Сучасні підходи до лікування анкілозуючого спондилоартриту з акцентом на біологічну терапію

Спондилоартрити (СпА) – це група поєднаних хронічних запальних ревматичних захворювань автоімунної природи, які характеризуються спільними клінічними, рентгенологічними і генетичними особливостями [6, 46, 58]. Залежно від первинної локалізації вогнища ураження виділяють аксіальну та периферійну форми СпА. Аксіальний СпА (АксСпА) включає в себе рентгенографічний АксСпА, який за своєю суттю є синонімом анкілозуючого спон­дилоартриту (АС), за наявності характерної клінічної картини даної патології поряд з рентгенологічно підтвердженим сакроілеїтом та нерентгенографічний АксСпА, коли ураження крижово-клубових суглобів рентгенологічно ще не виявляють, однак клінічні ознаки АС наявні [10, 47, 58].

До периферійного СпА відносять псоріатичний артрит (ПсА), реактивний артрит, артрит, асоційований із запальними захворюваннями кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт), та недиференційований СпА [6, 10, 46]. Окрім того, у багатьох пацієнтів зустрічаються в різних поєднаннях ентезити, периферійні артрити, ураження очей (увеїти), серця й аорти (міокардити й ураження аортального клапана – аортити), нирок (IgA-нефропатія) тощо [21, 46, 58].

Найбільш поширеним і типовим є АС, який належить до групи захворювань, що завдають величезних медико-соціальних та економічних збитків будь-якій державі, значно погіршуючи якість життя хворих у зв’язку з швидкою втратою працездатності [18]. За даними різних досліджень, від 13 до 20% хворих на АС повністю втрачають працездатність через 20 років після початку захворювання [20].

АС зазвичай дебютує в молодому віці, його розвиток у віці 45 років і старше спостерігається вкрай рідко. Середній вік дебюту цієї хвороби – від 20 до 40 років [12, 20, 21]. АС частіше зустрічається у чоловіків, але нерідко спостерігається і в жінок, у яких зазвичай має більш доброякісний перебіг і не призводить до вираженої деформації хребта. Розповсюдженість АС асоціюється з частотою виявлення НLA-B27 [10, 27] і варіює в широких межах – від 0,15% у Фінляндії до 1,4% у Норвегії і навіть до 2,5% серед дорослого населення ескімосів Аляски, але загалом становить 1:200 дорослого населення, тобто 0,05% [12, 21].

В Україні поширеність АС не перевищує 3–4 випадків на 10 тис. дорослого населення, причому в деяких областях вона ще нижче, тоді як у світі цей показник варіює у межах 50–200 осіб на 10 тис. [12, 18]. Слід підкреслити, що за останні роки в нашій країні все-таки спостерігається зростання кількості таких хворих [18], що може бути пов’язано з поліпшенням діагностики, зокрема з все ширшим застосуванням у рутинній клінічній практиці магнітно-резонансної томографії (МРТ), завдяки якій можлива рання діагностика АС ще до появи його рентгенологічних змін і, насамперед, сакроілеїту [12, 16].

Етіопатогенез

Причини виникнення АС і шляхи його подолання вивчаються багатьма науковими інститутами світу, однак, незважаючи на досягнуті численні успіхи, етіопатогенез повністю не розшифровано, а методики лікування даного захворювання, засобів, які б повністю вилікували АС, не існує. У зв’язку з цим залишається актуальним пошук медикаментозних засобів, які б ефективно запобігали розвитку АС або сповільнювали запальний процес у суглобах і зв’язках хребта, наслідком чого є формування анкілозів і деформацій [2].

Отримані на сьогодні дані свідчать про те, що ентезит як запалення ентезису (місця прикріплення сухожилка, зв’язки, капсули або фасції до кістки) є специфічним проявом АС [41]. Морфологічно ентезит проявляється запальною клітинною інфільтрацією лімфоцитами, плазматичними клітинами та лейкоцитами з поліморфними ядрами і супроводжується ерозіями з явищами склерозу та деструкції [2, 9, 12, 41]. Місцем первинної локалізації ентезиту зазвичай є крижово-клубові суглоби, проте поширені також інші ділянки: клубовий гребінь, сідничний бугор, великий вертлюг стегнової кістки, надколінок і п’яткова кістка [9, 12]. У разі паралельного проведення МРТ та біопсії крижово-клубових суглобів виявлено, що при ранньому сакроілеїті запальний процес розвивається на межі кістки та хряща з домінуванням Т-клітин і макрофагів [9]. Подібні явища запальної інфільтрації та деструкції спостерігають як в ентезисах міжхребцевих дисків, так і в фіброзному кільці, яке також представлене волокнистим хрящем.

