Эффективность и безопасность современной наружной противовоспалительной терапии атопического дерматита у детей

Атопический дерматит (АД) – хроническое заболевание кожи, развивающееся у лиц с наследственной склонностью к атопии, характеризующееся рецидивирующим течением, стадийностью и определенной локализацией очагов поражения различной интенсивности и возникающее чаще в раннем детском возрасте, проявляющееся зудом, эритемой, инфильтрацией, мокнутием, лихенификацией и сухостью кожи[1, 6].

АД является наиболее ранней и частой клинической формой аллергии у детей. По данным эпидемиологических исследований, заболеваемость колеблется от 6 до 25 случаев на 1 000 населения [16]. По результатам исследований, проведенных в начале 1960-х годов, распространенность АД составляла не более 3% [14]. В настоящее время частота встречаемости АД в детской популяции США достигла 17,2%, в Европе – 15,6%, Японии – 24%, России – от 5,2 до 15% [22], Украине – 7,61%.

АД характеризуется ранним началом, полиморфизмом клинической картины, сложным патогенезом и разнообразными причинами его возникновения [10]. Наибольшая частота развития заболевания отмечается у детей раннего возраста: у 45% детей первый эпизод АД регистрируется в первые 6 мес, 69% – в течение первого года жизни, 85% – до 5-летнего возраста. Наряду с увеличением числа детей с АД и тенденцией к раннему началу заболевания характерно быстрое развитие хронических форм заболевания, увеличение числа больных сочетанными формами кожной и респираторной аллергии в виде так называемого дермо-респираторного синдрома.

Крайне важно то, что АД нередко является одной из первых клинических манифестаций аллергического марша у детей [7]. Пусковым фактором развития АД в большинстве случаев является пищевая аллергия, которая способна вызывать не только обострение, но и поддерживать тяжелое течение заболевания [6, 7, 10].

Патогенетическую основу АД составляет хроническое воспаление кожи, что требует эффективного воздействия на все ведущие звенья воспалительного процесса в коже. Ведущим направлением в лечении АД является наружная противовоспалительная терапия. При ее проведении учитывается характер, распространенность и локализация воспалительного очага, стадия воспалительного процесса, данные об эффективности и переносимости ранее используемых средств. Признанным стандартом терапии АД, что отражено в отечественных рекомендательных документах по оказанию медицинской помощи детям, страдающим АД [8, 14], являются топические глюкокортикостероиды (ТГКС).

Механизм действия ТГКС определяется их многообразным влиянием на развитие воспаления в коже. Важнейшими эффектами ГКС являются противовоспалительный, иммуносупрессивный, антимитотический и сосудосуживающий. Многогранное действие ТГКС проявляется в [11]:

• увеличении связывания гистамина и серотонина в коже и уменьшении чувствительности нервных окончаний к нейропептидам и гистамину;
• угнетении синтеза интерлейкинов (ИЛ)-1, -2, -3, -4, -5, -6, -9, -11, -12 и -13, интерферона-γ, а также других цитокинов, мукополисахаридов и нуклеиновых кислот;
• снижении активности фосфолипазы А2 и образования эйкозаноидов;
• уменьшении экспрессии молекул клеточной адгезии и чувствительности эндотелия к медиаторам аллергии;
• торможении миграции эозинофилов и пролиферации Т-лимфоцитов;
• снижении проницаемости сосудов и нормализации микроциркуляции;
• уменьшении образования свободных кислородных радикалов.

Таким образом, ТГКС воздействуют на раннюю и позднюю фазы аллергической реакции и обладают мощным противовоспалительным и мембраностабилизирующим эффектами.

Принципы использования ТГКС в детской практике [2]:

• применение на ограниченных участках кожи (не более 20% поверхности тела);
• нанесение ТГКС с учетом суточных биоритмов, в частности ГКС-функции коры надпочечников;
• использование ТГКС пролонгированного действия, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки;
• исключение применения фторированных ТГКС;
• использование ТГКС с низкой или умеренной активностью;
• индивидуальный подход с учетом возраста, клинических проявлений АД, обширности поражения и эффективности предшествующего лечения.

