Современные аспекты ведения пациентов с гиперчувствительностью к β-лактамным антибиотикам

Проблема ведения пациентов с гиперчувствительностью к β-лактамам (БЛ) продолжает оставаться в центре внимания клиницистов практически всех специальностей. Если использование пенициллинов в последние годы сокращается, то объем применения полусинтетических и синтетических производных пенициллинов, цефалоспоринов и др., продолжает возрастать. Выбор антибактериальных препаратов (АБП) для лечения отдельных заболеваний (сифилис, муковисцидоз и др.) остается ограниченным, несмотря на существенное расширение списка их применения.

Аллергические реакции на БЛ являются наиболее частой причиной побочных медикаментозных реакций, опосредованных специфическими иммунологическими механизмами. В данной работе сделана попытка объе-динить существующие современные рекомендации по медикаментозной аллергии, основанные на принципах доказательной медицины. Основной текст работы согласован с Приказом МЗ Украины № 916 от 30.12.2015 г. «Медикаментозная аллергия, включая анафилаксию».

Этиология и патогенез

вверх

Аллергические реакции могут быть вызваны всеми существующими на сегодняшний день БЛ, начиная с бензилпенициллина (БП) и заканчивая такими современными препаратами, как азтреонам или близким ингибитором β-лактамазы – клавулановой кислотой (рис. 1). Несмотря на совершенствование процесса производства, число аллергических реакций не снижается, возможно, потому, что число пациентов, принимающих БЛ, возрастает. Значительное число химических структур БЛ приводит к образованию широкого спектра конъюгатов гаптен–носитель, которые и распознаются иммунной системой.

В настоящее время спектр применяемых БЛ изменился, и БП больше не является наиболее распространенным представителем этой группы, его место заняли другие препараты. В Испании, Франции и США наиболее назначаемым антибиотиком является ампициллин, возрастает применение цефалоспоринов (ЦФ), и эти препараты становятся главной причиной развития аллергических реакций. С конца 1970-х годов кожная реактивность на БЛ меняется, что указывает на важность структуры боковых цепей как уникальных детерминант.

В последние годы в структуре сенсибилизации к АБП БП вытесняется амоксициллином, в меньшей степени – ЦФ или другими БЛ. В нашей стране удельный вес применения ЦФ выше, и следует ожидать большую распространенность гиперчувствительности к препаратам данной группы.

Реакции гиперчувствительности к БЛ могут быть немедленного, ускоренного и замедленного типов. Реакции немедленного типа наблюдаются в течение 1 ч после приема БЛ и опосредованы специфическими IgE. Симптомы возникают вследствие быстрого выброса гистамина и других вазоактивных медиаторов воспаления, вызванных взаимодействием гаптен–антитело. Накапливается информация о роли боковых цепей в структуре БЛ как аллергенных детерминант.

Как известно, БЛ должны соединится с молекулой-носителем, для того чтобы вызвать сенсибилизацию организма. Коньюгация БП через карбонильную группу индуцирует образование бензилпенициллоильной детерминанты. Кроме того, существуют безилпеницилловая, бензилпеницилленовая, бензилпенамалдатовая, бензилпеналдатовая, бензилпеницоиловая и бензилпенициланиловая детерминанты, клиническое значение которых остается окончательно не изученным.

Аллергическая реакция немедленного типа на БЛ

вверх

Клиническая картина аллергической реакции на БЛ

Клиническая картина аллергической реакции на БЛ зависит от типа реакций гиперчувствительности, которые являются ведущими у конкретного пациента.

Аллергическая реакция немедленного типа на БЛ требует детального описания в медицинской документации либо со слов пациента, свидетелей (родителей ребенка, родственников), либо врачом, наблюдающим эту реакцию. При изучении врачебной документации необходимо четко установить время первого и последнего приема медикамента, а также время развития реакции и тип симптомов. Важно зафиксировать всю имеющуюся информацию для классификации реакции как немедленной или замедленной. Иногда это можно установить позже, после оценки всех симптомов. При реакции немедленного типа на БЛ симптомы появляются в период от нескольких минут до 1 ч после приема препарата. Если интервал между приемом препарата и развитием симптомов больше, то вероятность того, что реакция IgE-опосредованная, меньше.