Явища остеїту та ентезиту виявляють у всіх ділянках скелету, які уражає захворювання, зокрема в синовії, що свідчить про єдиний механізм розвитку АС [9, 16].

Вперше імуногістологічне дослідження ентезису виконане на зразках, які були відібрані у 8 пацієнтів зі спон­дилоартропатією і які порівняли з такими самими у пацієнтів з ревматоїдним артритом та остеоартрозом (зразки ентезису бічного широкого м’яза чи передньої схрещеної зв’язки взяли під час проведення артропластики) [9]. Виявлено, що кістковий мозок у хворих на спондилоартропатію був набряклим і містив значно більше Т-лімфоцитів, зокрема Т-супресорів, порівняно з хворими інших груп. У цьому та інших подібних дослідженнях домінуючою точкою зору є те, що головною ланкою патогенезу АС є взаємодія Т-лімфоцита з молекулою НLА-В27 в цілому або з її патологічним фрагментом [9, 27].

Доведено, що при АС має місце дисбаланс CD8+-Т-клітинної (цитотоксичної) відповіді і активізація CD4+-Т-клітин (Th; хелперних), які відповідають за авто­імунні реакції і розвиток хронічного запалення [9, 37]. Донедавна переважала концепція існування лише двох типів Th-клітин. Однак останніми роками доведено наявність ще однієї субпопуляції, так званих Th17-клітин, що є основним джерелом інтерлейкіну (ІЛ)-17, який своєю чергою індукує продукцію таких цитокінів, як ІЛ-1, ІЛ-6 та фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α) [38]. Відомо, що підтип Th17-клітин, зокрема ІЛ-17, відіграє важливу роль у процесах деградації матриксу хряща через порушення регуляції метаболізму хондроцитів та деструкції кісткової тканини [38, 41].

На даний час вже відомі дослідження, де у хворих на АС відзначено підвищену концентрацію ІЛ-17 у сироватці крові та збільшену кількість циркулюючих поліфункціональних Th17-клітин [39]. Окрім того, імуногістологічний аналіз ІЛ-17-секретуючих клітин показав, що частота їх виявлення була значно вищою у зразках хребців хворих на АС порівняно з такими хворих на остеоартрит [46].

За проліферацію і активацію Th17 відповідає ІЛ-23, який є членом родини ІЛ-12 та має з ним спільний домен, спільну амінокислотну послідовність, що має назву р40. Переконливим доказом тісного взаємозв’язку між Th17 та IЛ-23 є дані про те, що делеція гена ІЛ-23 або його блокування призводить до відсутності Th17-клітин [5, 39, 50].

Дослідження останніх років показали, що ІЛ-23 і цитокіни, які він індукує (ІЛ-17, ІЛ-22), відіграють ключову роль у імунопатогенезі СпА. Системне збільшення їх вмісту у тварин з експериментально-індукованим СпА шляхом введення гена, що кодує субодиницю рецептора до ІЛ-23, призвело до виникнення ентезиту, кісткового ремоделювання в місцях цих ентезисів та аортиту [41]. Також є повідомлення, які вказують на збільшення вмісту ІЛ-23 в сироватці крові, периферійних і аксіальних суглобах та кишечнику [5, 49]. Нещодавнє імуногістологічне дослідження продемонструвало, що кількість ІЛ-23-позитивних клітин у кістковому мозку хребців хворих на АС була значно вищою порівняно зі зразками пацієнтів з остеоартритами та осіб без захворювань хребта [46].

І далі не заперечується провідна роль ФНП-α в патогенезі АС, що підтверджено виявленням його підвищеної концентрації в крижово-клубових з’єднаннях, синовіальній оболонці та рідині, суглобовій і позасуглобовій тканинах, сироватці крові, а також високою ефективністю при АС застосування моноклональных антитіл до ФНП-α [2, 18, 20, 21, 37, 41].

