Международный консенсус по аллерген-специфической иммунотерапии
страницы: 63-74
Содержание статьи:
- Актуальный статус АСИТ.
- Методология АСИТ.
- Особые указания .
- Правильный выбор компонентов аллергенов для проведения АСИТ.
- Состав продуктов АСИТ.
- Клинические показания для назначения АСИТ.
- Вопросы безопасности АСИТ.
- Выводы и проблемы, которые требуют решения.
Международный согласительный документ по аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) представляет собой лаконичный документ авторства многонациональной группы экспертов, которая провела анализ соответствующей литературы и суммировала ключевые положения по АСИТ. В документе собраны лучшие научные доказательства и мнения ведущих экспертов с целью создания ресурса для специалистов здравоохранения, занимающихся лечением аллергических заболеваний. Документ разъясняет рациональную составляющую применения данного метода лечения, основанную на фармакоэкономическом анализе, которая сможет сделать АСИТ более доступной. Данные рекомендации являются универсальными и могут быть легко адаптированы под системы здравоохранения во всех странах мира с учетом региональных возможностей диагностики и терапевтических мероприятий.
Актуальный статус АСИТ
В медицинскую практику АСИТ в 1911 г. внедрил Леонард Нун. Данный метод является единственным болезнь-модифицирующим методом лечения аллергических заболеваний. Был достигнут значительный прогресс в доказательстве эффективности и безопасности АСИТ в лечении как респираторной аллергии, так и гиперчувствительности к яду перепончатокрылых, а последние многообещающие данные свидетельствуют о том, что данный метод может быть также болезнь-модифицирующим в отношении пищевой аллергии и атопического дерматита (АД).
Однако у АСИТ есть некоторые уязвимые места, в основном вследствие некоторых разногласий в задокументированных данных об эффективности метода; недостаточных данных об экономической эффективности; различного пропорционального соотношения врачей, занимающихся лечением пациентов с аллергическими заболеваниями, и различного уровня их подготовки; недостаточной осведомленности об АСИТ в общей популяции населения и смежных специалистов; значительной разницы между режимами терапии и продуктами, применяющимися в ходе лечения, или и того и другого вместе; значительного варьирования в выборе потенциальных кандидатов для проведения АСИТ [31].
Как правило, АСИТ проводили подкожным методом – подкожная иммунотерапия (ПИТ), однако за последние 25 лет произошел значительный прорыв в применении сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) аллергенами. В частности, важным стимулом для развития СЛИТ стали вопросы безопасности применения ПИТ: в 1980-х годах были опубликованы сообщения о случаях фатальных побочных реакций вследствие применения подкожной АСИТ [32], что привело к ограничению использования метода в некоторых частях Европы и способствовало исследованию и поиску более безопасных путей введения аллергенов. Из практических соображений, преимуществом назначения СЛИТ было и то, что пациентам, получавшим лечение методом ПИТ, не всегда удобно и возможно было выбрать время для осуществления инъекций. Значительно усовершенствовалась также стандартизация экстрактов аллергенов.
В настоящее время на этапе разработки находятся сразу несколько новых подходов к совершенствованию АСИТ. Так, применяются рекомбинантные технологии в разработке модифицированных протеинов и пептидов; интрадермальные или эпикутанные методы применения иммунодоминантных пептидов; разрабатываются подходы, улучшающие ожидаемый иммунный ответ на введение аллергенов и при этом снижающие побочные эффекты путем использования адъювантов или стимуляции системы врожденного иммунитета. На сегодняшний день такие подходы находятся в активной разработке, их цель – снизить риск анафилаксии и, как следствие, увеличить скорость наращивания дозы вводимых аллергенов. Однако все это – желаемые цели. Большинство из перечисленных подходов находятся еще на ранних фазах клинических исследований, а оценка их экономической эффективности пока затруднена, главным образом, вследствие затруднительной оценки их клинической эффективности.
Как налогоплательщики, так и регулирующие органы все больше и больше интересуются подробными деталями клинического преимущества АСИТ, которое может быть достигнуто. Также необходима более усовершенствованная система оценки эффективности лечения не только с точки зрения статистики, но и показателей в отношении отдельных пациентов.
Консенсус в отношении системы оценки эффективности АСИТ желателен, но гораздо более важным является валидация полученных результатов с результатами лечения пациентов. Специальная рабочая группа Всемирной организации по аллергии (World Allergy Organization; WAO) предложила в клинических исследованиях считать клинический эффект положительным, если таковой превосходит плацебо на 20%, что является обоснованной разницей [33]. Недавно рабочая группа Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI) рекомендовала в качестве первичной конечной точки эффективности АСИТ комбинацию симптомов и количество контролирующих препаратов, что обеспечивает простые и легко стандартизируемые критерии оценки (симптомы и потребность в противоаллергических контролирующих препаратах).
Методология АСИТ
Методы введения препаратов аллергенов
Долгое время доминирующим методом введения препаратов аллергенов был подкожный. На протяжении более 20 последних лет преимущество получили сублингвальные формы экстрактов аллергенов (капли или таблетки), применение которых в настоящее время преобладает в нескольких европейских странах [36]. Такие дополнительные методы АСИТ, как эпикутанный и интралимфатический, активно изучаются [37, 38].
Режимы применения препаратов аллергенов
Обычный график АСИТ подкожным методом с немодифицированными экстрактами аллергенов представляет собой наращение дозы – в среднем, одна инъекция в неделю; следующие поддерживающие дозы вводятся с 4-/8-недельным интервалом. Для наращения дозы при проведении АСИТ с применением модифицированных аллергенных экстрактов, таких как аллергоиды, или при добавлении адъювантов требуется меньшее число инъекций.