Типичной картиной аллергической реакции немедленного типа на БЛ является крапивница, сопровождающаяся или не сопровождающаяся ангиоотеком, и анафилаксия. Крапивница представлена быстро появляющимися и быстро исчезающими зудящими волдырями на различных участках кожи. Анафилаксия диагностируется в случае появления нескольких симптомов: зуд кожи ладоней и стоп, который позднее становится генерализованным, генерализованная эритема, крапивница, одышка, затруднение глотания и речи, артериальная гипотензия, тахикардия и/или потеря сознания. Крапивница может быть первой стадией развития анафилактической реакции, к которой затем присоединяются дыхательные, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые нарушения.

С течением времени после развития реакции IgE-опосредованная кожная реактивность может снижаться, и диагностические кожные пробы (КП) могут становиться отрицательными. Поэтому важно отметить время между развитием аллергической реакции и проведением КП для правильной их интерпретации специалистом в случае отрицательного результата.

Обязательным является фиксация и документирование следующих данных о пациенте:

• пол;
• возраст;
• наличие атопии;
• анамнез медикаментозной гиперчувствительности к другим препаратам;
• прием других лекарственных препаратов, которые хорошо переносились пациентом;
• сопутствующие заболевания;
• время введения БЛ, а также доза и режим введения препарата, перед тем как развилась аллергическая реакция;
• терапия, которая проводилась и привела к улучшению состояния пациента;
• особо нужно отметить возможные предыдущие случаи реакции на БЛ.

Сложность в клинической практике представляет возможное параллельное развитие крапивницы и анафилаксии. Необходимо предпринять все возможное для дифференцирования этих двух состояний, в связи с тем что положительный результат КП с главными и малыми детерминантами характерен для крапивницы и анафилаксии соответственно. В то же время анафилаксия определяет возможность развития побочных эффектов при проведении КП.

В некоторых случаях бывает сложно провести дифференциальную диагностику реакции гиперчувствительности немедленного и ускоренного типа, опираясь только на клиническое течение. Так, у некоторых пациентов, у которых изначально диагностировали анафилаксию, при провокационной пробе реакция развивалась в течение 1–6 ч. Эти данные демонстрируют, что и пациенты, и врачи в ряде ситуаций не могут правильно оценить анамнез и симптоматику, особенно если реакция развивалась давно.

Таким образом, нужно стремиться к продуманному и стереотипному диагностическому подходу.

Диагностика аллергической реакции на БЛ

вверх

Аллергическая реакция немедленного типа на БЛ может оцениваться различными методами:

• сбор анамнеза;
• проведение КП;
• количественное определение IgE;
• провокационные пробы.

Как правило, первые три метода дают основную информацию и достаточны для подтверждения диагноза, если анамнез, результаты КП и определение специфического IgE соответствуют друг другу. В случае несоответствия этих данных может требоваться проведение провокационной пробы.

Несмотря на то что КП являются хорошо известным и широко распространенным методом диагностики аллергических реакций немедленного типа на БЛ, существует большое разнообразие в проведении данного метода. В 2002 г. было создано руководство для стандартизации проведения КП на лекарственные препараты под эгидой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (Brockow K. et al., 2002).

Проведение КП

Проведение КП начинается с кожного теста уколом – прик-теста. Укол осуществляется специальной иглой через раствор потенциального аллергена. Если получен отрицательный результат прик-теста, то выполняется внутрикожная проба путем введения 0,02–0,05 мл раствора гаптена для образования небольшой папулы. Пробы обычно проводятся на внутренней поверхности предплечья, но возможно их проведение и на других участках кожи.

Препараты гаптенов для проведения КП нужно использовать свежеприготовленными, непосредственно из флаконов. Термин «гаптен» в данном контексте понимается как химическая структура, которая становится полностью аллергенной только после соединения в организме либо in vitro с соответствующей молекулой-носителем. Пенициллины и их производные, так называемая смесь малых детерминант (СМД), являются гаптенами. Бензилпенициллоил поли-L-лизин (ППЛ) является неиммуногенным конъюгатом БП и поли-L-лизина. Нестабильность многих малых детерминант ограничивает их клиническое использование набором СМД для БП и бензилпеницилловой кислоты. Существование специфических реакций к боковым цепям определяет необходимость проведения проб с амоксициллином и различными ЦФ. ENDA (European Network of Drug Allergy; Европейская сеть по лекарственной аллергии) рекомендует ППЛ, СМД и амоксициллин в качестве первой линии тестирования гиперчувствительности немедленного типа к БЛ.