Клінічна картина

Клінічна картина АС є досить варіабельною, однак домінують два основні прояви – біль запального характеру та ригідність м’язів. Згідно з критеріями Робочої групи з розробки оціночних стандартів для хворих на АС (2009; Assessment of SpondyloArthritis Іnternational Society, ASAS), біль запального характеру в спині характеризується поступовим початком, появою до досягнення 40-річного віку, зменшенням після фізичного навантаження, відсутністю поліпшення в спокої і наявністю у нічні години [1, 3, 6, 10]. Динаміка запального болю в хребті є одним з критеріїв відповіді на терапію і ремісії захворювання [3, 10].

Вираженість і тривалість ригідності м’язів адекватно відображає активність запального процесу при АС, причому більшою мірою, ніж такі загальноприйняті лабораторні тести, як швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) та рівень С-реактивного білка (СРБ), а її динаміка, як і динаміка болю, має велике значення в оцінці ефективності проведеної терапії.

Аналіз двох основних симптомів – болю та ригідності м’язів – важливий для оцінки запальної активності АС, оскільки при цьому захворюванні немає адекватних лабораторних тестів для її визначення, а показники білків гострої фази мають низьку чутливість для оцінки запалення та далеко не завжди корелюють з вираженістю тканинних змін [3, 10, 12].

До критеріїв ASAS, окрім аналізу інтенсивності болю та активності запалення, належить оцінка функції локомоторного апарату і глобальна оцінка хвороби пацієнтом, при цьому має бути поліпшення не менш ніж на 20% (ASAS20) чи 40% (ASAS40) як мінімум трьох з чотирьох показників і не допускається погіршення жодного з них [3, 6, 10].

На сьогодні, враховуючи дані низки масштабних клінічних досліджень, зручним критерієм оцінки ефективності терапії слід вважати інтегральний індекс активності АС (ASDAS – Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), який охоплює не лише клінічні, а й лабораторні значення (вміст СРБ у крові) [2, 3, 6, 40, 58]. Відмінною особливістю ASDAS є сумарна детермінація як клінічних, так і лабораторних даних, на відміну від широко використовуваних донедавна монофункціональних показників (BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functionnal Index, BASMI – Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) або сумарного індексу фізичної активності та тяжкості АС BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) [3, 10, 58].

Для інструментального визначення ефективності терапії використовують індекс, що вказує на оцінку рентгенологічної прогресії, – mSASSS (Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) [2]. Для диференційної діагностики АС застосовують індекси, які вказують на стан ентезисів – MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesis Score) та SPARCC (SрondyloArthritis Research Consortium of Canada) [2, 14, 28].

Лікування

Головною мішенню терапії АС, виходячи з концепції treat to target – Т2Т (лікування до досягнення поставленої мети), є досягнення стійкої ремісії захворювання, основними критеріями якої вважається достовірне зниження клінічної і лабораторно-інструментальної активності [8, 17, 19].

Новим напрямом таргетної (цільової) терапії СпА є застосування біологічних агентів (biologics) – протизапальних засобів ХХІ ст., запровадження яких стало революційним, оскільки призвело до безпрецедентного поліпшення не лише клінічної симптоматики АС, але й стримувало рентгенологічні ознаки прогресування, сприяло суттєвому поліпшенню функцій суглобів і зменшенню смертності [4]. Це генно-інженерні препарати, що синтезовані з використанням сучасних біотехнологій та здійснюють цілеспрямоване (точкове, таргетне) блокування ключових елементів запалення за допомогою антитіл або розчинних рецепторів цитокінів, а також інших біологічно активних молекул. Їх характерна особливість – селективний вплив на найважливіші ланки імунопатогенезу запальних захворювань при мінімальній інтерференції з нормальними механізмами імунної відповіді [17, 19, 58].

Згідно з оновленими рекомендаціями ASAS та Євро­пейської антиревматичної ліги (European League Against Rheumatism, EULAR) з ведення хворих на СпА (2014), основною метою лікування є максимальне збереження якості життя і соціальної функції пацієнта шляхом контролю симптомів, запобігання структурних змін у суглобах, нормалізації або запобігання втраті їх функції, мінімізації ризику. Мета лікування досягається за допомогою постійного моніторингу активності захворювання та корекції терапії з урахуванням короткострокових і довгострокових результатів лікування [10, 20].