Период наращения дозы может быть сокращен путем применения кластерного или ускоренного режима введения препаратов аллергенов. Во время кластерной АСИТ несколько (2–3) инъекций вводятся с интервалами в несколько дней. При ускоренной АСИТ несколько инъекций в день вводятся несколько дней подряд; таким образом, поддерживающая доза достигается за 1–3 дня. Прямые сравнительные исследования демонстрируют отсутствие увеличения риска системных реакций (СР) и более быстрое достижение улучшения симптомов при применении кластерного графика в АСИТ [39]. Ускоренный протокол, с одной стороны, даже при применении премедикации (профилактическое назначение антигистаминных препаратов и других противоаллергических средств) иногда все же ассоциирован с увеличением частоты СР, однако может иметь и хорошую переносимость [32, 40, 41]. При СЛИТ период наращения также может быть сокращен, если существует такая необходимость.
Продолжительность АСИТ
Обычно продолжительность АСИТ составляет 3–5 лет. Результаты проспективных исследований ПИТ с экстрактами пыльцы трав при аллергическом рините (АР) [42] и экстрактами клещей домашней пыли (КДП) у пациентов с бронхиальной астмой (БА) [43] свидетельствуют, что проведение АСИТ в течение 3 лет способствует длительной ремиссии симптомов после прекращения терапии. Результаты проспективных исследований СЛИТ с экстрактами КДП у пациентов с АР после 3 и 4 лет активной АСИТ продемонстрировали ремиссию на протяжении 7 и 8 лет соответственно [44].
Особые указания
Пациенты с полисенсибилизацией
У большинства пациентов с АР или аллергической БА специалисты диагностируют полисенсибилизацию, однако не всегда обнаружение таковой является клинически значимым. Более того, АСИТ одинаково эффективна как у пациентов с моно-, так и полисенсибилизацией, если правильно выбран причинно-значимый аллерген [45].
Монокомпонентная АСИТ или поликомпонентная с применением микстов аллергенов
Фактически, во всех опубликованных результатах рандомизированных контролируемых исследований как ПИТ, так и СЛИТ применялись экстракты одного аллергена. Количество таких исследований доминирует в метаанализах, которые демонстрируют, что и ПИТ, и СЛИТ эффективны в лечении АР и аллергической БА. Эти факты как раз и могут противоречить данным об эффективности АСИТ с применением микстов аллергенов [46–48].
Правильный выбор компонентов аллергенов для проведения АСИТ
Правильно выбранный причинно-значимый аллерген является главным составляющим фактором эффективности и безопасности АСИТ. Большинство доступных данных свидетельствует, что АСИТ с использованием аллергенов КДП, пыльцы растений, перхоти животных является достаточно эффективной, в то время как об эффективности и безопасности АСИТ, компонентами которой являются аллергены плесневых грибов, тараканов, известно меньше. Выбор причинно-значимого аллергена обычно основан на синтезе данных анамнеза аллергического заболевания, результатов кожных прик-тестов и/или тестов in vitro. Компонентная диагностика значительно помогает в выборе причинно-значимого аллергена, исключая кросс-реактивные аллергены.
Состав продуктов АСИТ
Альтернативой микстам аллергенов как в ПИТ, так и в СЛИТ является применение составных экстрактов аллергенов в различное время в течение дня или различными способами введения [45].
Клинические показания для назначения АСИТ
Аллергический ринит
Показания и эффективность
Согласно рекомендациям ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma; Аллергический ринит и его влияние на астму) [25, 49], АСИТ показана к применению у пациентов с умеренными и тяжелыми, а также персистирующими симптомами АР, особенно у тех, у кого фармакотерапия малоэффективна. У пациентов с АР проводят АСИТ экстрактами аллергенов пыльцы трав, деревьев, сорняков (амброзии); КДП; плесневых грибов; перхоти животных. В клинической практике рекомендовано применение стандартизированных экстрактов, так как эффективность и безопасность АСИТ напрямую зависят от их качества.
Последние систематические обзоры единогласно свидетельствуют, что при применении АСИТ в лечении АР достигаются значительные клинические результаты, а именно улучшение назальных и глазных симптомов при уменьшении объема фармакотерапии [11, 20, 50–52]. Проведение АСИТ также значительно улучшает качество жизни пациентов, профилактирует прогрессию АР в отношении БА и снижает вероятность новой сенсибилизации [53–55]. После окончания проведения АСИТ клиническая эффективность сохраняется [44, 56]. Все конечные результаты применения АСИТ у пациентов с АР однозначно демонстрируют четкое фармакоэкономическое преимущество данного метода над другими видами лечения [57].
Противопоказания и побочные эффекты
Для проведения АСИТ подкожным методом необходим высококвалифицированный персонал, инъекции должны проводиться в медицинском учреждении, оснащенном всем необходимым для оказания неотложной медицинской помощи при возможном развитии системных побочных реакций или анафилаксии. СР при АСИТ – явление довольно редкое при соблюдении всех правил проведения и соответствующих рекомендаций по безопасности [58–60].
АСИТ противопоказана пациентам с такой патологией, которая способна повышать риск развития тяжелых СР, ассоциированных с ее проведением. К такой патологии относится: тяжелая и/или плохо контролируемая БА, серьезные кардиоваскулярные заболевания (нестабильная стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженная аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия). АСИТ должна применяться с осторожностью у лиц, принимающих β-блокаторы и иАПФ [13]. Хронические воспалительные заболевания полости носа, а также назальные полипы не являются противопоказаниями для проведения АСИТ.
Оценка клинических результатов
В рандомизированных контролируемых исследованиях оценку эффективности АСИТ рекомендовано проводить на основании динамики симптомов заболевания и объема контролирующих препаратов. В клинической практике более приемлемыми являются визуально-аналоговая шкала и/или обновленный тест уровня контроля над АР. Однако стандартизированных и глобально адаптированных критериев эффективности АСИТ даже в рандомизированных контролируемых исследованиях все еще недостаточно [34].
Продолжительность терапии
Рекомендуемая продолжительность АСИТ при АР составляет 3 года для обоих методов – как для ПИТ, так и для СЛИТ. Доказательства, полученные в ходе продолжительного открытого контролируемого исследования, показали, что 3-летний курс СЛИТ может быть недостаточным для долговременной профилактики заболевания.