В настоящее время существуют сложности в получении диагностических препаратов БЛ для проведения КП, так как коммерческие препараты труднодоступны. Это влечет за собой появление ряда публикаций, в которых демонстрируется возможность проведения десенсибилизации и провокационных проб без предварительных КП. Такую позицию следует признать не всегда приемлемой и ведущей к неоправданным рискам. Производство диагностических препаратов ППЛ и СМД снова возобновилось одной из компаний – DIATER Laboratorios, и был проведен ряд клинических исследований, доказавших их эквивалентность ранее выпускавшимся.

В таблице 1 приведены концентрации растворов БЛ для КП. Более высокие концентрации могут вызывать неспецифические раздражающие реакции у пациентов без гиперчувствительности.

У пациентов, которые перенесли тяжелые реакции или нетяжелые реакции, но имеют высокий риск, внутрикожные пробы (и даже прик-тест) должны начинаться с тысячекратных разведений, которые постепенно уменьшаются до появления кожной реакции или до достижения максимальных концентраций, приведенных в таблице.

Анализ и фиксирование результатов КП должны проводиться через 15–20 мин. Положительным считается результат, если размер папулы составляет > 3 мм в диаметре и сопровождается покраснением, но при этом не должно отмечаться реакции на контрольный солевой раствор. При внутрикожной пробе зона папулы отмечается сразу после введения и через 20 мин, увеличение диаметра более чем на 3 мм определяет положительный результат пробы.

Отсроченное (позднее) считывание пробы проводится через 24–48 ч или позже в том случае, если неизвестна хронология развития клинической симптоматики или предполагается реакция не немедленного типа. Следует учитывать, что перед проведением КП должен быть отменен прием некоторых препаратов, влияющих на развитие реакций (например, антигистаминные, β-блокаторы, транквилизаторы и др.).

КП с ППЛ демонстрирует положительный результат у 70% больных с IgE-опосредованными клиническими реакциями на пенициллин. Таким образом, ППЛ является наиболее подходящей к употреблению детерминантой для проведения пробы. В ряде случаев повышение чувствительности достигается при применении четырех детерминант: ППЛ, СМД, амоксициллина и ампициллина.

У больных с реакцией на амоксициллин-клавуланат при получении негативного результата после короткого или длинного алгоритма необходимо провести тестирование с комбинацией (амоксициллин-клавуланат), так как описаны немногочисленные реакции на клавулановую кислоту.

Описан факт ресенсибилизации пациентов (появление положительных КП) при повторном тестировании через 1 мес после полученных отрицательных аллергопроб, включая провокационную. Это наблюдение обосновывает необходимость проведения повторного тестирования пациентов, которые показали отрицательные результаты при первичной аллергологической оценке.

Лабораторные методы

Для диагностики гиперчувствительности немедленного типа на БЛ могут применяться различные лабораторные исследования. Одним из основных методов является определение специфического IgE, главным преимуществом которого по сравнению с КП является отсутствие непосредственного риска для пациента. При этом определение IgE может быть менее чувствительным и более дорогостоящим. В основе метода лежит определение комплекса гаптен–носитель–антитело с помощью различных методик (ELISA, RIA, FEIA, RAST). В программной статье ЕААCI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии; Torres M.J. et al., 2003) рекомендуется применение в качестве стандартизированного, повсеместно доступного метода Phadia CAP System, позволяющего определять специфические IgE в концентрации 0,01–100 кЕдА/л с границей ≥ 0,35 кЕдА/л для положительного результата и уровнями > 0,10 кЕдА/л, определяющими сенсибилизацию.

Чувствительность теста для бензилпенициллоила и амоксициллоила составила 74%. Для СМД, ППЛ, ампициллина, амоксициллина и ЦФ чувствительность и специфичность составили 37,9 и 86,7% соответственно.

Современные данные свидетельствуют о том, что не следует говорить о КП и определении специфических IgE как об эквивалентных тестах. Определение специфических IgG к БЛ не имеет существенного диагностического значения, и наличие высоких уровней этих антител у бессимптомных пациентов свидетельствует о предшествующих контактах с препаратами.

Для оценки развития реакции гиперчувствительности немедленного типа на БЛ могут применяться определения уровней таких медиаторов воспаления, как гистамин и триптаза. Гистамин может определяться в высоких концентрациях в сыворотке крови пациентов с реакциями немедленного типа в течение всего нескольких минут. Затем он метаболизируется до N-метилгистамина и выводится с мочой. Высокие уровни N-метилгистамина могут встречаться и у здоровых людей, поэтому данный метод не может применяться для диагностики.

