Подходы к диагностике лангергансоклеточного гистиоцитоза

Гистиоцитоз – группа редких заболеваний, считающихся реактивными, но с широким спектром степени тяжести. Согласно классификации гистиоцитоза, разработанной Обществом гистиоцитоза, различают лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ), нелангергансоклеточный гистиоцитоз (НЛКГ) и злокачественный гистиоцитоз [7].

Классификация гистиоцитоза, разработанная Общест­вом гистиоцитоза

• Класс I: лангергансоклеточный гистиоцитоз.
• Класс II: гистиоцитоз системы мононуклеаров-фагоцитов, или нелангергансоклеточный гистиоцитоз:
  • IIa: гистиоцитоз, поражающий дермальные дендроциты, положительные на CD68 и фактор XIII (гистиоцитоз, поражающий клетки дермальной дендроцитной линии);
  • IIb: гистиоцитоз, поражающий клетки, отличные от клеток Лангерганса и клеток дермальной дендроцитной линии.
• Класс III: злокачественный гистиоцитоз.

ЛКГ – заболевание с широким спектром форм: локализованной, асимптомной с вялым течением, ограниченной изолированным поражением костей или системной и агрессивной, с вовлечением множества органов и выраженными симптомами. Патогенез ЛКГ остается неизвестным, обсуждается реактивная и неопластическая природа заболевания. Самой вероятной гипотезой является клональное происхождение клеток ЛКГ у генетически предрасположенных пациентов [3, 6].

Клинический спектр ЛКГ:

• болезнь Леттера–Сайва – острая, диссеминированная, мультисистемная форма, которая обычно возникает у грудных детей и новорожденных и без лечения заканчивается летально;
• болезнь Ханд–Шюллера–Кристиана (БХШК) – хроническая прогрессирующая мультифокальная форма, начинающаяся в детском возрасте;
• эозинофильная гранулема (ЭГ) является локализованной, доброкачественной формой, течение вялое, поражаются кожа и/или кости;
• болезнь Хашимото–Притцкера (БХП) – самоизлечивающийся вариант ЛКГ, обычно возникающий при рождении или в первые дни жизни.

Обществом гистиоцитоза были предложены следующие диагностические критерии гистиоцитоза класса І:

1) предварительный диагноз – морфологические признаки;

2) вероятный диагноз – морфологические признаки + два или более дополнительных положительных результата при окрашивании на аденозин трифосфатазу, белок S100, альфа-D-маннозидазу или арахисовый лецитин;

3) установленный диагноз – морфологические признаки + гранулы Бирбека в пораженных клетках, видимые при электронной микроскопии, и/или положительные результаты окрашивания на CD1a [3, 6].

Кожные проявления при ЛКГ наблюдаются часто и могут служить ранними признаками заболевания. Типичным поражением является небольшая прозрачная папула, 1–2 мм в диаметре, розово-желтого цвета, обычно локализуется на туловище и коже волосистой части головы, часто сопровождается шелушением; при папулонодулярных поражениях могут возникать изъязвления, которые покрываются коркой. Могут возникать везикулы и пустулы, что заставляет проводить дифференциальную диагностику с экземой, чесоткой и ветрянкой. Это самые частые симптомы неонатального периода (первый месяц жизни). Наличие пурпуры является плохим прогностическим признаком [2, 4].

Очаги поражения кожи покрываются коркой более или менее быстро и имеют склонность к слиянию на волосистой части головы, что напоминает себорейный дерматит или фолликулит, ведущий к алопеции, а также в складках кожи (заушной, подмышечной, генитальных), что напоминает интертриго. Иногда очаги сливаются в бляшки на передней поверхности грудной клетки, спине, височно-теменных областях и становятся ксантоматозными [4, 6].

Очаги поражения слизистых оболочек часто изъязвляются и располагаются в основном вокруг ротового отверстия, на деснах и, особенно при ЭГ, в области гениталий и ануса. Хотя отсутствие поражений слизистой оболочки является ключевым признаком БХП, проявления на слизистых могут быть первым признаком ЛКГ: могут наблюдаться неспецифическая боль, афты, кровотечения из десен, кандидоз, изъязвления с потерей зубов и преждевременное прорезывание зубов [4, 8].

Изменения ногтей включают их хрупкость, паронихию, подногтевой гиперкератоз, продольные борозды и пигментированные и пурпурные стрии ногтевого ложа. Эти симптомы считаются неблагоприятными прогностическими признаками [6].