Применение в педиатрии
СЛИТ продемонстрировала эффективность и безопасность даже у детей 3-летнего возраста [11, 20, 52]. Метаанализ применения СЛИТ у детей показал значительное уменьшение симптомов и необходимости приема контролирующих препаратов [61]. Однако от Европейского агентства лекарственных препаратов требуются дальнейшие новые исследования эффективности и безопасности АСИТ в педиатрии с акцентом на долговременную эффективность метода, с четкими критериями включения, хорошим дизайном и сильными доказательствами.
Аллергическая БА
Патологический воспалительный процесс в дыхательных путях у пациентов с БА не всегда ассоциирован с атопией. Патофизиологические механизмы аллергического субтипа БА являются достаточно сложными и обусловливают различные варианты заболевания [59]. Были описаны различные эндотипы БА, которые в действительности определяют патогенетические механизмы и ее течение. Знание эндотипов БА может помочь в индивидуальном подходе к ведению пациентов, в том числе их отборе для проведения успешной АСИТ [62].
Современная терапия БА способна эффективно контролировать симптомы и текущий воспалительный процесс, однако не влияет на дисрегуляцию иммунного ответа, лежащую в основе такого воспаления [63], а значит, контролирующие препараты очень ограниченно могут влиять на прогрессирование заболевания.
Показания и эффективность
Согласно текущей версии ARIA [25, 49], как ПИТ, так и СЛИТ имеют слабую (условную) силу рекомендаций у пациентов с аллергической БА вследствие умеренного/слабого качества доказательств. Согласно Глобальной инициативе по борьбе с БА пересмотра 2014 г. (Global Initiative for Asthma; GINA), эффективность АСИТ у пациентов с астмой ограничена (уровень доказательности А) и сравнима с фармакологической, а преимущества ПИТ и СЛИТ должны быть взвешены в отношении риска развития побочных эффектов, общей приемлемости лечения пациентом и экономической составляющей, учитывая длительный период терапии (уровень доказательности D).
В нескольких исследованиях со специфическим дизайном оценивали эффективность АСИТ у пациентов с БА, и только в одном из них проводился формальный анализ мощности [65]. К тому же не существует согласованного мнения в отношении главных оптимальных критериев эффективности – функции легких, частоты обострений БА, оценки контроля над заболеванием.
Несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и метаанализов (потенциально ограниченных гетерогенностью включенных исследований) подтвердили, что ПИТ и СЛИТ имеют клиническую значимость у пациентов с аллергической БА, ассоциированной с АР. Обзор эффективности и безопасности под руководством Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (US Food and Drug Administration; FDA) [66] продемонстрировал от умеренного к сильному (чуть слабее у детей) доказательство эффективности обоих методов – как ПИТ, так и СЛИТ у пациентов с астмой, однако в отношении преимущества одного метода АСИТ над другим были получены доказательства слабой силы.
В одном Кохрановском обзоре [67] сообщалось о значительном уменьшении баллов симптомов, потребности в контролирующих препаратах, аллерген-специфической и неспецифической гиперреактивности бронхов. Влиянию проведения АСИТ на функцию легких в исследованиях уделялось недостаточно внимания. Результаты самого последнего систематического обзора, в который вошли данные, полученные до мая 2013 г., показали, что проведение ПИТ значительно уменьшает симптомы астмы и потребность в медикаментозной терапии [68]. Вследствие того что большинство опубликованных доказательств в отношении эффективности СЛИТ взяты из исследований с участием, главным образом, пациентов с ринитом, у пациентов с БА они имеют недостаточную силу. В результате анализа данных систематического обзора были получены сильные рекомендации эффективности СЛИТ в отношении уменьшения симптомов астмы, однако они оказались средней силы в отношении уменьшения объема контролирующей терапии [69].
Потенциальный стероид-спарринг эффект АСИТ с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) крайне важен, так как АСИТ способна уменьшить дозу ИГКС и предотвратить их потенциальные побочные эффекты у пациентов с БА. Для обоих методов АСИТ – как ПИТ, так и СЛИТ – было продемонстрировано уменьшение контролирующей дозы ИГКС на фоне проведения АСИТ [65, 70, 71].
В настоящий момент продолжается III подтверждающая фаза двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности ПИТ и СЛИТ у пациентов с персистирующей аллергической астмой, ассоциированной с сенсибилизацией к КДП, которая обеспечит более сильную доказательную базу (данные ClinicalTrials.gov, EU Clinical Trials Register, Japan Pharmaceutical Information Center: Clinical Trials Information).
Противопоказания и побочные эффекты
Тяжелая и/или неконтролируемая БА – основной независимый фактор риска как для фатальных, так и нефатальных побочных эффектов, поэтому является главным противопоказанием для проведения АСИТ (как ПИТ, так и СЛИТ) [13, 45, 72]. Все пациенты, получающие АСИТ подкожным методом, должны находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 30 мин после инъекции дозы аллергена, чтобы убедиться в отсутствии СР [13].
Оценка клинических результатов
Большинство клинических исследований оценивают клинически значимые параметры, такие как симптомы, потребность в контролирующих препаратах (с акцентом на кортикостероид-спарринг эффект) и функция легких. Согласно данным Европейского медицинского агентства, клинические исследования эффективности АСИТ у пациентов с БА рассматривают АСИТ как дополнительную терапию, результаты которой следует учитывать при оценке первичной конечной точки (например, оценка в контексте пошагового уменьшения объема контролирующих препаратов). В качестве первичной конечной точки также должны рассматриваться такие критерии, как функция легких, суммарные баллы клинических симптомов, частота обострений БА и уменьшение потребности в контролирующих препаратах.
Продолжительность терапии
Продолжительность АСИТ при БА все еще дискутабельна. Последние исследования эффективности АСИТ у детей с БА продемонстрировали, что проведение ПИТ в течение 3 лет является эффективным у пациентов с сенсибилизацией к КДП [73].
Применение в педиатрии
Систематический обзор, в котором была проанализирована доказательная база в отношении эффективности и безопасности ПИТ и СЛИТ в лечении детей с БА и аллергическим риноконъюнктивитом, показал, что проведение ПИТ уменьшает баллы по шкале, соответствующей клиническим симптомам и количеству контролирующих препаратов, тогда как СЛИТ способна улучшать симптомы БА [60]. Результаты метаанализа СЛИТ у детей продемонстрировали среднюю эффективность в отношении уменьшения выраженности симптомов БА и объема принимаемых контролирующих препаратов [74]. Необходимо проведение новых хорошо контролируемых исследований по требованию Европейского агентства лекарственных средств в рамках плана исследований в педиатрии.