Препаратами першої лінії в лікуванні АС залишаються нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які швидко усувають запалення та біль, однак їх повна протизапальна та аналгезивна ефективність спостерігається зазвичай протягом 1–2 тиж [10, 21, 40]. Тривале застосування НПЗП (понад 2 тиж) значно сповільнює прогресування кісткової проліферації при АС, тоді як прийом «за потребою», тобто при болях, на прогресування практично не впливає. Вперше це спостерігали А. Wander та його колеги [43], які встановили, що постійне (щоденне) використання НПЗП упродовж 2 років гальмувало рентгенографічне прогресування змін у хребті. Пізніше надали підтвердження цих висновків дані дослідження GESPIC (German Spondyloarthritis Inception Cohort): застосування НПЗП у високих дозах (> 50% від максимальної рекомендованої дози) протягом 2 років пов’язане зі сповільненням рентгенографічного прогресування АС порівняно з пацієнтами, які отримували низькі дози НПЗП [31, 40]. Тому НПЗП можна вважати базовими препаратами, які патогенетично обумовлені та високоефективні при АС. Тим не менше, лише у 70–80% пацієнтів спостерігають відповідь на лікування препаратами цієї групи [46].

Окрім того, згідно з нещодавніми рекомендаціями американської колегії гастроентерологів (American College of Gastroenterology), перед початком застосування НПЗП слід проводити ретельну оцінку гастроінтенстинального та кардіоваскулярного ризиків, щоб вибрати оптимальний режим лікування НПЗП. У пацієнтів з високими шлунково-кишковими та серцево-судинними ризиками застосування НПЗП слід уникати і розглядати альтернативну терапію АС [8, 40, 46].

Застосування ефективних при ревматоїдному артриті глюкокортикоїдів (ГК) обмежене при АС лише локальним використанням [8], а короткочасне системне їх призначення (внутрішньовенна пульс-терапія метилпреднізолоном або преднізолоном упродовж 2 тиж) може бути корисним лише тоді, коли потрібне швидке зниження активності захворювання. Хворобомодифікувальні антиревматичні засоби, зокрема метотрексат, сульфасалазин та меншою мірою – лефлуномід, як правило, активні при АС з периферійним артритом та недостатньо ефективні при АксСпА [8, 10, 19]. Значне підвищення ефективності терапії АС відбулося з початком використання в лікуванні цього захворювання біологічної терапії, а саме інгібіторів ФНП-α, які вважають препаратами другої лінії [2, 19, 21].

Виходячи з рекомендацій ASAS/EULAR (2014) [1, 22] з лікування АС, показаннями до застосування інгібіторів ФНП-α є активна фаза захворювання ≥ 4 тиж BASDAI ≥ 4 (за шкалою від 0 до 10 балів), неефективність (непереносимість) не менше двох НПЗП ≥ 3 міс, у хворих з периферійним артритом чи ентезитами при неефективності локального застосування ГК і сульфасалазину (≥ 4 міс у дозі 3 г/добу) [19, 40, 48]. Покращання на тлі застосування анти-ФНП-α-терапії має спостерігатися через 6–12 тиж, у разі його відсутності лікування слід припинити [19, 46].

У плацебо-контрольованих дослідженнях було встановлено, що предикторами хорошої відповіді на лікування інгібіторами ФНП-α є молодий вік, коротка тривалість захворювання (менше 10 років), невиражені функціональні зміни за BASFI, підвищений рівень ШОЕ чи СРБ, наявність запальних МРТ-змін у крижово-клубових суглобах і/або хребті [19, 21, 40].

На сьогодні на фармацевтичному ринку представлені п’ять представників групи інгібіторів ФНП-α, які відрізняються між собою молекулярною структурою та способом введення, але продемонстрували свою схожу високу ефективність: моноклональні антитіла інфліксимаб (ремікейд), адалімумаб (хуміра), голімумаб (сімпоні), цертолізумаб пегол (сімзія) та розчинний рецептор ФНП-α етанерцепт (енбрел) [5, 25, 26]. Тільки інфліксимаб застосовують внутрішньовенно повільно, надалі повторюють кожні 6–8 тиж. Інші інгібітори ФНП-α вводять підшкірно, окрім голімумабу, який також експериментально доступний для внутрішньовенного введення [4, 26].