Наиболее удобным медиатором для диагностики реакций гиперчувствительности немедленного типа является уровень сывороточной/плазменной триптазы. Наиболее чувствительный метод – определение общей триптазы с помощью коммерческих тест-систем. Высокий уровень триптазы наблюдается в течение от одного до нескольких часов после начала реакции. Уровень свыше 20 нг/мл можно считать диагностическим у пациентов с анафилаксией и больных мастоцитозом.

Не следует рекомендовать для клинической диагностики тест высвобождения гистамина периферическими базофилами в ответ на БЛ.

Необходимы дальнейшие исследования для валидирования теста аллергенной стимуляции клеток (CAST), для того чтобы его можно было рекомендовать к применению в клинической практике. Количественная оценка продукции сульфидолейкотриенов LTC4 и LTD4 после воздействия препарата имеет низкую чувствительность и пока не рекомендована для применения в клинической практике.

Перспективным методом можно считать цитометрический тест активации базофилов (FAST, FLOW-CAST, BASOTEST), в основе которого лежит определение экспрессии активационной молекулы базофилов CD63 методом проточной цитофлуориметрии. Чувствительность и специфичность этой системы в определении гиперчувствительности к БЛ составила 50 и 93,3% соответственно, для ЦФ – около 70%. Таким образом, данный тест остается весьма перспективным, и необходима дальнейшая его валидация, для того чтобы рекомендовать его к применению в клинической практике (Torres M.J., Padia A., Mayorga C., Fernandez T, et al., 2004).

Провокационные пробы

В ряде случаев для принятия окончательного решения необходимо проведение провокационной пробы с БЛ. В настоящее время обсуждается вопрос о выборе препаратов для проведения таких проб. Это связано с тем, что существует большое число детерминант, на которые может развиваться аллергический ответ.

В клинической практике препаратом первой линии для тестирования остается БП, и в случае получения положительных результатов делается вывод о наличии иммунной гиперчувствительности ко всей группе БЛ. Если получен отрицательный ответ, то пациент продолжает тестирование с другими препаратами группы. При получении отрицательных результатов со всеми препаратами делается вывод об отсутствии побочной медикаментозной реакции. Установление при этом положительной реакции на один из препаратов группы позволяет говорить об избирательной аллергии к причинному препарату. В случае, когда предполагаемый препарат неизвестен, тестирование начинается с аминопенициллина.

Провокационная проба с БЛ проводится только после КП и, по возможности, определения уровня специфических IgE. Если результаты КП положительны и/или выявлены диагностические уровни специфических IgE, существует клиническое подтверждение причинности препарата, то провокационные пробы не проводятся вследствие их потенциальной опасности.

Один из протоколов провокационной пробы, рекомендованный ENDA, заключается в одинарном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое проходит под пристальным постоянным контролем в условиях наличия возможностей проведения интенсивной терапии. Препарат назначается в возрастающих дозах с интервалом 30–60 мин после предыдущей хорошо перенесенной дозы. Рекомендуются дозы БП внутримышечно 10⁴ МЕ/мл, 10⁵ МЕ/мл и завершающая – 5х10⁵ МЕ/мл (суммарная доза – не более 10⁶ МЕ/мл). Амоксициллин и пенициллин V для провокационной пробы назначаются перорально в дозах 1–5 мг, 50–65 мг, 100–150 мг, 250–300 мг, 400–800 мг (суммарная доза – не более 1 000 мг). У пациентов с тяжелой реакцией в анамнезе первые две дозы могут быть снижены до 0,5–1 мг (табл. 2).

Существует достоверная прямая связь между дозой препарата, которая вызывает реакцию у пациента, и типом реакции гиперчувствительности. Большая доза препарата вызывает более позднюю реакцию. В случае развития реакции через длительный промежуток времени клинический ответ реализуется в виде крапивницы.

Выделяют две группы пациентов высокого риска при проведении диагностических проб:

• больные, у которых развиваются угрожающие жизни осложнения, такие как анафилактический шок;
• больные, имеющие серьезные сопутствующие заболевания – сердечно-сосудистые, респираторные или онкологические, либо принимающие определенные препараты (например, β-блокаторы), которые повышают риск развития анафилаксии.

Для таких пациентов нужно особенно тщательно оценивать соотношение польза/риск при проведении диагностических проб.

Проведение диагностических проб у детей не имеет существенных отличий от таковых у взрослых. В настоящее время не установлен нижний предел возраста для проведения диагностики немедленных аллергических реакций у детей. Сложности могут возникать у детей младше 6 лет из-за боязни проведения манипуляций. Существуют доказательства развития немедленных кожных реакций на БЛ у детей с отрицательными КП и хорошо переносящих провокационные пробы. Эти наблюдения подтверждают, что причиной таких реакций, например, высыпаний, могут выступать другие факторы, такие как вирусная инфекция (Pichichero M.E., Pichichero D.M., 1998).