Сопутствующие клинические симптомы

Часто при агрессивных формах отмечаются недомогание, потеря массы тела, задержка развития, тошнота, миалгия, артралгия и лихорадка. Поражения костей (80% случаев) являются самыми частыми проявлениями ЛКГ, моносимптомное поражение костей наблюдается в 50–60% случаев. Поражения чаще возникают на коже головы, особенно в височно-теменной области, где инфильтраты ведут к образованию ограниченных очагов остеолиза, которые сливаются с образованием типичных поражений в виде «географической карты». Поражение костей глазницы приводит к экзофтальму.

Кроме того, могут поражаться плоские кости, позвонки и длинные кости. Остеолитические поражения, как асимптомные, так и сопровождающиеся болью, обычно множественные и распространенные. Распространение на окружающие ткани (например, мышцы) может вызвать симптомы, не связанные с поражением костей. Поражения могут развиваться незаметно, и патологические изменения костей могут не диагностироваться до спонтанного перелома. В диагностике поражения костей при ЛКГ можно использовать как обычную рентгенографию, так и КТ и МРТ [3, 6].

Поражения легких у пациентов пожилого возраста могут быть бессимптомными и встречаются довольно часто (12–23% случаев). Функциональные симптомы включают диспноэ, тахипноэ с ретракцией ребер, кашель, цианоз и боль в грудной клетке. Диагноз ЛКГ устанавливается при наличии более 5% клеток Лангерганса в образцах, полученных из бронхоальвеолярного лаважа, обнаруженных при иммунологическом окрашивании или исследовании под электронным микроскопом.

Поражения печени и селезенки наблюдаются достаточно часто (15–50% пациентов). Поражения печени могут включать тяжелый фиброз, билиарный цирроз и печеночную недостаточность. Гепатоспленомегалия, часто вследствие портальной инфильтрации клетками Лангерганса или гиперплазии клеток Купфера, никогда не является начальным признаком заболевания, но является частым осложнением и прогностически неблагоприятным симптомом. Тромбоцитопения может отягощаться спленомегалией.

Лимфаденопатия редко является выраженной, но отмечается в 25–75% летальных случаев. Чаще поражаются шейные лимфатические узлы, их увеличение лишь изредка проявляется симптомами, но при массивном процессе может приводить к компрессии сосудов и органов. Может наблюдаться нагноение и формирование свищей.

Несахарный диабет наблюдается более чем в 50% случаев и чаще всего выявляется у пациентов с поражением черепа и глазниц. Хотя несахарный диабет является очевидным маркером распространения процесса в полость черепа, он не считается прогностически неблагоприятным симптомом.

Экзофтальм отмечается только в 10–30% случаев. Он может быть односторонним или двухсторонним и быть вызван инфильтрацией позадиглазничной кости клетками Лангерганса.

Желудочно-кишечные симптомы неспецифичны и обусловлены инфильтрацией слизистой оболочки. Диагноз может быть установлен только по данным эндоскопии и биопсии.

Гистопатологические признаки

Патологические признаки ЛКГ отмечаются при любой форме заболевания (рис. 1). Общим элементом различных поражений является типичная «клетка ЛКГ» (рис. 2, 3), хорошо различимая и отличающаяся от неспецифических элементов инфильтрата размером и формой. Эта клетка в размере в 4–5 раз превосходит мелкие лимфоциты, имеет неправильное и пузырчатое ядро, часто почковидное, и слегка эозинофильную цитоплазму.

Рис. 1. ЛКГ. Очаговый плотный полиморфный инфильтрат с сильной эпидермотропностью, локализующийся периваскулярно и перифолликулярно

Рис. 1. ЛКГ. Очаговый плотный полиморфный инфильтрат с сильной эпидермотропностью, локализующийся периваскулярно и перифолликулярно

Рис. 2. ЛКГ. Типичная клетка ЛКГ – гистиоцит с неравномерно пузырчатым, часто почковидным ядром и обильной, слегка эозинофильной цитоплазмой

Рис. 2. ЛКГ. Типичная клетка ЛКГ – гистиоцит с неравномерно пузырчатым, часто почковидным ядром и обильной, слегка эозинофильной цитоплазмой

Рис. 3. ЛКГ. Различают следующие группы пролиферирующих клеток: атипичные неопластические гистиоциты; макрофаги с ядрами различной конфигурации; хорошо дифференцированные гистиоциты

Рис. 3. ЛКГ. Различают следующие группы пролиферирующих клеток: атипичные неопластические гистиоциты; макрофаги с ядрами различной конфигурации; хорошо дифференцированные гистиоциты