Наразі вже проведено низку відкритих і плацебо-контрольованих рандомізованих клінічних досліджень (РКД) з вивчення ефективності моноклональних антитіл до ФНП-α (ASSERT, ABILITY, ATLAS, GO-RAISE, RAPID-axSPA) і етанерцепту при АС [25, 26, 32–34, 36, 45, 48, 51, 55]. Аналіз цих РКД показав, що ефективність інгібіторів ФНП-α при СпА є вищою, ніж при ревматоїдному артриті. Причому, інгібітори ФНП-α при АС можна використовувати у вигляді монотерапії, без супутнього призначення метотрексату, як це рекомендується при ревматоїдному артриті [8, 19, 58].

Доведено, що інфліксимаб має високу афінність до ФНП-α, утворює стійкий комплекс з розчинними і трансмембранними його формами, пригнічуючи таким чином зв’язування цієї молекули з відповідним рецептором [4]. Внаслідок такої взаємодії відбувається зменшення продукування прозапальних цитокінів, обмеження міграції лейкоцитів і експресії молекул адгезії на ендотеліальних клітинах і лейкоцитах. Інфліксимаб пригнічує активацію і, відповідно, функціональну активність нейтрофілів та еозинофілів, а також зменшує продукування ензимів тканинної деструкції синовіоцитами та хондроцитами [4, 20, 42].

У РКД (n = 69), яке проводилося під керівництвом J. Braun et al. [55], переконливо продемонстровано, що вже на наступний день після введення інфліксимабу в дозі 5 мг/кг спостерігається суттєве зменшення ранкової скутості, болю в суглобах і хребті, аж до повного їх зникнення. У 53% хворих на 12-му тижні лікування спостерігається зниження сумарного індексу активності BASDAI на 53% порівняно з 9% у групі плацебо. Часткова ремісія АС спостерігалась у 20% пацієнтів тільки у випадку терапії інфліксимабом. Останній активно впливав на всі прояви АС, у тому числі на ознаки спондиліту, артриту, ентезиту, гострого переднього увеїту. Досягнутий результат лікування зберігався і після припинення терапії [10].

Одночасне клінічне дослідження [48], в якому взяли участь 40 хворих з різними видами СпА, зокрема 11 пацієнтів з АС, продемонструвало аналогічні клінічні покращання за показниками сумарного індексу активності BASDAI та функціональних змін за BASFI протягом 12 тиж у хворих, які отримували інфліксимаб.

У найбільшому на даний момент багатоцентровому РКД ASSERT (n = 279) через 24 тиж лікування відповіді ASAS20 досягли 61,2% пацієнтів на тлі лікування інфліксимабом порівняно з 19,2% групи плацебо (р < 0,001). Спостерігали значне покращення за такими критеріями ефективності терапії, як BASDAI, BASFI і BASMI, а також встановлено, що інфліксимаб майже повністю усував запальний процес, виявлений за допомогою МРТ [34, 42].

Адалімумаб має подібні до інфліксимабу фармакокінетичні властивості, однак він селективно зв’язує ФНП-α, перешкоджаючи таким чином зв’язуванню зазначеної молекули з відповідним рецептором, запобігаючи подальшому цитокін-опосередкованому запальному процесу [4]. Його переваги для лікування АС підтверджено результатами метааналізу Н. Wang та співавт., до якого увійшли 8 РКД з включенням 993 хворих на АС [57].

Для оцінки ефективності адалімумабу у хворих з активним АС проведено мультицентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження АTLAS (n = 315) [45]. На 12-му і 24-му тижнях дослідження 58,2 і 51% хворих, які отримували адалімумаб, досягли ASAS20 порівняно з 20,6 і 19% хворих групи плацебо (р < 0,001 для обох груп). 45,2% хворих групи адалімумабу і 15,9% групи плацебо досягли як мінімум 50% покращання за індексом BASDAI на 12-му тижні (р < 0,001). Часткової ремісії на 24-му тижні досягли 22,1 і 5,6% пацієнтів у групах адалімумабу і плацебо відповідно (р < 0,001). Таким чином, у дослідженні ATLAS продемонстровано, що терапія з використанням адалімумабу у більшості пацієнтів асоціювалася зі значним і стійким зменшенням вираженості симптомів і проявів активного АС, ефект зберігався протягом 4 років [10].

R.G. Lambert та співавт. [23] у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (n = 82) вивчали ефективність адалімумабу у хворих з активним АС щодо зменшення запалення міжхребцевих та крижово-клубових суглобів, використовуючи МРТ-індекс SPARCC. При оцінці стану міжхребцевих суглобів даний показник знизився на 53,6% у хворих, які отримували адалімумаб, та збільшився у групі плацебо на 9,4% від вихідного рівня (р < 0,001). Індекс SPARCC крижово-клубових суглобів також значно зменшився у всіх хворих (на 52,9% у групі адалімумабу та на 12,7% – плацебо; р = 0,017). Цей результат утримувався у групі адалімумабу протягом 52 тиж [23].