Критериями для назначения ТГКС при АД являются обострение заболевания любой степени тяжести и наличие зуда и высыпаний на коже, характерных для фазы обострения. Важным аргументом в пользу применения препаратов данной группы является также неблагоприятное влияние дерматоза на качество жизни, психоэмоциональное состояние и сон ­ребенка.

В настоящее время в арсенале врача имеется широкий спектр ТГКС для лечения АД у детей. Выбор оптимального топического препарата в детском возрасте определяется прежде всего соотношением польза/риск, отражающим клиническую эффективность и безопасность терапии, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями кожи детей. Так, у детей эпидермис тонкий; клеточные структуры доминируют над волокнами; сосочковый слой дермы сглажен, а многочисленные кровеносные сосуды кожи выстланы лишь одним рядом эндотелиальных клеток и характеризуются повышенной проницаемостью, при этом регуляция их деятельности несовершенна [8, 9]. Перечисленные выше особенности строения и функции кожи у детей способствуют быстрому всасыванию местно применяемых лекарственных средств, что диктует необходимость назначения высокоэффективных и одновременно безопасных гормональных препаратов для контроля АД.

Решающим фактором более широкого использования ТГКС и снижения риска при их применении стал синтез двойной этерификации молекулярной структуры и отказ от галогенизирования. Двойная этерификация, во-первых, увеличивает степень липофильности, обеспечивая лучшую проникающую способность в кожу; во-вторых, обеспечивает быстрый распад этерифицированных групп, более короткий период полураспада активного ингредиента и, таким образом, лучшую системную и местную переносимость. Такими преимуществами обладает предникарбат – оригинальное действующее вещество ТГКС IV поколения Преднитопа (Dermapharm AG, Германия) [18].

Предникарбат – усовершенствованный (умеренно-сильный, или II класс по Европейской классификации Miller & Munro) негалогенизированный ТГКС с четко выраженным противовоспалительным, противозудным, антиэкссудативным, противоаллергическим и антипролиферативным действием [3]. Он является первым и наиболее ярким представителем передового поколения ТГКС с улучшенными возможностями предотвращения риска развития побочных реакций, что делает его эталоном безопасности в лечении стероид-чувствительных воспалительно-пролиферативных дерматозов [19, 20]. Доказана его высокая клиническая безопасность в лечении детей, начиная с 1-месячного возраста, а также при непрерывном применении в течение 1,5 мес.

Препарат может использоваться на участках с тонкой кожей и при обширных очагах поражения, применяется 1 раз в сутки. Учитывая высочайший уровень безопасности, Преднитоп наиболее предпочтителен для применения в детской практике, а также для нанесения на нежные участки кожи (лицо, зона декольте, кожные складки) и при обширных очагах поражения. Вскоре после начала действия предникарбат быстро превращается в биологически неактивные метаболиты, не вызывающие негативных последствий, что наиболее существенно для детей раннего возраста и особенно новорожденных. По результатам 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, переносимость предникарбата в 98,9% оценивалась как хорошая и очень хорошая [12, 15].

Местный противовоспалительный эффект предникарбата обеспечивается селективной стимуляцией синтеза липокортина, ингибирующего фосфолипазу A2, угнетением синтеза из арахидоновой кислоты и высвобождения медиаторов воспаления – эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов), фактора активации тромбоцитов. Препарат стабилизирует мембраны, в том числе и клеточных органелл; тормозит выход ферментов, повреждающих клетки, и дегрануляцию тучных клеток; снижает миграцию лейкоцитов и проницаемость капилляров, улучшает микроциркуляцию [17, 21].

В ходе клинических исследований предникарбата отмечена ингибиция фосфолипазы А2 через 30 мин после его наружного нанесения. Отчетливые результаты лечения (уменьшение клинической симптоматики или клиническое выздоровление) наблюдаются через 7 дней [21]. Системная абсорбция предникарбата при местном применении незначительна.