Атопический дерматит
Показания и эффективность
Вопрос о потенциальной роли АСИТ как метода терапии пациентов с атопическим дерматитом (АД) и аэроаллергенной сенсибилизацией все еще остается дискутабельным. Анализ клинических случаев и исследования небольших когорт пациентов продемонстрировал некоторое положительное влияние АСИТ на состояние кожи у таких больных. Большая фаза II определения выбора оптимального режима дозирования в рамках исследования эффективности АСИТ у пациентов с АД с сенсибилизацией к КДП [75] показала значительное уменьшение индекса SCORAD (scoring of atopic dermatitis) после 8 нед терапии. Эффект сохранялся более 1 года, в течение которого все же применялись топические ГКС, хотя и редко.
Недавно проведенный метаанализ доказал средний уровень доказательства эффективности АСИТ у пациентов с АД [76]. Однако более масштабное проспективное плацебо-контролируемое исследование, вошедшее в указанный метаанализ, показало эффективность АСИТ только у пациентов с тяжелым течением АД (индекс SCORAD > 50) [77].
В последнем систематическом обзоре Системы классификации и оценки качества рекомендаций (Grading of. Recommendations Assessment Development and Evaluation; GRADE) сообщалось, об улучшении клинических симптомов у пациентов с АД, получавших АСИТ [78], однако данное исследование имело много методологических ограничений (большое количество выбывших из него, небольшой его масштаб и др.). Только исследования эффективности СЛИТ продемонстрировали таковую у детей с АД и сенсибилизацией к КДП и лишь у категории пациентов с легким и умеренно-тяжелым течением заболевания [79].
Противопоказания и побочные эффекты
У пациентов с АД в сочетании с респираторными аллергозами (аллергический риноконъюнктивит и БА легкой степени тяжести) противопоказаний для проведения АСИТ нет. Во время проведения АСИТ ухудшения кожного процесса не наблюдается [29, 80].
Пищевая аллергия
О первом случае лечения методом оральной иммунотерапии (ОИТ) с целью лечения пищевой аллергии (ПА) сообщалось в журнале Lancet в 1908 г., в котором был точно описан эпизод тяжелой анафилаксии у ребенка в ответ на употребление куриного яйца. Было продемонстрировано, что большое количество яичного белка может переноситься хорошо после постепенной десенсибилизации, достигнутой путем длительного употребления виновного продукта. В связи с этим был поднят вопрос о том, как долго следует проводить подобную ОИТ [81]. Эти проблемы в настоящее время актуальнее, чем когда-либо, в связи с растущим числом публикаций и научных работ, посвященных иммунотерапии ПА.
Ранние исследования ПИТ с аллергенами орехов были прекращены вследствие большой частоты анафилактических реакций. Результаты более современных исследований эффективности и безопасности ОИТ и СЛИТ с аллергенами орехов, коровьего молока и яичного белка являются многообещающими [82–88]. Недавно были представлены первые результаты исследования безопасности ПИТ с использованием гипоаллергенного мутантного рыбного парвальбумина в лечении аллергии на рыбу [89].
ОИТ с применением необработанных или термически обработанных продуктов более эффективна, чем СЛИТ [90]. Большое количество пациентов смогли пройти оральный провокационный тест после 1–4 лет ОИТ при 20–100-кратном увеличении дозы и ежедневном приеме высоких доз (300–400 мг) белка пищевого продукта, что привело к повышению порога реактивности. Однако количество СР, требовавших введения эпинефрина, что наблюдалось почти у 25% пациентов (особенно у тех, кто употреблял необработанный пищевой продукт), было все еще слишком высоко, чтобы рекомендовать данный метод в качестве рутинного.
При проведении СЛИТ при ПА доза аллергена значительно ниже (< 10 мг/день), а профиль безопасности – несравнимо выше, но порог реактивности, достигаемый в конце лечения, обычно недостаточно высок. Несмотря на то что во время проведения иммунотерапии отмечается увеличение уровня IgG-специфических антител к вводимым пищевым аллергенам и уменьшение базофильной активации, в настоящее время достоверных биомаркеров, позволяющих прогнозировать клинический ответ на проведение данного вида терапии, нет. Эффективность может быть продемонстрирована только посредством проведения орального провокационного теста. Хороший клинический ответ при проведении иммунотерапии ПА ассоциирован с более продолжительной АСИТ и большим количеством продуктов, к которым необходимо сформировать толерантность. Сопутствующая терапия омализумабом способна уменьшить побочные эффекты и улучшить эффективность терапии [91].
Иммунотерапия пищевыми аллергенами вызывает десенсибилизацию, однако требует продолжительного периода времени. Может ли иммунотерапия пищевыми аллергенами вызывать длительную толерантность, при которой лечение может быть прекращено, – определенно сказать нельзя. В ходе двух исследований была показана длительная иммунологическая толерантность в отношении яиц и орехов после проведения ОИТ – в 28 и 50% случаев соответственно [90, 92, 93]. В другом исследовании, в котором проводили ОИТ аллергенами орехов [94], только у 3 из 7 пациентов десенсибилизация прошла успешно и сохранялась 3 мес после отмены терапии, а впоследствии – еще дополнительно 3 мес. Существуют доказательства того, что дети, хорошо переносящие топленое молоко и термически обработанные яйца, могут «перерасти» ПА независимо от предпринимаемых терапевтических мер [95, 96]. Возможное улучшение качества жизни на фоне ОИТ может быть достигнуто, однако следует учитывать «рискованное поведение» пациента на фоне такого мнимого благополучия, и как следствие, все же развитие аллергических реакций.