У недавньому РКД (n = 344) F. Нuang і співавт. встановили, що застосування адалімумабу впродовж 12 тиж призвело до значно більшого відсотка ASAS20-відповіді порівняно з плацебо (67,2% проти 30,4%, відповідно; р < 0,001). Відсоток хворих, які досягли ASAS40, ASAS5/6 і ASDAS на 12-му тижні лікування, був достовірно вищим у групі адалімумабу у порівнянні з плацебо (р < 0,001 для всіх порівнянь) [33].

Голімумаб – нове людське моноклональне антитіло до ФНП-α, яке має такі самі властивості, як інфліксимаб і адалімумаб. Однак терапія голімумабом може відігравати певну роль у лікуванні АС як альтернатива для пацієнтів, в яких не спостерігався ефект при застосуванні інших анти-ФНП-α-препаратів, а також забезпечити зручний режим введення 1 раз на місяць (випускається у формі SmartJect або заповненого шприца, який вводиться підшкірно в дозі 50 мг) [4, 14, 15].

У плацебо-контрольованому дослідженні голімумабу при активному СпА (GO-RAISE; n = 356) було показано, що цей препарат значно знижує активність запального процесу в хребті, виявленого за допомогою МРТ на 14-му тижні лікування. Результати МРТ хребта в ході наступного спостереження на 104-му тижні показали, що виявлене зниження запалення утримувалося протягом 2 років та позитивно корелювало з поліпшенням клінічної симптоматики за ASDAS і рівнем СРБ [36].

Цертолізумаб пегол – це повністю новий препарат групи інгібіторів ФНП-α, який не зареєстрований в Україні та формально належить до групи людських моноклональних антитіл, але містить не ціле моноклональне антитіло, а лише його Fab-фрагмент (антигензв’язувальний), тобто не містить комплемент-зв’язувального Fc-фрагменту, який є в комплексному антитілі. Таким чином, за рахунок своєї унікальної природи, на відміну від інших антитіл, цертолізумаб пегол не зв’язує комплемент [30].

Відомі результати 24-тижневого плацебо-контро­льованого дослідження ефективності цертолізумабу пеголу (RAPID-axSPA; n = 325), де показано, що у хворих на тлі його прийому значно частіше вдалося досягнути відповіді ASAS40 і часткової ремісії, ніж у хворих групи плацебо (відповідно 58 і 15%; 30 і 7%). Продемонстровано, що всі аналізовані параметри (біль, слабкість, активність, функціональні можливості і якість життя) дуже швидко покращувалися на тлі терапії незалежно від періодичності введення препарату (400 мг цертолізумабу пеголу 1 раз на 2 тиж чи 1 раз на місяць) [30].

На сьогодні одним з найбільш поширених біологічних препаратів групи інгібіторів ФНП-α є етанерцепт, який за своєю хімічною структурою є рекомбінантним людським розчинним ФНПα-рецептором, поєднаним з Fc-фрагментом IgG₁ людини. На відміну від антитіл (інфліксимаб, адалімумаб, голімумаб, цертолізумаб пегол) етанерцепт не спричинює лізис клітин, залучених у процес запалення, і здатний нейтралізувати лише вільний ФНП-α, не впливаючи на зв’язаний з рецептором ФНП-α. Хоча клінічне значення подібних відмінностей повністю не встановлено, воно може пояснювати низку відмінностей у дії цих агентів як щодо розвитку терапевтичного ефекту, так і формування побічних реакцій [4, 13, 21].

Що стосується застосування у клінічній практиці при АС, етанерцепт має найбільшу доказову базу, його висока ефективність та безпека були оцінені у понад 10 РКД. Вже результати перших клінічних досліджень (2002–2010 рр.) за участю хворих на АС показали, що прийом етанерцепту у дозі 25 мг двічі на тиждень супроводжувався статистично вірогідним покращенням за досягненням кінцевої точки [13, 51].