Диагностические пробы на БЛ широко и повсеместно применяются в клинической практике в соответствии с рекомендациями ENDA/EAACI. В связи с этим не требуется одобрения локальных этических комиссий на проведение таких проб, тем не менее, пациент должен подписать информированное согласие.

Диагностический алгоритм реакций гиперчувствительности к БЛ

вверх

В последние годы были разработаны два алгоритма диагностики немедленных реакций гиперчувствительности к БЛ для применения в клинической практике, которые отличаются главным образом длительностью проведения.

Короткий алгоритм начинается с выяснения клинического анамнеза и сбора образцов крови для проведения лабораторных исследований, в основном САР, но, возможно, и других, таких как клеточные тесты и т. д. (рис. 2).

Для первичной оценки проводится прик-тест с доступными веществами (ППЛ, СМД, подозреваемые препараты). Если результаты прик-теста отрицательны или неопределенны, то проводится внутрикожная проба. При получении положительного результата КП или лабораторных анализов у пациента диагностируется аллергия.

Если результаты КП и лабораторных анализов отрицательны, может потребоваться проведение провокационной пробы с подозреваемым препаратом. Пациенты с высоким риском перед проведением кожных тестов должны иметь результаты лабораторных анализов, все остальные – желательно, чтобы не подвергаться излишнему риску. В случае хорошей переносимости провокационной пробы возможны два варианта:

• у пациента диагностируется отсутствие аллергии;
• если у пациента достоверно положительный анамнез реакции и длительный интервал между реакцией и диагностической оценкой, то должна быть проведена повторная проба в соответствии с тем же протоколом в течение 2–4 нед, чтобы исключить наличие аллергии.

Данный алгоритм является более быстрым и дешевым, чем длинный алгоритм, но имеет недостаток: у пациента с положительным ответом не определяется избирательная или неизбирательная реактивность. В том случае, если неизвестно, какой именно БЛ вызывает реакцию, но есть данные, что это был какой-то пенициллин, для проведения провокационной пробы выбирают амоксициллин.

Длинный алгоритм отличается от предыдущего тем, что кожные и провокационные пробы проводятся как минимум в два этапа (рис. 3).

При первичной оценке выполняется прик-тест и внутрикожная проба с бензилпенициллиновыми детерминантами. Если результаты отрицательны, клиническая реакция не была угрожающей жизни и продолжает существовать клиническая необходимость, то проводится провокационная проба с бензилпенициллином. Если проба положительна, то у больного диагностируется аллергия, но если результаты отрицательны, то необходимо дальнейшее исследование с подозреваемым препаратом. В случае, если при оценке гиперчувствительности к подозреваемому препарату на любом этапе получен положительный результат, пациента считают избирательно реагирующим на конкретный препарат. Если неизвестно, какой именно БЛ вызывал реакцию у больного ранее, но есть данные, что это был какой-либо пенициллин, для проведения второго этапа исследования выбирают амоксициллин.

Лечение аллергической реакции немедленного типа на БЛ

вверх

Лечение аллергической реакции немедленного типа на БЛ проводится согласно общим рекомендациям. Путем применения соответствующего диагностического алгоритма необходимо установить, какая реакция наблюдалась у пациента, для того чтобы дать ему соответствующие рекомендации по дальнейшему применению/избеганию препаратов группы БЛ.

У пациентов устанавливается избирательная немедленная иммунная гиперчувствительность к БЛ при положительных кожных или провокационных пробах на конкретный препарат и хорошей переносимостью БП. Выделение больных с избирательной гиперчувствительностью выглядит целесообразным, так как становится возможным применение БЛ, которые хорошо переносятся, в ряде клинических ситуаций – при кистозном фиброзе, трансплантации костного мозга, тяжелых инфекциях, вызванных специфическими возбудителями, СПИДе. Таким образом, существование аллергической реакции к одному БЛ не исключает применение другого, который хорошо переносится.

Перекрестная реактивность между пенициллинами описана специфически для ЦФ I и II поколений. Кроме того, может обнаруживаться преувеличенная распространенность перекрестной реактивности между пенициллинами и ЦФ вследствие загрязнения препаратов ЦФ остаточными количествами пенициллина.