Рис. 1. Влияние различных ТГКС на толщину кожи по сравнению с исходными данными

 

Рис. 1. Влияние различных ТГКС на толщину кожи по сравнению с исходными данными

Особо следует отметить минимальный риск атрофии кожи при применении предникарбата. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием 24 здоровых взрослых добровольцев, подтвердили, что при применении 0,25% мази предникарбата риск истончения кожи является достоверно более низким по сравнению с относимыми к сильным по действию галогенизированными ТГКС – молекулами бетаметазона 17-валерата (мазь 0,1%) и мометазона фуроата (мазь 0,1%) [18]. В течение 6 нед у всех тестируемых пациентов препараты наносились на один и тот же участок неповрежденной кожи на внутренней поверхности локтевого сгиба 2 раза в день. Динамика толщины кожного покрова определялась методом 50- и 20-МГц сонографии DERMASCAN Cortex Technology. Оценивались атрофические и другие специфические изменения кожных покровов (рис. 1).

При использовании мази предникарбат в течение 36 дней выявлено истончение кожи от исходных показателей на 13% (см. рис. 1). По сравнению с этим, при использовании обоих галогенизированных ГКС на исследуемых участках кожи было выявлено значительное истончение: на 24% – при использовании мази бетаметазона 17-валерата и на 17% – мометазона фуроата. При использовании предникарбата атрофия или телеангиэктазии визуально не отмечались. При продолжительном использовании других веществ (бетаметазон, мометазон) у каждого второго исследуемого определялись типичные побочные эффекты, характерные для местной ГКС-терапии [5, 11].

Эффективное местное лечение воспалительных дерматозов базируется на хорошей проникающей способности действующего вещества, а также высокой степени проникновения активных веществ в клетку. При этом важным является отсутствие системного влияния. Этим критериям в полной мере соответствует предникарбат, который дерматологи активно используют в лечении АД, гиперкератоза, псориаза, контактных дерматитов, дисгидроза ладоней, других дерматозов и даже солнечных ожогов (кратковременно).

Особые указания при назначении Преднитопа [3, 12]:

• у новорожденных использование Преднитопа разрешено только в тех случаях, когда польза превышает потенциальный риск. Применение Преднитопа у новорожденных может вызвать развитие синдрома Кушинга вследствие повышенного метаболизма;
• не разрешается наносить препарат на участки кожи вокруг глаз, поскольку регулярное попадание ГКС в конъюнктивальный мешок может привести к развитию глаукомы и катаракты;
• если препарат не применяли ранее, то не следует удваивать его дозу. Необходимо продолжить лечение согласно назначению врача;
• при бактериальных и грибковых инфекциях кожи местное лечение Преднитопом возможно лишь вместе с препаратами антибактериального и/или противогрибкового действия;
• следует учитывать возможную повышенную чувствительность больного к цетиловому и стеариловому спирту.

Формы выпуска предникарбата представлены кремом, мазью и жирной мазью по 10 г, 30 г в тубе. Препарат применяется наружно: наносят один раз в день тонким слоем на пораженные участки кожи, легко втирая. При необходимости частоту нанесения можно увеличить до 2 раз в день. Курс лечения обычно составляет 2–3 нед (но не более 4 нед). Не следует сочетать препарат с ТГКС резорбтивного действия, поскольку повышается вероятность системных побочных эффектов [3].

Однако при распространенных и диффузных формах АД, при которых поражено более 20% поверхности тела, для снижения риска развития побочных эффектов ТГКС используются следующие подходы к наружному лечению [14]:

• ступенчатая терапия (поочередное нанесение ТГКС на различные участки пораженной кожи 1 раз в день, а второй раз – безопасного антивоспалительного препарата);
• спарринг-терапия (нанесение ТГКС на очаги воспаления кожи после предварительного нанесения на всю поверхность кожи регидратантов, содержащих мочевину).

В этих схемах наряду с ТГКС используется нестероидный препарат, который должен быть эффективен в отношении воспаления кожи. В этой связи следует обратить внимание на препараты синтетических танинов, основными свойствами которых являются противовоспалительное, противозудное, антимикробное и вяжущее. Препараты синтетических танинов давно и успешно применяются в странах Европы. В нашей стране пока доступен только один препарат этой группы, который выпускается под торговым названием Деласкин (Dermapharm AG, Германия).