Вследствие риска развития побочных реакций, включая анафилаксию, согласительный документ EAACI не рекомендует АСИТ аллергенами пищевых продуктов для рутинного применения (уровень III, сила рекомендаций D). Такая процедура лечения должна проводиться только в высокоспециализированных центрах с квалифицированным персоналом и необходимым оборудованием для оказания неотложной помощи, а также соответствующим клиническим протоколом, одобренным местным этическим комитетом [96, 97].
Вопросы безопасности АСИТ
Побочные эффекты АСИТ могут быть как местными, так и системными. Местные реакции (МР) довольно часто встречаются как при ПИТ (эритема, зуд, уплотнение и отек в месте инъекции), так и при СЛИТ (орофарингеальный зуд, отек или оба симптома), и отмечаются у 82% пациентов, получающих ПИТ [13], и 75% – получающих СЛИТ [98]. Гастроинтестинальные симптомы, ассоциированные со СЛИТ, могут быть квалифицированы как МР, если только они ассоциированы с оромукозальными, или как СР, если наблюдаются другие системные симптомы.
Большинство СЛИТ-ассоциированных МР наблюдаются в течение короткого периода в начале лечения и прекращаются в течение нескольких дней или недель без какого-либо медикаментозного вмешательства. В одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценки эффективности и безопасности АСИТ количество участников исследуемой группы, выбывших из исследования, было равно таковому в группе плацебо [99], однако выбывших из группы применения СЛИТ было значительно больше по причине побочных эффектов.
Рабочая группа WAO разработала 3-ступенчатую классификацию местных побочных реакций для СЛИТ, основанную на учитываемых субъективных симптомах пациентов, с целью улучшения и усовершенствования контроля и предоставления отчета о безопасности СЛИТ [100]. Прекращение терапии вследствие МР (3-я ступень) – один из решающих факторов степени тяжести МР в данной классификационной системе. С такой же целью ранее WAO были предложены классификационные критерии побочных эффектов для ПИТ [101].
МР, которые «не вызывали беспокойства совсем или беспокоили в легкой степени», отмечали у 82% наблюдаемых респондентов, получавших ПИТ, и только 4% указали, что вынуждены были прервать лечение вследствие МР [102].
МР не являются предикторами СР, какой бы метод АСИТ ни применялся [103, 104]. Не было найдено исследований, в которых было бы доказано, что увеличение частоты МР при проведении ПИТ способно увеличить риск возможных будущих СР [105].
Диапазон ПИТ-ассоциированных СР составляет от легких до угрожающих жизни или фатальной анафилаксии. Возникновение СР при проведении ПИТ может варьировать и быть обусловлено выбранным режимом введения аллергена, особенностью наращения его дозы, объемом премедикационной терапии и выраженностью сенсибилизации. В большинстве обзоров указано, что число СР при неускоренной ПИТ составляет от 0,1 до 0,2% инъекций у 2–5% пациентов [101, 106]. В 2010 г. была сформулирована 5-ступенчатая классификационная система АСИТ-ассоциированных СР, основанная на тяжести реакции и вовлеченности органов и систем (как при проведении ПИТ, так и СЛИТ) [104].
В обзоре, оценивающем безопасность АСИТ за 4-летний период, который включал 23,3 млн визитов с целью проведения инъекции аллергенами, СР составили 0,1% от всех визитов, 97% из них были квалифицированы как легкие или умеренной тяжести [106, 107]. Регистрировался приблизительно 1 случай тяжелой СР на 1 млн инъекций, что коррелировало с данными предыдущих обзоров [58]. Сообщалось только об одном подтвержденном ПИТ-ассоциированном фатальном случае. В более ранних обзорах предполагаемое количество ПИТ-ассоциированных фатальных осложнений составляло от 3 до 4 в год, что при переводе на коэффициент летальности соответствовало от 1 до 2 на 2,5 млн инъекций АСИТ [105].
Факторы риска ПИТ-ассоциированных СР включают симптомы астмы, развивающиеся вследствие проведения ПИТ, и высокий уровень реактивности по результатам кожных тестов [13]. Другими потенциальными факторами риска для ПИТ-ассоциированных СР являются: проведение курса на пике палинации, режимы с введением высоких доз аллергена (кластерный против стандартного), определенный этап терапии (этап поддерживающих доз против режима наращивания дозы аллергена), однако ни один из этих факторов не был четко установлен [106, 108]. Симптоматическая и/или плохо контролируемая астма была определена как способствующий фактор развития большинства фатальных и угрожающих жизни ПИТ-ассоциированных СР [106]. В недавно опубликованных обзорах предполагалось, что одной из эффективных мер по обеспечению безопасности применения АСИТ является оценка контроля над БА перед инъекцией дозы аллергена, что может быть фактором, снижающим вероятность развития фатальных осложнений [109].
SWOT-анализ для АСИТ: Strengths – сильные стороны, Weaknesses – слабые стороны, Opportunities – возможности, Threats – угрозы
SWOT-анализ для АСИТ: Strengths – сильные стороны, Weaknesses – слабые стороны, Opportunities – возможности, Threats – угрозы
По сравнению с ПИТ частота СЛИТ-ассоциированных СР значительно ниже, а тяжелые СР сравнительно редки. В масштабном обзоре 104 исследований, посвященных СЛИТ, опубликованных с октября 2005 г., частота СЛИТ-ассоциированных СР составляла 0,056% от количества назначенных доз (то есть 14 возможно СЛИТ-ассоциированных серьезных побочных реакций, что составляет 1,4 серьезных реакции на 100 тыс. назначенных доз СЛИТ) [98]. На сегодняшний день нет подтвержденных сообщений о СЛИТ-ассоциированных фатальных осложнениях, однако относительно СР, тяжесть которых позволяет отнести их к анафилаксии, сообщения были [72]. В нескольких случаях анафилаксии у пациентов в анамнезе ранее отмечались СР в ответ на проведение курса ПИТ, у 2 из них СР развилась при применении первой дозы СЛИТ [110].