Что касается ЦФ, то все препараты I поколения имеют потенциальную перекрестную реактивность, по-видимому, вследствие структурного сходства с пенициллином. Перекрестная реактивность между ЦФ II и III поколения встречается редко.

При селективной сенсибилизации к амоксициллину часто встречается перекрестная реактивность с ЦФ, имеющими схожую боковую цепь. Например, у 38% пациентов с гиперчувствительностью к амоксициллину отмечается перекрестная гиперчувствительность к цефадроксилу, который в положении R₁ имеет такую же боковую цепь (Torres M.J. et al., 2007). То же касается и других пенициллинов, которые могут иметь боковые цепи, встречающиеся у некоторых ЦФ.

Клинически значимая перекрестная реактивность существует между цефтриаксоном, цефотаксимом, цефепимом, которые имеют одну и ту же боковую цепь в положении R₁; а также между цефуроксимом и цефтазидимом.

Запрещение приема всей группы препаратов может принести пациенту больше вреда, чем пользы, так как ему будут назначать антибиотики других групп – более токсичные, более дорогостоящие или способные вызывать устойчивость микроорганизмов.

Поскольку чувствительность КП и лабораторных тестов недостаточна, основным подходом для доказательства хорошей переносимости пенициллина остается провокационная проба.

Аллергическая реакция замедленного типа на БЛ

вверх

Аллергические реакции на БЛ, возникающие позже 1 ч после введения препарата, относятся к реакциям не немедленного (замедленного) типа. Наиболее распространенными реакциями являются макулопапулезная или морбилиформная экзантемы, особенно после применения ампициллина или амоксициллина. БЛ могут вызывать отсроченную крапивницу/ангиоотек, эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Некоторые БЛ могут вызывать гематологические нарушения, интерстициальный нефрит, пневмонит, гепатит, васкулит, проявления сывороточной болезни, а также комбинированные синдромы – DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами), синдром гиперчувствительности, вызванный лекарственными препаратами.

Этиология и патогенез реакции замедленного типа на БЛ

вверх

Механизмы развития замедленных реакций на БЛ достаточно разнообразны. Современные данные свидетельствуют, что аллергические макулопапулезные экзантемы являются Т-клеточно-опосредованными заболеваниями, при этом цитотоксические и ИЛ-5-продуцирующие препарат-специфические CD4+-Т-клетки мигрируют в кожу и разрушают с помощью перфоринов и гранзима В-кератиноциты, которые представляют препарат в связи с молекулами главного комплекса гистосовместимости ІІ класса. Цитокиновый и хемокиновый профиль (интерферон-γ; фактор некроза опухоли-α) таких клеток соответствует Тh1-клеткам. Развивающаяся эозинофилия объясняется высокой местной продукцией ИЛ-5 и хемокинов (Blanka M., et al., 2009).

При ОГЭП Т-клетки и кератиноциты секретируют большие концентрации ИЛ-8, который вызывает нейтрофилию. При буллезных кожных заболеваниях препарат-специфические CD8+-Т-клетки играют основную роль в участках повреждений. Такие цитотоксические клетки, способные повреждать кератиноциты, могут быть выделены из крови больных, поврежденных участков кожи и кожных биоптатов после патч-теста.

В большинстве случаев реакций гиперчувствительности, вызванных лекарственными препаратами, на поверхности циркулирующих CD4+- и CD8+-Т-клеток присутствуют значительные количества молекул CLA (cutaneous lymphocyte antigen; кожный лимфоцит-ассоциированный антиген) и HLA-DR.

Клиническая картина реакции замедленного типа на БЛ

вверх

Клинические проявления замедленной реакции гиперчувствительности к БЛ зависят от патогенетических механизмов данной реакции, что отражается в обновленной классификации Джелла и Кумбса. Основная цель клинической оценки симптомов – идентификация заболевания как реакции гиперчувствительности к лекарственному препарату. В ряде случаев это достаточно сложная задача вследствие высокого разнообразия клинических проявлений, которые могут напоминать инфекционные или аутоиммунные заболевания. Кроме того, сопутствующая вирусная инфекция (ВИЧ, цитомегаловирус, вирусы герпеса VI типа и Эпштейна–Барр) в таких ситуациях может определять ведущую клиническую картину. Следует помнить, что большинство реакций гиперчувствительности проявляются в виде типичной экзантемы и часто сопровождаются эозинофилией.

После того как заподозрено развитие реакции гиперчувствительности, необходимо установить подозреваемый препарат. Идентификация такого препарата возможна при хорошем знании возможных аллергических реакций, вызываемых конкретными БЛ.