Гистологические признаки, наблюдаемые при ЛКГ, делятся на три типа: пролиферативные, гранулематозные и ксантоматозные. В ранних папулах наблюдается пролиферативная реакция. Она состоит из обширной эпидермотропной, лихеноидной инфильтрации клетками ЛКГ в верхнем слое дермы. Эпидермис в скором времени сдавливается, истончается и может даже разрушаться. Гранулематозная реакция включает присутствие в инфильтрате многоядерных гистиоцитов, различного количества эозинофилов, а также нейтрофилов, лимфоцитов и плазматических клеток. Этот тип реакции наблюдается при хроническом течении заболевания. Ксантоматозная реакция встречается в основном при БХШК и включает многочисленные пенистые клетки, перемешанные с клетками ЛКГ и эозинофилами. Часто наблюдаются многоядерные гигантские клетки, которые могут иметь вид гигантских клеток Тутона [1, 5].

Рис. 4. Ультраструктурно в гистиоцитах выявляются специфические образования в виде «ракеток», которые служат надежным диагностическим маркером гистиоцитоза Х

Рис. 4. Ультраструктурно в гистиоцитах выявляются специфические образования в виде «ракеток», которые служат надежным диагностическим маркером гистиоцитоза Х

Клетки ЛКГ имеют иммунофенотип нормальных клеток Лангерганса, экспрессируя высокие уровни молекул большого комплекса гистосовместимости ІІ, комплекса CD1, CD4, молекул CD207 и белка S100. Электронная микроскопия показала, что примерно 50% гистиоцитов ЛКГ содержат гранулы Лангерганса (рис. 4) [1, 5, 6].

Собственное наблюдение

Пациент Д., 47 лет, обратился на кафедру дерматовенерологии с жалобами на высыпания на коже туловища и конечностей, сопровождающиеся незначительным зудом.

Считает себя больным в течение нескольких лет, с тех пор как впервые появились высыпания на коже. Кроме того, высыпания сопровождались лимфаденопатией. Пациенту были назначены дополнительные обследования, в том числе биопсия лимфатического узла. Несмотря на проведенные обследования, точный диагноз установлен не был, что заставило пациента обратиться на кафедру для проведения диагностической биопсии.

Рис. 5. Пациент Д., 47 лет. Диагноз: ЛКГ (здесь и далее – фото предоставлены автором)

Рис. 5. Пациент Д., 47 лет. Диагноз: ЛКГ (здесь и далее – фото предоставлены автором)

При осмотре: патологический процесс на коже носит распространенный, симметричный, хронический характер. Высыпания расположены на коже разгибательных и сгибательных поверхностей верхних и нижних конечностей, туловища и представлены сливными папулами с образованием сплошных инфильтрированных очагов яркого-красного цвета с желтоватым оттенком (рис. 5).

Для установления окончательного диагноза пациенту было рекомендовано патогистологическое исследование кожи.

Результаты патогистологического исследования: очаговый плотный полиморфный инфильтрат с выраженной эпидермотропностью, локализующийся периваскулярно и перифолликулярно; инфильтрат представлен атипичными гистиоцитами с примесью эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов (рис. 6, 7).

Рис. 6. Гистологический препарат пациента с ЛКГ (окраска гематоксилин-эозин)

Рис. 6. Гистологический препарат пациента с ЛКГ (окраска гематоксилин-эозин)

Рис. 7. Гистологический препарат пациента с ЛКГ (окраска гематоксилин-эозин). Полиморфноклеточный инфильтрат состоит из атипичных гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазмоцитов и лимфоцитов

Рис. 7. Гистологический препарат пациента с ЛКГ (окраска гематоксилин-эозин). Полиморфноклеточный инфильтрат состоит из атипичных гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазмоцитов и лимфоцитов

Кроме того, было проведено повторное исследование биоптата лимфатического узла, где также обнаружили полиморфный инфильтрат, представленный атипичными гистиоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцитами и плазмоцитами. Дополнительно было проведено иммуногистохимическое исследование биоптатов кожи и лимфатического узла.

При иммуногистохимическом исследовании выявлена экспрессия CD4, S100, CD1a, CD207, CD68, что позволило установить диагноз ЛКГ.

Пациент был направлен в Институт рака для последующего лечения и диспансерного наблюдения.

Таким образом, сложности диагностики такого редко встречающегося в дерматологической практике заболевания, как ЛКГ кожи, требует анализа данных клинической картины, обязательного гистологического исследования не только биоптатов кожи, но и других органов, которые вовлечены в патологический процесс, где наблюдаются сходные патогистологические изменения. Совокупность всех данных позволяет установить диагноз и назначить пациенту соответствующее и своевременное лечение.

Список литературы находится в редакции