Зміни імунологічних показників при активному туберкульозі легень та можливість їх корекції

Туберкульоз (ТБ) був і, на жаль, досі лишається глобальною проблемою не лише в Україні, а й у світі. Однією з головних причин несприятливої епідеміологічної ситуації з ТБ в багатьох країнах світу є зростання мульти- та розширеної резистентності мікобактерій туберкульозу (МБТ) до антимікобактеріальних препаратів (АМБП), що робить дане захворювання широкомасштабним [10]. У 2014 р. на згадану недугу у світі захворіло 9,6 млн осіб та померло 1,5 млн. У 2013 р. в нашій країні на активний ТБ захворіли 30 819 тис. чоловік (67,9 випадку на 100 тис. населення) [3, 13]. При цьому у 2013 р. у світі було зареєстровано 136 412 випадків захворювання на мультирезистентний туберкульоз (МРТБ) і туберкульоз із розширеною медикаментозною резистентністю (РРТБ), дві третини з яких – в таких країнах, як Індія, Росія, Південно-Африканська Республіка та Україна. Зокрема, в Україні у 2013 р. спостерігалось 10 585 випадків МРТБ та 1 006 – РРТБ, а у 2012 р. рівень першого показника становив 7 615 [12].

Саме порушення нормального функціонування імунної системи може призвести до захворювання на ТБ і, відповідно, спричинити збільшення частоти його ускладнень, меншу ефективність лікування та підвищення кількості значних залишкових змін у легенях після завершення лікування, що збільшить ризик появи повторних випадків захворювання [1]. Як відомо, порушення механізмів міжклітинної кооперації ефекторних клітин адаптивного імунітету (Т- і В-лімфоцити) й фагоцитуючих клітин у декілька разів підвищують можливість виникнення активного ТБ [14, 15].

Імунна відповідь організму на дію етіологічного чинника при ТБ-процесі має не лише закономірний захисний характер, але й реалізується з розвитком патології. Патологічні порушення можуть бути вторинними імунодефіцитними станами, які потребують корекції. За даними Чернушенко Е.Ф. [14], виділяють кілька варіантів змін стану імунної системи в залежності від залучення тих чи інших її ланок:

• Т-лімфоцити (зменшення числа, пригнічення проліферації та диференціації, зміна співвідношення регуляторних субпопуляцій тощо);
• В-лімфоцити (зміна числа клітин, дефіцит імуноглобулінів, дисімуноглобулінемія тощо);
• NK-клітини (зниження цитотоксичності);
• фагоцитуючі клітини (нейтропенія, дефекти міграції, адгезії, поглинання, перетравлювання тощо);
• цитокінова система (зниження синтезу цитокінів, регуляторні порушення тощо);
• апоптоз (порушення інтенсивності);
• система комплементу (зміна вмісту компонентів, дефект інгібіторів тощо).

З результатів досліджень Матвеєвої С.Л. [6] очевидно, що у хворих на деструктивний ТБ легень відбувається зменшення кількості субпопуляцій Т-лімфоцитів CD4+-клітин з хелперною активністю та CD8+-клітин з кілерно-супресорною активністю, які виконують регуляторну функцію. А це, в свою чергу, свідчить про недостатнє функціонування клітинної ланки імунітету у хворих на ТБ.

Результати досліджень Платонової І.Л. та спів­авт. [10], які проводили обстеження хворих з уперше діагностованим хіміочутливим і МРТБ легень, показали, що при обох типах ТБ виявлено відхилення показників імунної системи від норми. Так, ТБ-зміни, зумовлені як чутливими, так і мультирезистентними штамами МБТ, розвивались на тлі загального лейкоцитозу. Спостерігалось зменшення кількості фагоцитоз-активних нейтрофілів, зниження їхньої поглинальної здатності, посилення киснезалежного метаболізму нейтрофілів, що, безумовно, свідчило про пригнічення фагоцитарної активності нейтрофілів. У хворих встановлено наявність Т-клітинного імунодефіциту, що виявлялось у зменшенні загальної кількості Т-лімфоцитів та пригніченні їхньої функціональної активності. Авторами також встановлено, що у хворих на ТБ наявні дисфункційні порушення специфічної імунної відповіді за показниками реакції імунного розеткоутворення (І-РУК), реакції бласттрансформації лімфоцитів з туберкуліном (РБТЛ з ППД-Л). У хворих на вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень (ВДДТБ) спостерігалась активізація В-ланки імунітету з вираженим посиленням продукції імуноглобулінів та зростання у крові рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК).