Деласкин – негормональный препарат нового класса, представленный синтетическими танинами. Действующим веществом Деласкина является 0,4% фенол-метаналь мочевины поликонденсат [13]. Препарат обладает саморегулирующимся механизмом проникновения в кожу до уровня эпидермиса и верхних слоев дермы. Нанесение на очаг воспаления создает эффект депо, что способствует достижению в нем эффективной концентрации. При этом образуется коагуляционная пленка. Препарату свойственна высокая клиническая эффективность и отсутствие системных и местных побочных реакций [13].

Показания для применения Деласкина крема (20 и 50 г в тубе):

• подострый период аллергодерматозов с обеспечением барьерного и противовоспалительного действия;
• как альтернатива ТГКС при стероидофобии и стероидорезистентности;
• в качестве нестероидного средства при сочетанной схеме лечения;
• в качестве симптоматической терапии для устранения зуда различной этиологии и локализации.

Критерии назначения Деласкина порошка (саше 10 и 150 г):

• острый период аллергодерматозов для обеспечения антиэкссудативного, подсушивающего и противозудного эффекта;
• в качестве симптоматического средства с целью устранения мацерации и мокнутия различной этиологии и локализации.

Деласкин (крем, порошок, ванны) успешно используется при различных аллергодерматозах и инфекциях, проявляющихся поражениями кожи у детей в виде зуда и выраженного мокнутия. Применение Деласкина порошка (0,4%) в виде примочек, ополаскиваний и ванн (0,006–0,04% после разведения) показано также при кандидозе крупных складок с явлениями гипергидроза, опрелостях и пеленочном дерматите, а также ветряной оспе для уменьшения зуда и подсушивания везикул [20].

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности применения наружной монотерапии кремом Деласкин, а также сочетанного использования кремов Преднитоп и Деласкин в лечении обострения АД у детей.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 50 детей с подтвержденным диагнозом АД в возрасте от 1 года до 12 лет: 27 девочек и 23 мальчика. Лечение проводилось в стадии обострения кожного процесса.

Пациенты были распределены в 3 группы:

• 1-я группа – 10 детей с локализованной формой АД легкой степени тяжести, у которых крем Деласкин применялся в качестве монотерапии (3 раза в сутки в течение 14 дней);
• 2-я группа – 20 детей с распространенной и диффузной формой АД средней и тяжелой степени, получавших сочетанную терапию кремами Преднитоп и Деласкин в режиме ступенчатой терапии (утром и днем – Деласкин, вечером – Преднитоп тонким слоем на протяжении 14 дней);
• 3-я группа – 20 детей с распространенной и диффузной формой АД средней и тяжелой степени, получавших сочетанную терапию кремом Преднитоп и увлажняющим кремом в режиме ступенчатой терапии (утром и днем – увлажняющий крем, вечером – Преднитоп в течение 14 дней).

Терапия ТГКС проводилась в течение 14 дней (максимальный срок использования ТГКС у детей). Лечение всех детей, участвовавших в исследовании, проводили после подписания родителями информированного согласия. Также родители осуществляли элиминационные мероприятия, направленные на уменьшение влияния причинно-значимых факторов.

Данные семейного анамнеза свидетельствовали о высокой наследственной предрасположенности пациентов к аллергической патологии. Так, аллергические заболевания в семье наблюдались у 48 (96%) детей, из них по материнской линии – 31 (64,6%), по отцовской – 10 (20,8%), по обеим линиям – 7 (14,6%).

Уровень общего IgE (методом иммуноферментного анализа) в сыворотке крови в обеих группах был повышен у 62% детей. Повышенная концентрация специфических IgЕ к пищевым аллергенам (коровье молоко, говядина, куриное яйцо, пшеничная и овсяная мука, рыба, соя и др.) выявлена у 81,7% детей. У 63,3% пациентов отмечалась сенсибилизация к бытовым и у 21,7% – к пыльцевым аллергенам. Гиперчувствительность к бытовым и пыльцевым аллергенам у детей с дермо-респираторным синдромом определялась в 86,7 и 36,7% случаев соответственно.

