / М.С. Груздева, И.В. Данылычева, М.Н. Болдырева // Рос. аллергол. журнал. – 2006. – № 9. – С. 10–14.
4. Barlow RJ. Diagnosis and incidence of delayed pressure urticaria in patients with chronic urticaria [Текст] / R. Barlow, F. Warburton, K. Watson // Am. Acad. Dermatol. 1993. – Vol. 29 (6). – P. 954–958.
5. Greaves M.W. Chroniс idiopathic urticaria [Текст] / V.W. Greaves // J. Allergy Clin. Immunol. – 2000. – P. 664–672.
6. De Luis D.A. Helicobacter pylori infection is markedly increased in patients with autoimmune atrophic thyreoiditis [Text] / D.A. Luis, C. Valera // J. Clin. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 26 (4). – P. 259–263.
7. Champion RH Urticaria: then and now [Текст] / R.H. Champion // Br J Dermatol. – 1988. – Oct; 119(4): 427–436. Review.
8. Hide M. Autoantibodies against the highaffinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria [Текст] / M. Hide, D.M. Francis, C.E. Grattan, J. Hakimi, J.P. Kochan, M.W. Greaves // N Engl J Med. – 1993. – Jun 3; 328(22): 15996–04.
9. Niimi N. Dermal mast cell activation by autoantibodies against the high affinity IgE receptor in chronic urticaria [Текст] / Niimi N, Francis DM, Kermani F, O’Donnell BF, Hide M, Kobza Black A, Winkelmann RK, Greaves MW, Barr RM // J Invest Dermatol. – 1996; 106(5): 100–116.
10. Sabroe R.A. The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria [Текст] / R.A. Sabroe, C.E. Grattan, D.M. Francis, R.M. Barr, А. Kobza Black, M.W. Greaves // Br J Dermatol. – 1999. – Mar; 140(3): 446–452.
11. Grattan C.E. Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria [Текст] / C.E. Grattan, D.M. Francis, N.G. Slater, R.J. Barlow, M.W. Greaves // Lancet. – 1992. – May 2; 339(8801): 1078–1080.
12. O’Donnell B.F. Intravenous immunoglobulin in autoim- mune chronic urticaria [Текст] / B.F. O’Donnell, R.M. Barr, A.K. Black, D.M. Francis, F. Kermani, N. Niimi, R.J. Barlow, R.K. Winkelmann, M.W. Greaves // Br J Dermatol. – 1998. – Jan; 138(1): 10–16.
13. Grattan CE. Randomized doubleblind study of cyclosporin in chronic idiopathic urticaria [Текст] / C.E. Grattan, B.F. O’Donnell, D.M. Francis, N. Niimi, R.J. Barlow, P.T. Seed, А. Kobza Black, M.W. Greaves // Br J Dermatol. – 2000. – Aug; 143(2): 365–727.