Автори роботи [2] за результатами своїх досліджень встановили, що у хворих на ТБ функціональна активність Т-лімфоцитів за даними РБТЛ з фітогемаглютиніном (ФГА) знижена. Так, в обох групах хворих показники проліферації лімфоцитів становили: 62,9 ± 2,62% – в основній і 63,3 ± 2,28% – в контрольній групі. Вміст Т-лімфоцитів при поступленні в стаціонар як в основній, так і в контрольній групі також був зменшений (53,7 ± 1,47% і 53,0 ± 1,21% відповідно). Вміст В-лімфоцитів до початку лікування був приблизно однаково знижений в обох групах.

Результати досліджень Панасюкової О.Р. та спів­авт. [9] виявили порушення в трьох ланках імунної системи у хворих на ТБ легень. Так, у хворих було встановлено Т-імунодефіцит, що проявлявся тенденцією до зниження Т-клітин, вірогідним зниженням відносної кількості Т-хелперної субпопуляції, пригніченням проліферативної активності Т-лімфоцитів у відповідь на ФГА. Зміни гуморальної ланки імунітету спостерігались у підвищенні концентрації IgG, IgА та рівню ЦІК. У клітинах поряд з нормальною поглинальною активністю Hr також було відмічено стимуляцію кисень-залежного метаболізму. Функціональний стан моноцитів не змінювався.

У результаті наших власних досліджень [5, 11], проведених з метою виявлення порушень в імунному статусі хворих на ВДДТБ, було встановлено майже типові порушення стану імунної системи. Так, перед початком лікування у всіх обстежених нами осіб основної та контрольної груп було виявлено зміни макрофагальної і Т-клітинної ланки, що проявлялись у зменшенні абсолютного вмісту Т-лімфоцитів у периферійній крові: (1,30 ± 0,03) × 10⁹/л – у хворих основної та (1,29 ± 0,02) × 10⁹/л – у пацієнтів контрольної групи, у здорових – (1,50-2,30) × 10⁹/л; зменшенні кількості Т-хелперів: (0,82 ± 0,06) × 10⁹/л – в основній групі і (0,87 ± 0,04) × 10⁹/л – у контрольній (р > 0,05), у здорових – (1,00-1,55) × 10⁹/л; а також у незначному зниженні показників функціональної активності фагоцитів: 52,0 ± 4,0% – в групі спостереження і 58,0 ± 4,8% – в групі порівняння (р > 0,05), у здорових – 40-90%; та більш вираженій гіперчутливості лейкоцитів до туберкуліну: 0,47 ± 0,02 ум. од. у пацієнтів основної, 0,48 ± 0,02 ум. од. у хворих контрольної групи (р > 0,05), у здорових – 0,9-1 ум. од.

При дослідженні стану гуморальної ланки імунітету у хворих обох груп до початку лікування суттєвих змін виявлено не було. Нами також проводилось вивчення показників реакції інгібіції міграції лейкоцитів (ІМЛ) з туберкуліном ППД у хворих основної та контрольної груп. Було встановлено, що при поступленні в стаціонар інтенсивність ІМЛ була досить низькою у хворих обох груп (0,47 ± 0,02 ум. од. – в основній групі і 0,48 ± 0,02 ум. од. – в контрольній) і статистично не відрізнялася одна від одної.