Для оценки степени тяжести поражения и эффективности лечения использовался индекс SCORAD, вычисленный по формуле:

А/5 + 7В/2 + С,

где А – площадь поражения, В – выраженность симптомов, С – зуд и нарушения сна.

Кроме того, у всех детей оценивали динамику основных клинических симптомов АД (эритема, зуд, инфильтрация, сухость кожи, лихенификация, шелушение, папулы).

Результаты наружной терапии оценивали по следующим критериям:

• клиническое выздоровление (ликвидация всех элементов высыпаний);
• значительное улучшение (выраженное уменьшение кожных симптомов);
• улучшение (уменьшение признаков заболевания не менее чем на 50%);
• без эффекта (значительных изменений со стороны клинических проявлений не выявлено).

Для оценки характера инфекционной сенсибилизации в сыворотке крови определяли уровни специфических IgE-антител к актуальным для АД бактериальным (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococсus pyogenes) и грибковым (Aspergillus flavus, Candida albicans, Candida cruzei) аллергенам.

С целью выявления бактериально-грибкового обсеменения кожи в очагах поражения и влияния ТГКС на степень микробной инфицированности проводилось микробиологическое исследование качественных показателей бактерий S. aureus, S. epidermidis, S. рyogenes и грибков A. flavus, C. albicans и C. cruzei с контрольным определением их через 14 дней терапии.

Степень тяжести кожного процесса оценивали при помощи индекса SCORAD: при легком течении АД он составлял 0–20, при среднетяжелом – 20–40, при тяжелом – выше 40 [16]. Распределение пациентов по степени тяжести течения АД представлено в таблице 1.

Динамику состояния кожи оценивали на 2-, 4-, 7-, 11-, 14-й день лечения.

Всем детям перед началом терапии и после ее окончания проводили контроль гемограммы, общего анализа мочи и биохимического анализа крови (общий белок, АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза, α-амилаза, глюкоза, креатинин, мочевина, холестерин).Статистическая обработка полученного материала проводилась на персональном компьютере с использованием программы Excel 2003.

Результаты исследования и их обсуждение

У детей с легкой локализованной формой АД, получавших монотерапию кремом Деласкин, уже к 7-му дню лечения отмечено выраженное клиническое улучшение, а к 14-му дню высыпания полностью исчезли у всех пациентов этой группы (табл. 2), что совпадает с результатами В.А. Клименко и соавт. [4]. Препарат хорошо переносился, побочных реакций не было.

На фоне сочетанной терапии кремами Преднитоп и Деласкин, а также кремом Преднитоп и увлажняющим кремом в режиме ступенчатой терапии у детей отмечена выраженная положительная динамика кожного процесса, проявлявшаяся в снижении среднего значения индекса SCORAD и уменьшении объективных симптомов уже в первые дни лечения. При этом к концу 2-х суток наблюдалось уменьшение экссудации и гиперемии кожи, на 4-е сутки значительно снизилась интенсивность зуда кожи, а к концу 7–14-х суток воспалительные явления на коже были купированы (рис. 2). Нежелательных побочных реакций не отмечалось.

Рис. 2. Динамика кожной симптоматики АД у ребенка при спарринг-терапии Преднитопом и Деласкином: а – до лечения; б – 7-й день терапии; в – 14-й день терапии

 

Рис. 2. Динамика кожной симптоматики АД у ребенка при спарринг-терапии Преднитопом и Деласкином: а – до лечения; б – 7-й день терапии; в – 14-й день терапии

Важным качеством препарата Преднитоп является его способность эффективно уменьшать зуд кожи. Отмеченное уже к 4-му дню лечения снижение интенсивности зуда благоприятно воздействовало на психо-эмоциональное состояние детей, особенно старшего возраста: дети становились заметно спокойнее, улучшался ночной сон. Такие изменения были характерны для пациентов и 1-й, и 2-й группы. Более выраженных положительных результатов удалось достичь у детей со среднетяжелым течением АД как 2-й, так и 3-й группы. У пациентов с тяжелой степенью АД динамика угасания симптоматики была более медленной.