Клинические формы замедленных реакций гиперчувствительности к БЛ включают:

• ОГЭП;
• контактный дерматит;
• DRESS-синдром;
• многоформную эритему;
• экзантематозное или макулопапулезное лекарственное повреждение;
• фиксированные медикаментозные высыпания;
• ССД;
• ТЭН;
• отсроченную крапивницу и/или ангиоотек (Ro­ma­no A., et al., 2004).

Диагностика реакции замедленного типа на БЛ

вверх

Диагностический процесс начинается с тщательной оценки анамнеза, установления приема подозреваемых препаратов БЛ и хронологии событий. После установления таковых переходят к проведению КП для выявления реакций замедленной гиперчувствительности.

Эффективным подходом обнаружения такой гиперчувствительности является отсроченная оценка результатов внутрикожной пробы на БЛ при таких клинических формах, как макулопапулезная экзантема, крапивница и/или ангиоотек, ТЭН, эритродермия, многоформная эритема, генерализованная экзема. В некоторых случаях макулопапулезной экзантемы можно проводить биопсию кожи в участке пробы. Обнаружение в биоптате типичных гистологических изменений, похожих на изменения в первичных очагах поражения, подтверждает результат положительной КП.

Подтверждена диагностическая значимость положительных патч-тестов при замедленной реакции гиперчувствительности к некоторым системно применяемым БЛ. Кроме приведенных выше клинических форм тест может быть использован при ОГЭП, флексуральной экзантеме и IgA-зависимых буллезных дерматозах.

Для проведения прик-тестов и внутрикожных проб могут применяться препараты ППЛ, СМД, БП, ампициллина и амоксициллина. Тестирование с ППЛ проводится изначально с разведением 1:10 основного раствора (5х10^-5 ммоль/л); если результат отрицательный, то пробу повторяют с неразведенным раствором. Тестирование с СМД проводится изначально с разведением 1:100 основного раствора (2х10^-2 ммоль/л); если результат отрицательный, то пробу повторяют с неразведенным раствором. Тестирование с БП проводится изначально с разведением 100 МЕ/мл, а затем – 10 000 МЕ/мл. Тестирование с ампициллином и амоксициллином проводится изначально с разведением 1–2 мг/мл, а затем – 20–25 мг/мл.

Можно проводить пробы с другими подозреваемыми пенициллинами (1 и 20 мг/мл) и ЦФ (2 мг/мл). Растворы гаптенов должны быть свежеприготовленными в 0,9% растворе натрия хлорида, который используется также в качестве отрицательного контроля.

Патч-тесты проводятся с препаратами БП, ампициллина и амоксициллина, а также с любыми другими подозреваемыми препаратами пенициллинов и ЦФ согласно рекомендациям (Brockow K. et al., 2002). Основная суть заключается в приготовлении 5% концентрации тестируемого препарата в вазелине, могут применяться и большие нераздражающие концентрации, но это не приводит к повышению чувствительности метода.

Существуют особенности перекрестной реактивности БЛ в способности вызывать реакции гиперчувствительности замедленного типа. При развитии такой реакции к аминопенициллинам Т-клетки распознают как коровую структуру БЛ, так и целую молекулу (коровую структуру и аминобензильную группу боковой цепи). Основную роль, тем не менее, играет аминобензильная группа; более 70% пациентов с такой гиперчувствительностью имеют отрицательную пробу с БП. Таким образом, изменение боковой цепи влияет на распознавание молекулы Т-клетками, и те же боковые цепи, но представленные ЦФ коровой структурой, не распознаются. Таким образом, перекрестная реактивность между ЦФ и пенициллинами в индукции Т-клеточных реакций встречается очень редко.

Оценка КП при данном виде гиперчувствительности должна проводиться в несколько этапов. Результаты прик-теста и внутрикожной пробы оценивают через 20 мин для исключения реакции гиперчувствительности немедленного типа. Для внутрикожной пробы важно оценить отсроченные результаты через 48 и 72 ч. Так как появление положительных результатов может варьировать во времени, пациенту рекомендуют также показать в клинике реакцию, если она возникнет даже спустя 72 ч. Любая инфильтрированная эритема диаметром более 5 мм должна расцениваться как положительный результат пробы. Результаты патч-теста оценивают через 15 мин после удаления наклейки и 24 ч спустя (Fischer T., Maibach H.I., 1986).

Положительные результаты КП с БЛ, особенно аминопенициллинами, сохраняются независимо от того, какой период прошел между последней клинической аллергической реакцией и проводимыми аллергологическими пробами.