Нами [5, 11] також було вивчено вплив на результати лікування вищенаведеної категорії хворих на ТБ імуномодулятора мурамілпептидного ряду, який призначався пацієнтам з ознаками зниження лабораторних показників імунітету (зменшення абсолютного та відносного вмісту Т-лімфоцитів у периферійній крові, зменшення кількості Т-хелперів, зниження показників функціональної активності нейтрофілів, виражена гіперчутливість лейкоцитів до туберкуліну). Отримані в результаті дослідження дані продемонстрували, що застосування імуномодулятора мурамілпептидного ряду в комплексі з АМБП сприяло швидшому усуненню клінічних ознак інтоксикаційного (на 10,8 ± 0,9 доби) та бронхопульмонального (на 8,9 ± 1,1 доби) синдромів захворювання, дало змогу скоротити терміни бактеріовиділення на 20,3 ± 1,4 доби (р < 0,01) та прискорити рубцювання деструкції легеневої паренхіми на 18,8 ± 1,8 доби (р < 0,05), що дало змогу зменшити терміни лікування і досягти завдяки цьому позитивного соціально-економічного ефекту.

Крім того, застосування імуномодулятора мурамілпептидного ряду у комплексному лікуванні хворих на ВДДТБ спричинило суттєве підвищення вмісту CD3+-Т-лімфоцитів з (1,30 ± 0,03) × 10⁹/л до (1,55 ± 0,03) × 10⁹/л (р < 0,01), CD4+-Т-лімфоцитів з (0,82 ± 0,06) × 10⁹/л до (1,01 ± 0,07) × 10⁹/л (р < 0,05), зниження гіперчутливості лейкоцитів до туберкуліну ППД-Л та підвищення показників реакції ІМЛ з 0,47 ± 0,006 ум. од. до 0,99 ± 0,03 ум. од. (p < 0,001), що сприяло швидшому відновленню стану імунної системи хворих на ТБ.

Важливе значення мав також той факт, що імуномодулятор мурамілпептидного ряду в комплексі з АМБП прискорював терміни нормалізації на 15 ± 0,9 доби і на 28-30% підвищував частоту нормалізації показників периферійної крові (рівень лейкоцитів, лімфоцитів та ШОЕ), які характеризують активність та тяжкість запального процесу в легенях. Отже, включення імуномодулятора мурамілпептидного ряду в комплексну терапію хворих на ВДТБ легень з ознаками зниження імунітету було доцільним з клінічної та соціально-економічної точок зору (більш швидке зникнення клінічних ознак захворювання, припинення бактеріовиділення, рубцювання деструкції легеневої паренхіми, скорочення термінів лікування).

Таким чином, в результаті аналізу досліджень, які були проведені багатьма дослідниками, та на основі наших власних спостережень можна вважати, що в багатьох хворих на активний ТБ легень мають місце ознаки вторинного імунодефіцитного стану. Це проявляється у вигляді зменшення абсолютного та відносного вмісту Т-лімфоцитів у периферійній крові, зменшення кількості Т-хелперів, відносного збільшення Т-супресорів, зниження показників функціональної активності фагоцитів, вираженої гіперчутливості лейкоцитів до туберкуліну.

У зв’язку з цим поряд з використанням етіотропних препаратів досить часто виникає необхідність призначення медикаментозних засобів, що здатні відновлювати стан імунної системи хворих і таким чином прискорювати регенеративні процеси в уражених тканинах, стимулювати очищення порожнин у легенях від казеозу, стимулювати процеси фагоцитозу, посилювати лімфо- та кровообіг у вогнищах ураження. Тому необхідно шукати альтернативні методи впливу на порушений стан імунної системи, відновлення показників якої сприятиме швидшому одужанню.

Вкрай важливо вибирати для включення в комплексне лікування хворих на ТБ легень такі імуномодулювальні засоби, які здатні впливати на моноцитарно-макрофагальну ланку імунітету, посилювати цитотоксичність натуральних кілерних клітин, нормалізувати кількість Т-лімфоцитів, зменшувати рівень ЦІК у крові, посилювати регенеративні процеси в тканинах тощо [16, 17]. Такі властивості має вітчизняний імуномодулятор мурамілпептидного ряду «Ліастен». І, безумовно, перед призначенням імуномодулювальних засобів необхідно враховувати клінічні показники та результати лабораторно-імунологічного обстеження хворих на ТБ легень.