Конечные результаты лечения у детей с АД 2-й и 3-й групп были одинаково положительными. Вместе с тем, положительный эффект терапии у пациентов 2-й группы проявлялся значительно быстрее (уже со 2-го дня), и скорость регрессии кожных симптомов была выше в сравнении с пациентами 3-й группы, что подтверждает динамика снижения среднего значения индекса SCORAD. Быстрое наступление положительного клинического эффекта при сочетанной терапии кремами Преднитоп и Деласкин позволяет сократить сроки использования ТГКС, что особенно важно в детском возрасте. С одной стороны, это позволяет снизить риск развития побочных реакций ТГКС, которые у детей, в силу анатомо-функциональных особенностей кожи, могут проявиться быстрее и более ярко. С другой стороны, психологически это более приемлемо для родителей, у которых, к сожалению, часто встречается гормонофобия, даже в отношении местного применения ГКС.

Терапия АД средней и тяжелой степени также была успешной у 100% детей 2-й и 3-й групп. Во 2-й группе клиническая ремиссия отмечалась у 9 пациентов, значительное улучшение – 9, улучшение – 2; отсутствие эффекта не наблюдалось. В 3-й группе клиническая ремиссия АД констатирована у 8 пациентов, значительное улучшение – 11, улучшение – 1 ребенка; отсутствие эффекта также не наблюдалось.

Препарат хорошо переносился всеми пациентами. Побочных реакций во время применения крема Преднитоп у детей 2-й и 3-й групп и крема Деласкин у пациентов с АД 2-й группы не наблюдалось. Патологических изменений со стороны гемограммы, общего анализа мочи, биохимических показателей крови после окончания терапии ни у кого из участников исследования не отмечалось.

По данным аллергологического тестирования, у 28,4% детей, применявших крем Деласкин в качестве монотерапии, перед началом лечения был выявлен низкий титр специ­фических IgE к S. аureus, C. albicans и C. cruzei. После проведенного лечения не отмечено нарастания титров антител к указанным возбудителям.

У 40% пациентов, применявших наружную комбинированную терапию кремами Преднитоп и Деласкин, до начала лечения выявлены низкие титры специфических IgE-антител к S. аureus и C. albicans, 20% детей – C. cruzei, 20% – A. flavus. После курса лечения увеличения их уровня также не отмечено.

У 50% детей, применявших сочетанную терапию кремом Преднитоп и увлажняющим кремом, отмечены низкий титр специфических IgE-антител к S. aureus и умеренный уровень – к S. еpidermidis и C. cruzei. После проведенной терапии повышения уровня IgE-антител к исследуемым возбудителям не выявлено.

Результаты микробиологического анализа кожи показали, что кожа детей в очагах поражения значительно обсеменена микроорганизмами, в основном были выделены S. aureus, S. epidermidis и C. albicans. После проведенного лечения у детей всех групп была отмечена значительная элиминация микроорганизмов, за исключением только умеренного роста S. epidermidis.

Выводы

Таким образом, в процессе проведенного исследования отмечалась четкая положительная динамика течения АД на фоне как наружной монотерапии Деласкином, так и местного комбинированного лечения Преднитопом и Деласкином, что проявлялось в постепенном, но быстром уменьшении площади поражения кожи и регрессии элементов высыпаний, исчезновении кожных проявлений уже на 7–14-й день.

В заключение следует сказать, что для достижения эффективного и быстрого результата лечения АД необходим выбор таких наружных средств, которые бы соответствовали возрасту, клиническим проявлениям и степени тяжести кожного процесса, обладали быстрым действием, мощным противовоспалительным эффектом и одновременно высокой безопасностью. Результаты проведенного нами клинического исследования подтверждают высокую противовоспалительную активность и хорошую переносимость препаратов Преднитоп и Деласкин, что позволяет рекомендовать их для широкого применения в комплексном лечении АД у детей различного возраста.

Список литературы находится в редакции