Патч-тесты показывают более специфичные результаты, чем отсроченное считывание результатов внутрикожных проб.

Среди клинических методов лабораторной диагностики реакций замедленной гиперчувствительности к БЛ основное место занимает тест трансформации лимфоцитов (реакция бласттрансформации лимфоцитов). Данный тест имеет достаточную чувствительность и специфичность (Luque I. et al., 2001). Возможно повышение чувствительности этих тестов путем внесения в культуру дендритных клеток пациента или других клеток, способных представлять антиген, – В-лимфоцитов или моноцитов. Однако это требует дальнейших исследований (Blanka M., et al., 2009).

Более современным методом является генерирование Т-клеточных линий и Т-клеточных клонов для выявления препарат-специфических Т-клеток, но эта методика пока применяется только в научных исследованиях.

В ряде случаев у пациентов с отрицательными результатами КП может проводиться провокационная проба с подозреваемым препаратом. В качестве начальной дозы вводится 1/100 терапевтической дозы. Если результат отрицательный, то через 3–7 дней вводят 1/10 терапевтической дозы, и через такой же интервал – полную дозу. При проведении такой пробы пациент должен находиться под постоянным наблюдением в палате интенсивной терапии. Нужно тщательно документировать не только возможные симптомы, но и время их возникновения.

Если у пациента в анамнезе наблюдалась тяжелая реакция на БЛ – ССД, ОГЭП, ТЭН, то провокационные пробы не проводят.

Пациенты с тяжелыми кожными (ССД, ОГЭП, ТЭН) или системными (DRESS) реакциями относятся к группе высокого риска. В таких случаях в качестве первой линии диагностики проводят патч-тесты; в случае положительных результатов внутрикожные пробы не проводят. Если патч-тест показывает отрицательный результат, то внутрикожную пробу начинают проводить с максимального разведения. Провокационные пробы у таких больных не проводят.

У детей такие реакции на БЛ, как макулопапулезная экзантема, встречаются намного реже, чем у взрослых. Эти проявления больше характерны для вирусных инфекций. Используется такой же диагностический алгоритм, включающий внутрикожные и патч-тесты. Для исключения сомнений может быть выполнена провокационная проба.

Диагностический алгоритм суммирован на рисунке 4.

В заключение еще раз необходимо подчеркнуть, что конечной целью установления гиперчувствительности к БЛ является выявление селективной гиперчувствительности. Запрещение приема всей группы препаратов может иметь больше отрицательных последствий, чем преимуществ. Например, при муковисцидозе пациенты должны будут принимать антибиотики других групп, более дорогостоящие и с большим количеством побочных эффектов.

Диагностикой гиперчувствительности к БЛ (как и к другим препаратам) должны заниматься специалисты-аллергологи, владеющие всем спектром диагностических приемов и навыками оказания неотложной помощи. При проведении диагностических манипуляций всегда необходимо оценивать соотношение пользы и риска.

Литература

1. Blanca M., Romano A., Torres M.J., Fernandez J., Mayorga C. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams // Allergy. – 2009. – 64. – P. 183–193.

2. Brokow K., Romano A., Blanca M., King J., Pichler W.J., Demoly P. and ENDA. General consideration for skin test procedures in the dia­gnosis of drug hypersensitivity // Allergy. – 2002. – 57. – P. 45–51.

3. Drug Hypersensitivity // Ed. W.J. Pichler. – 2007. – 438 p.

4. Fischer T., Maibach H.I. Patch testing in allergic contact dermatitis: an update // Sem Dermatol. – 1986. – 5. – P. 214–224.

5. Pichichero M.E., Pichichero D.M. Diagnosis of penicillin, amoxicillin, and cephalosporin allergy: reliability of examination assessed by skin testing and oral challenge // J Pediatr. – 1998. – 132. – P. 137–143.

6. Romano A., Blanca M., Torres M.J., Bircher A., Aberer W. et al. Diagnosis of nonimmediate reactions to b-lactam antibiotic // Allergy. – 2004. – 59. – P. 1153–1160.

7. Torres M.J., Blanca M., Fernandez J., Romano A., de Weck A. et al. Diagnosis of immediate allergic reactions to beta-lactam antibio­tics // Allergy. – 2003. – 58. – P. 961–972.

8. Torres M.J., Padia A., Mayorga C., Fernandez T, et al. The diagnostic interpretation of basophil activation test in immediate allergic reactions to betalactams // Clin Exp Allergy. – 2004. – 34. – P. 1768–1775.