У відкритому дослідженні ASCEND проводили порівняльне вивчення ефективності етанерцепту 50 мг/тиж (n = 379) та сульфасалазину в дозі 3 г/добу (n = 187) протягом 16 тиж. Результати цього дослідження свідчать про значні переваги етанерцепту при аксіальних і периферійних проявах АС за всіма критеріями оцінки ефективності, у тому числі частотою часткової ремісії та показниками функціональної здатності. Вже через 2 тиж лікування кількість пацієнтів, які досягли ASAS40, в групі етанерцепту більш ніж удвічі перевищувала таку в групі сульфасалазину, тому було прийнято рішення на користь призначення етанерцепту [32].

Нещодавно (2015 р.) опубліковано результати метааналізу, до якого увійшли 20 РКД (серед яких 15 досліджень АС, 4 – нерентгенографічного АксСпА та 1 – обох цих захворювань) з вивчення ефективності всіх 5 представників інгібіторів ФНП-α із загальною кількістю учасників 3 096, які показали більш виражене зменшення активності захворювання та підвищення функціональної здатності за BASDAI, BASFI та ASAS40 порівняно з плацебо [35].

Таким чином, всі представники групи інгібіторів ФНП-α продемонстрували свою високу ефективність у лікуванні СпА, однак їх прямі порівняльні дослідження при АС не проводилися. Тому вибір препарату обумовлений уподобаннями хворого (підшкірні чи внутрішньовенні ін’єкції), ризиком розвитку реінфекції, наявністю специфічних позасуглобових ознак (увеїту чи запальних захворювань кишечника) і супутньої патології.

Інгібітори ФНП-α докорінно змінили весь підхід до терапії СпА. Насамперед, вони поклали початок таргетній терапії, спрямованій на контроль прогресування захворювання, і переконливо довели можливість досягнення ремісії у хворих з АС. Ці препарати подарували надію на одужання або ж досягнення повного контролю над хворобою сотням тисяч пацієнтів, а також надихнули дослідників йти далі шляхом створення нових стратегій терапії [4]. Та потреба в розробці інших сучасних методів лікування АС зберігається за рахунок того, що не у всіх пацієнтів достатньою мірою спостерігається відповідь на терапію інгібіторами ФНП-α (нон-респонденти) [17]. Більше того, ці препарати поступово втрачають свою ефективність у зв’язку з розвитком так званого феномену вислизання, який пов’язують з синтезом інактивуючих антитіл до застосовуваного препарату. Число таких пацієнтів у сукупності може сягати 40% [46].

Згідно з рекомендаціями ASAS/EULAR з лікування пацієнтів з АС, немає переконливих доказів ефективності інших генно-інженерних біологічних препаратів, окрім інгібіторів ФНП-α [1, 19, 22]. Незважаючи на це, вже накопичений певний досвід використання альтернативних засобів, зокрема препаратів, які інактивують CD20+-В-лімфоцити, – ритуксимаб (МабТера) [7, 11]. Використання подібних препаратів виглядає перспективним, оскільки CD20+-лімфоцитам відводять значну роль у патогенезі АС. Зокрема, вони виконують антиген-презентувальні функції, регулюють активність Т-лімфоцитів, продукують низку цитокінів, є поперед­никами плазматичних клітин, що синтезують автоантитіла [7, 9].

Дані про ефективність ритуксимабу у хворих на АС малочисленні та суперечливі. Результати першого і поки єдиного проспективного клінічного дослідження опубліковані у 2010 р. [29]. У нього було включено 20 пацієнтів: 10 з них раніше отримували інгібітори ФНП-α, для 10 – ритуксимаб став першим біологічним препаратом. 20% поліпшення за критеріями ASAS через 24 тиж після початку терапії відзначалося у 5 хворих, які раніше отримували біологічну терапію, і у 3 хворих, які не отримували інгібітори ФНП-α; ремісія була досягнута, відповідно, у 3 і 1 хворого. У 2011 р. з’явився перший опис використання ритуксимабу з оцінкою динаміки запальних змін у крижово-клубових з’єднаннях за даними МРТ [11]. Після застосування ритуксимабу у пацієнтів з АС середнього ступеня активності було відзначено клінічне поліпшення, а також зникнення ознак остеїту, які раніше спостерігали на МРТ [11, 32]. Таким чином, ефективність застосування антагоністів CD20+-клітин в лікуванні АС потребує подальшого вивчення.