Четких предикторов для развития СЛИТ-ассоциированных СР установлено не было. В отличие от ПИТ, при СЛИТ случаи развития СР, по-видимому, не связаны с режимом введения аллергенов, их дозой, симптомами астмы или выраженностью сенсибилизации. Поскольку СЛИТ может применяться в условиях отсутствия непосредственного контроля медицинским персоналом, пациента следует предупредить о возможном развитии побочных эффектов терапии и дать четкие инструкции в отношении клинических сценариев, при которых применение СЛИТ следует отложить или прервать (например, обострение БА, острый гастроэнтерит, стоматит, эзофагит). Эозинофильный эзофагит может быть ассоциирован с проведением СЛИТ с пыльцевыми аллергенами [111], также триггером данной патологии может быть проведение ОИТ при ПА [112].
Профиль безопасности СЛИТ больше подходит для проведения терапии вне медицинского учреждения и без наблюдения медицинским персоналом, в то время как вследствие большой вероятности развития побочных эффектов при применении ПИТ проведение последней рекомендуется только под наблюдением квалифицированного персонала в условиях медицинского учреждения, оснащенного всем необходимым для оказания неотложной помощи в случае развития анафилаксии [7, 68].
Выводы и проблемы, которые требуют решения
Ключевые месседжи данного документа суммированы и представлены на панели 1. АСИТ является эффективным методом лечения для уменьшения выраженности симптомов аллергической БА, АР и потенциальным болезнь-модифицирующим методом терапии аллергических заболеваний. Следует расширять показания для исследования эффективности и безопасности АСИТ в лечении АД и ПА. Создается впечатление, что метод АСИТ является недостаточно используемым в терапии аллергических заболеваний вследствие недостатка информированности специалистов; недостаточного доступа пациентов к специалистам, занимающимся лечением данной патологии; проблемы возмещения материальных затрат на лечение; продолжительного периода терапии; настороженности в отношении эффективности и безопасности метода (см. рисунок). Значительным барьером для дальнейшего развития метода АСИТ, особенно его новых технологий, является недостаток двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в отношении препаратов аллергенов. Некоторые проблемные вопросы метода, требующие решения, представлены на панели 2.
Панель 1
Ключевые положения
- Тщательный отбор кандидатов для проведения АСИТ, основанный на стратегии определения ведущего эндотипа заболевания, способствует повышению как эффективности, так и безопасности метода.
- Необходимо проведение исследований эффективности и безопасности АСИТ хорошего качества, чтобы ответить на ряд вопросов: стратегия оптимального дозирования, болезнь-модифицирующий потенциал, преимущества экономической эффективности АСИТ над другими методами терапии.
- При применении АСИТ у пациентов с АР достигнуты значительные клинические результаты: улучшение назальных и глазных симптомов, уменьшение объема контролирующих препаратов, повышение качества жизни пациентов, профилактика прогрессирования АР в отношении БА и уменьшение риска развития новых видов сенсибилизации.
- ПИТ и СЛИТ могут применяться у пациентов с БА легкого и среднетяжелого течения, ассоциированной с аллергическим риноконъюнктивитом, при условии адекватного контроля над БА при помощи фармакотерапии.
- Стероид-спарринг эффект при БА способствует лучшему клиническому эффекту в отношении симптомов астмы.
- На сегодня АСИТ не может быть рекомендована в качестве единственного метода терапии, когда астма является единственным проявлением респираторной аллергии.
- Необходимо четко идентифицировать такие медицинские состояния у пациентов, которые потенциально угрожают ему в случае развития системной аллергической реакции в процессе лечения или являются противопоказанием для проведения АСИТ.
- У пациентов с респираторными аллергическими заболеваниями (аллергический риноконъюнктивит, БА легкого течения) в сочетании с АД не существует противопоказаний для проведения АСИТ.
- АСИТ характеризуется положительным эффектом у пациентов с АД с определенным видом сенсибилизации. Так, лучшие доказательства эффективности АСИТ получены у пациентов с АД, сенсибилизированных к КДП.
- Пациенты с положительным IgE-ответом и симптомами экземы в анамнезе, триггером которой являются четко идентифицируемые аллергены, являются потенциальными кандидатами для проведения АСИТ в рамках АД.
- В отношении ПА в систематическом обзоре литературы EAACI была отмечена большая гетерогенность в протоколах, применяемых различными исследовательскими группами в таких вопросах, как метод обработки и изготовления пищевых аллергенов; наращение дозы аллергена; ее поддержание; процедура проведения оральных провокационных тестов. Вследствие всего вышеперечисленного нет единого утвержденного протокола, который продемонстрировал бы эффективность и безопасность проведения АСИТ при ПА в масштабных мультицентровых исследованиях.
- В настоящее время существует общее мнение, что хотя иммунотерапия при ПА является важной областью исследования, она все еще не готова для рутинного применения в медицинской практике.
- Были установлены факторы риска развития тяжелых СР, ассоциированных с проведением ПИТ, но таковые для СЛИТ не были четко установлены.
- Как СЛИТ, так и ПИТ обладает приемлемым профилем безопасности при соблюдении определенных условий. Однако у СЛИТ более благоприятный профиль безопасности, который позволяет применять ее вне медицинского учреждения, в то время как ПИТ рекомендовано проводить в условиях медицинского учреждения под наблюдением квалифицированного персонала и при наличии необходимого оборудования для оказания неотложной помощи в случае развития анафилаксии.
- Применение унифицированной классификационной ступенчатой системы АСИТ-ассоциированных (СЛИТ и ПИТ) местных и системных побочных реакций позволит лучше проводить сравнительную характеристику и усовершенствовать методы безопасности применения АСИТ в клинической практике.
Панель 2
Проблемы, которые требуют решения
- Усовершенствование дефиниции групп гомологичных аллергенов.
- Стандартизация разведения аллергенов.
- Оптимизация сроков проведения АСИТ.
- Оценка эффективности курсов бустер-терапии, как при применении других вакцин.
- Проведение масштабных многоцентровых исследований с применением новых продуктов как для СЛИТ, так и для ПИТ.
- Проведение масштабных мультицентровых исследований в рамках программ исследований в педиатрии с целью анализа эффективности и безопасности применения АСИТ у детей младшего возраста и определения оптимального возраста для начала терапии.
- Применение первичной и вторичной профилактики.