Література

1. Ільїнська І.Ф., Мельник В.М., Ареф’єва Л.В., Копосова І.В. Преморбідна імуносупресія у хворих на туберкульоз легень // Укр. пульмонол. журн. – 2010. – № 3. – С. 57-61.

2. Гинда С.С., Круду В.Я., Постолати Н.Г. и др. Влияние препарата из группы иммуномодуляторов растительного происхождения на иммунологическую реактивность больных туберкулезом легких // Укр. пульмонол. журн. – 2003. – № 2. – С. 144-145.

3. Голубовська О.А., Ніколаєва О.Д., Климанська Л.А. та ін. Клінічні форми туберкульозу у хворих на ВІЛ-інфекцію // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. – 2014. – № 4 (19). – С. 5-12.

4. Зайков С.В. Імунотропні властивості пробіотиків, вітамінів та мікроелементів // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2015.– № 3-4 (82-83). – С. 21-28.

5. Зайков С.В., Пликанчук О.В. Результати лікування хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень при застосуванні імуномодулятора мурамілпептидного ряду // Укр. пульмонол. журн. – 2010. – № 3. – С. 30-32.

6. Матвеева С.Л. Влияние функционального состояния щитовидной железы на показатели иммунитета больных туберкулезом // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. – 2016. – № 2 (25). – С. 40-43.

7. Мельник В.М., Новожилова І.О., Матусевич В.Г. Хіміо­резис­тентний туберкульоз: стан проблеми в Україні // Укр. мед. часопис. – 2013. – № 6. – С. 26-28.

8. Мордык А.В., Батищева Т.Л., Брюханова Н.С., Пузырева Л.В. Влияние иммунологических нарушений на исход впервые выявленного инфильтративного туберкулеза у социально сохранных пациентов // Инфекция и иммунитет. – 2014. – Т. 4, № 4. – С. 353-358.

9. Панасюкова О.Р., Чернушенко К.Ф., Ільїнська І.Ф. та ін. Інтенсивність апоптозу імунокомпетентних клітин периферічної крові хворих на туберкульоз легень // Укр. пульмонол. журн. – 2003. – № 2. – С. 295-296.

10. Платонова І.Л., Лаповець Н.Є., Штибель Г.Д., Пурська М.Б., Щурко Г.В. Паралелі імунологічних порушень у хворих з уперше діагностованим хіміочутливим і мультирезистентним туберкульозом легень // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. – 2016. – № 2 (25). – С. 50-55.

11. Пликанчук О.В., Зайков С.В. Вплив імуномодулятору мурамілпептидного ряду на стан імунної системи хворих з вперше діагностованим деструктивним туберкульозом легень // Інфекційні хвороби. – 2008. – № 1. – С. 49-51.

12. Тодоріко Л.Д., Петренко В.І., Шевченко О.С. Перспективи подолання туберкульозу в Україні // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. – 2016. – № 1 (24). – С. 72-77.

13. Туберкульоз в Україні: аналітично-статистичний довідник / За ред. Ю.М. Фещенка, М.В. Голубчикова, Н.М. Нізової та ін. – Кіровоград: ПОЛІУМ, 2014. – 106 с.

14. Чернушенко Е.Ф. Актуальные проблемы иммунологии во фтизиатрии и пульмонологии // Укр. пульмонол. журн. – 2003. – № 2. – С. 94-96.

15. Чернушенко Е.Ф., Процюк Р.Г. Противотуберкулезный иммунитет // Укр. пульмонол. журн. – 2010. – № 4. – С. 53-58.

16. Natural killer cells, glutathione, cytokines and innate immunity against Mycobacterium tuberculosis [Text] / AC Millman, M Salman, YK Dayaram, ND Connell, V. Venketaraman // Journal of Interferon and Cytokine Research. – 2008. – № 28 (3). – Р. 153-165.

17. Sugawara, I. Rat neutrophils prevent the development of tuberculosis [Text] / I. Sugawara, T. Udagawa, H. Yamada // Infect. Immun. – 2004. – Vol. 72 (3). – P. 1804-1806.