Повідомлення про застосування блокатора Т-клі­тин­ної костимуляції абатацепту (Оренсія) в анти-ФНП-α-рефрактерних пацієнтів з АС також є суперечливими [4, 54, 58]. Нещодавнє РКД не показало ніякого істотного поліпшення перебігу АС на тлі його призначення [54]. Обмеженим є використання блокаторів рецепторів ІЛ-1 анакінри (Кінерет) [44] та ІЛ-6 тоцилізумабу (Актемра) [53] при СпА, які продемонстрували свою недостатню ефективність у лікуванні АС. Утім, ці препарати ще активно вивчаються та проходять різні стадії клінічних випробувань у терапії різних форм СпА.

Завдяки розшифровці нових ключових механізмів імунопатогенезу СпА [9, 37, 38, 41, 50] дослідники активно впроваджують медикаментозні засоби, які б дали змогу суттєво підвищити ефективність фармакотерапії АС. Таким препаратом є секукінумаб, який представляє собою антитіла, дією яких є знешкодження ІЛ-17А, інгібіція біологічних ефектів якого розцінюється як перспективний підхід до лікування СпА. Свою високу ефективність при лікуванні АС секукінумаб продемонстрував у ході клінічних досліджень III фази MEASURE 1 і MEASURE 2 (n = 590). Більше 60% хворих, які отримували 150 мг секукінумабу, через 16 тиж лікування досягли відповіді ASAS20 порівняно з 28,7 і 28,4% пацієнтів групи плацебо у MEASURE 1 (р < 0,0001) та MEASURE 2 (р < 0,001) відповідно [24, 52].

Іншим інноваційним препаратом є устекінумаб (Стелара), який являє собою повністю людське моноклональне антитіло, яке зв’язується з доменом р40 на молекулах ІЛ-12 та ІЛ-23, нейтралізуючи їх дію і запобігаючи активації Т-лімфоцитів. Доведено, що устекінумаб ефективний для лікування псоріазу та ПсА [46, 58]. На даний час активно проводяться дослідження з вивчення ефективності і безпеки устекінумабу при СпА. Зокрема, стали відомі результати 28-тижневого проспективного відкритого експериментального дослідження (TOPAS), де цей препарат застосовувався у 20 хворих з АС у дозі 90 мг підшкірно тричі: на початку дослідження, через 4 і 6 тиж. Встановлено, що відповіді ASAS20 і ASAS40 на 24-му тижні терапії досягли 75 і 6% пацієнтів відповідно. Спостерігалося також поліпшення фізичної активності за BASDAI у 55% хворих. Значне клінічне покращення позитивно корелювало зі зменшенням активного запалення за даними МРТ і рівнем СРБ у крові [56].

Отже, розкриття нових патофізіологічних механізмів розвитку АС за участі ІЛ-17 та ІЛ-23 суттєво розширило спектр сучасних терапевтичних підходів. Однак їх дослідження ще тривають, що дасть змогу не лише запровадити застосування нових препаратів з новими унікальними механізмами, а й розробити оптимальну стратегію лікування СпА у досягненні тривалої ремісії.

Висновки

Таким чином, результати аналізу літературних джерел щодо ролі сучасних підходів до лікування АС свідчать про високу симптоматичну ефективність і можливі хворобомодифікувальні властивості НПЗП, які є першим вибором терапії у більшості хворих на АксСпА. У випадку їх неефективності чи непереносимості альтернативою є препарати інгібіторів ФНП-α, які довели свою високу ефективність і прийнятну безпеку. Однак їх застосування не завжди призводить до успішного результату (первинна резистентність), а нерідко ефективність знижується під час лікування (вторинна резистентність). Це слугувало підставою для вивчення інших нових потенційно ефективних біологічних препаратів, які впливають на ключові імунопатогенетичні ланки АС та можуть стати альтернативою для інгібіторів ФНП-α у майбутньому. Отже, терапія майбутнього тісно пов’язана з науковими досягненнями генної інженерії.

Застосування генно-інженерних біологічних препаратів, які здатні модифікувати автоімунні процеси в організмі шляхом пригнічення біологічно активних речовин цитокінової системи, а також впливу на Т- і В-клітинні ланки імунної відповіді, відкривають нові горизонти в лікуванні хворих на АС. Завдяки раціональній біологічній терапії стає можливим значно зменшити прогресування АС, рівень інвалідизації, а також покращити якість життя пацієнтів з АС.

Список літератури – у редакції