- Применение биомаркеров с целью отбора пациентов для АСИТ и контроля ее эффективности.
- Улучшение профиля безопасности.
- Согласование и утверждение критериев клинической эффективности.
- Серьезный анализ экономической эффективности применения АСИТ в соответствии с социально-экономическими различиями как внутри одной страны, так и в разных странах.
- Практические руководства, которые принимали бы во внимание социально-экономические различия и политику здравоохранения в различных регионах и государствах.
- Единая стандартизация продуктов, используемых в АСИТ, среди фармацевтических компаний.
Сравнительная характеристика авторитетных руководств по АСИТ
|
Рекомендации по АСИТ 2 |
Год |
Доказательная модель(вид доказательства) |
№ РКТ, ПИТ / СЛИТ 1 |
Рекомендации в отношении ПИТ |
Рекомендации в отношении СЛИТ |
|
EAACI, 1988, отчет рабочей группы [1] |
1988 |
– |
8/0 |
Эффективность при IgE-ассоциированных заболеваниях с симптомами, соответствующими воздействию аллергенов |
– |
|
Консенсус WHO [2] |
1989 |
– |
± 8/0 |
Риноконъюнктивит, астма, инсектная аллергия (иммунотерапия аллергенами из ЯПК) |
– |
|
Установочный документ EAACI, 1993 [3] |
1993 |
– |
28/6 |
Доступна только библиография |
– |
|
Австралазийские рекомендации по ПИТ при астме [4] |
1997 |
– |
0/0 |
ПИТ проводилась как альтернативный вид терапии, дополнительный к фармакотерапии у пациентов с астмой |
– |
|
Установочный документ WHO [5] |
1998 |
– |
11/0 |
АРК с аллергической астмой. Если медикаментозная терапия недостаточно эффективна/по желанию |
Высокие дозы СЛИТ могут быть альтернативой |
|
EAACI, местная иммунотерапия [6] |
1998 |
– |
х/4 |
× |
Рекомендована у взрослых пациентов |
|
EAACI, ПИТ [7] |
2006 |
– |
8/х |
АРК, астма, СР на аллергены из ЯПК. Стандартизированные продукты для АСИТ с документированной эффективностью. Применение одного или нескольких причинных аллергенов |
× |
|
Канадские рекомендации [8] |
2006 |
4/10 |
Выраженные симптомы IgE-ассоциированных АР / БА, недостаточно поддающиеся терапии. Доказательство эффективности экстрактов. Раннее начало АСИТ должно предотвращать хронизацию процесса |
СЛИТ положительно оценивают как новую форму терапии АСИТ, но никаких рекомендаций в отношении нее не дают |
|
|
Практические рекомендации AAAAI / ACAAI [9] |
2007 |
Shekelle et al. [10] |
62/14 |
АРК, астма, СР на аллергены из ЯПК |
Кинические исследования СЛИТ в США (пока одобрения FDA не получено) |
|
Рекомендации WAO по СЛИТ [11] |
2009 |
– |
60 РДСПКИ исследование |
– |
СЛИТ рекомендована для лечения различных аллергических состояний, согласно общим критериям отбора пциентов для АСИТ; легких/среднетяжелых IgE-ассоциированных заболеваний с идентифицированными клинически значимыми аллергенами, когда фармакологические и нефармакологические методы исчерпаны и неизбежны побочные эффекты препаратов |
|
Аргентинские рекомендации [12] |
2010 |
– 3 |
– |
АРК, астма, IgE-ассоциированные заболевания с идентифицированными причинными аллергенами в сочетании с медикаментозной терапией |
То же самое, что и для ПИТ + дополнительные показания для СЛИТ в случае непереносимости ПИТ или большей приемлемости СЛИТ |
|
Практические рекомендации AAAAI / ACAAI [13] |
2011 |
Shekelle et al. [10] |
65/9 |
АРК, астма, СР на аллергены из ЯПК. АД при сенсибилизации к аэроаллергенам. Выраженные местные побочные реакции при АСИТ аллергенами из ЯПК |
Кинические исследования СЛИТ в США (пока одобрения FDA не получено) |
|
Британские рекомендации [14] |
2011 |
SIGN |
15/25 |
IgE-ассоциированные сезонные риниты, не отвечающие на оптимальную фармакотерапию. Случаи сенсибилизации к КДП / перхоти животных. СР на АСИТ аллергенами из ЯПК |
СЛИТ рекомендована к применению у взрослых и детей с АР при неэффективности медикаментозной терапии или ее противопоказании |
|
Мексиканские рекомендации [15] |
2011 |
GRADE |
55/18 |
АРК, астма, СР на АСИТ аллергенами из ЯПК. У пациентов с АД и в отдельных случаях IgE-ассоциированной крапивницы |
СЛИТ рекомендована для детей и взрослых с АР и астмой; рекомендована в некоторых случаях при АД, латексной аллергии и при выраженных местных реакциях на АСИТ из ЯПК |
|
Консенсус китайсикх экспертов по АСИТ при АР [16] |
2011 |
Консенсус, статья |
– |
– |
– |
|
Обновленная версия текущих финских рекомендаций по АСИТ [17] |
2012 |
Статья, данные из абстракта |
– |
ПИТ при АРК и астме, ассоциированной с пыльцевыми аллергенами, КДП, перхотью животных, аллергенами из ЯПК, что эффективно как у взрослых, так и у детей |
Рекомендована при АР, ассоциированном с цветением трав. Индукция оральной толерантности у детей старше 5 лет с тяжелыми проявлениями ПА |
|
Руководство по ПИТ при АР в Японии [18] |
2013 |
Модификация Shekelle et al. [10] |
120/0 (+ данные метаанализа) |
Показания при АР у взрослых и детей старше 5 лет. Нет списка показаний для применения метода, есть только противопоказания |
– |
|
Рекомендации WAO по СЛИТ [19] |
2013 |
GRADE |
77 РДСПКИ исследования, из которых 62 – с применением экстрактов пыльцевых аллергенов или КДП. 4 новых метаанализа |
× |
СЛИТ клинически эффективна при АР, конъюнктивите у взрослых, БА и рините у детей. Долгосрочный эффект от применения СЛИТ по меньшей мере 1–2 года после прекращения АСИТ с пыльцевыми аллергенами в форме таблеток у взрослых |
|
Польский установочный документ по СЛИТ [20] |
2014 |
Консенсус / ? |
х/17 (+ данные метаанализа) |
× |
АР, астма. Преимущества ПИТ над СЛИТ в отношении уменьшения выраженности симптомов и аллергического воспаления нижних дыхательных путей. СЛИТ должна быть методом выбора у детей, ПИТ – у взрослых |
|
Испанский аллергологический консенсус по иммунотерапии у полисенсибилизированных пациентов [21] |
2014 |
Консенсус с методом Дельфи |
0/0 обзоров и статей |
Точность установления диагноза на основании кинических симптомов, анамнеза, кожных прик-тестов, тестов in vitro (преимущество молекулярной диагностики). Не более 3 экстрактов в одном флаконе |
× |
|
Совместный немецко-австрийско-швейцарский специализированный аллергологический консенсус у пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей [22] |
2014 |
Консенсус с конференцией и методом Дельфи |
Полный анализ и ссылки на рандомизированные контролируемые исследования |
АРК, астма |
АРК |
|
Другие рекомендации, в которых упоминается АСИТ |
|||||
|
ARIA, 2001 [23] |
2001 |
Shekelle et al. [10] |
0/12 |
ПИТ рекомендована при АР, аллергической БА, инсектной аллергии |
Высокие дозы назальной иммунотерапии и СЛИТ следует рекомендовать следующим группам пациентов:
|
|
ARIA, обновленные, 2008 [24] |
2008 |
Shekelle et al. [10] |
34/18 (+ данные метаанализа)/36 |
ПИТ эффективна у взрослых и детей с пыльцевой и клещевой сенсибилизацией. Метод отягощен риском развития побочных эффектов. Является экономически выгодным |
СЛИТ рекомендована взрослым с пыльцевой сенсибилизацией. Может применяться у больных с сенсибилизацией к КДП. Рекомендована пациентам с СР во время проведения ПИТ |
|
ARIA, обновленные, 2010 [25] |
2010 |
GRADE |
24/63 (+ данные метаанализа)/0 |
ПИТ рекомендована при АР у детей и взрослых с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенами, а также при сочетании АР и БА |
СЛИТ рекомендована при АР у взрослых пациентов с сенсибилизацией к пыльцевым и клещевым аллергенам, а также у детей с пыльцевой сенсибилизацией. СЛИТ не рекомендована детям с сенсибилизацией к КДП при лечении АР. СЛИТ рекомендована пациентам с АР в сочетании с БА в рамках терапии астмы |
|
Карманное руководство по АСИТ GA2LEN / EAACI [26] |
2010 |
На основании документов WAO по АСИТ 2001, 2008 и 2010 г. |
Нет новых обзоров |
Рекомендации сформулированы для ПИТ и СЛИТ вместе: АРК, БА легкого течения, IgE-ассоциированные заболевания с выраженными симптомами и длительным течением. Необходимость в применении стандартизированных аллергенов высокого качества. Побочные реакции у данных методов отличаются: для ПИТ более характерны СР, для СЛИТ – МР |
|
|
Рекомендации BSACI по аллергии к ЯПК [27] |
2011 |
NICE |
6/0 |
Наличие IgE к ЯПК. ПИТ рекомендована пациентам с тяжелой или умеренной тяжести системной реакцией на укус. Не рекомендована пациентам, у которых отмечалась только местная реакция на укус перпончатокрылых |
СЛИТ аллергенами из ЯПК упоминается в качестве метода, находящегося в области научных разработок |
|
Японские рекомендации по АР [28] |
2011 |
Больше описательные. Без указания специфического метода |
0/0 |
ПИТ рекомендована пациентам с 6-летнего возраста, которые могут продолжать терапию |
Не упоминается |
|
Рекомендации по лечению АД Европейской акдемии дерматовенерологии [29] |
2012 |
Анализ рекомендаций и оценка методом Дельфи |
0/0 (обзор рекомендаций, не РКИ) |
АСИТ (без указания конкретного метода – ПИТ или СЛИТ) аэроаллергенами может быть эффективна в определенных случаях АД |
|
|
GINA, 2014 [30] |
2014 |
Адаптация Shekelle et al. [10] |
1 обзор / 3 обзора / 1 РКИ |
Эффективность при БА ограничена. Уровни доказательности приведены только для случаев соотношения потенциальной эффективности (ПИТ или СЛИТ) с учетом риска нежелательных побочных эффектов, приемлемости метода и стоимости продолжительного курса терапии (уровень доказательности D) |
|
Примечание: AAAAI (American Academy of Allergy, Asthma & Immunology) – Американская академия аллергологии, астмы и иммунологии; ACAAI (American College of Allergy, Asthma and Immunology) – Американский колледж аллергологии, астмы и иммунологии; АРК – аллергический риноконъюнктивит; BSACI (British Society for Allergy and Clinical Immunology) – Британское общество аллергии и клинической иммунологии; ЯПК – яд перепончатокрылых; NICE (National Institute for Health and Care Excellence) – Национальный институт здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании; РКТ– рандомизированные контролируемые исследования; РДСПКИ – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network (www.sign.ac.uk/) – Шотландское межуниверситетское методическое сообщество; WHO (World Health Organization) – Всемирная организация здравоохранения. 1 Количество РКИ по СЛИТ. 2 Обычный шрифт – публикации в оригинальных установочных документах WAO по СЛИТ; жирный шрифт – новые рекомендации, опубликованные с 2009 г. 3 Таблица доказательств и рекомендаций, взятых из других руководств, основанных на Shekelle et al. [10].
Список литературы находится в редакции.
Реферативный обзор статьи по материалам
«Position paper. International consensus on allergy immunotherapy» Marek Jutel, Ioana Agache, Sergio Bonini et al.
J Allergy Clin immunol, september 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.04.047
подготовила Анна Артюх.
Полная версия: http://www.jacionline.org
