MACVIA-ARIA – сигнальна мережа контролю алергічного риніту (MASK-риніт): впровадження рекомендацій нового покоління

Передмова та коментарі до української версії MACVIA-ARIA щодо впровадження рекомендацій нового покоління

вверх

Сьогодні серед українських фахівців знайдеться мало осіб, які б не чули про керівництво ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma; Алергічний риніт і його вплив на астму), але мало хто пам’ятає, що перший переклад цього документу українською був зроблений за ініціативою професорів П. Кавенберга та Г.М. Дранника та надрукований в журналі «Імунологія та алергологія». Минули роки з моменту першої публікації ARIA в 2001 р., керівництво не лише оновлювалось, а й розвивалось. Постала необхідність створення системи, яка б за допомогою ІТ-підходів інтегрувала зусилля всіх учасників процесу лікування: хворих та їх родичів, мультидисциплінарних лікарських бригад, організаторів охорони здоров’я, аеропалінологів тощо.

У 2014 р. завдяки провідній ролі професора Б. Самолинського (Польща) та за сприяння наших колег Р. Пукаляка, Х. Ліщук-Якимович та Павла Мойсяка (Польсько-Український фонд розвитку медицини) пройшла попередня робоча зустріч щодо участі України в імплементації нових керівництв. І вже в червні 2014 р. під час Конгресу Європейської академії алергії та клінічної імунології (м. Копенгаген) Україна офіційно почала працювати в цьому проекті, який був надихнутий професором Ж. Буске (Франція).

До вашої уваги пропонується переклад програмної статті, опублікованої в 2015 р. Сподіваємося, що зацікавлений читач знайде багато корисного, особливо в розрізі сучасних тенденцій розвитку алергології та суміжних дисциплін. Разом із тим, є певні національні особливості як галузі охорони здоров’я України, так і алергології зокрема, тому є доцільним навести певні зауваження та коментарі.

Низька поширеність алергічного риніту (АР) в Україні в порівнянні з країнами Європи потребує значних зусиль первинної ланки медичної допомоги. Існують труднощі в диференційній діагностиці алергічного та неалергічного риніту. Необхідно підняти взаємодію оториноларинголог–алерголог на якісно новий щабель з чітким визначенням компетенцій, які будуть взаємодоповнюватись.

В Україні вже сьогодні існують аеропалінологічні центри, які працюють з різною потужністю та різним обладнанням. Зокрема, добре відомі роботи Вінницького національного медичного університету (д.біол.н. В. Родінкова), які повною мірою можуть бути використані при створенні національного аналога керівництва. Тим більше, що кліматичні зміни вже торкнулися України, призвівши до зміщення сезонів палінації.

Важливим питанням є впровадження в клінічну практику біомаркерів респіраторних алергічних захворювань (АЗ), посилання на які читач знайде у статті, та інструментів оцінки перебігу цих захворювань.

Вже тепер нам треба бути готовими до впровадження систем моніторингу за допомогою мобільних пристроїв.

І, нарешті, дуже важливим є сприяння активному і здоровому старінню як загальноєвропейській проблемі.

Висловлюю щиру вдячність к.філол.н. Ю.В. Лисанець за переклад оригінальної статті.

Професор І.П. Кайдашев,
президент Українського товариства фахівців з імунології,
алергології та імунореабілітації

АР – одне з найпоширеніших захворювань у всьому світі [1], що посідає перше місце в Європі (на дане захворювання страждає понад 25% європейського населення). АР поширений в усіх вікових групах, часто розпочинається в ранньому віці [2] і зберігається протягом усього життя [3, 4]. Із захворюванням пов’язані значні витрати та істотне зниження якості життя пацієнтів [5]. АР погіршує якість соціального життя, знижує професійну продуктивність та академічний потенціал [6-8], а також має значний несприятливий вплив на здорове старіння [9]. Нині існує черга невирішених питань, пов’язаних із незадоволенням потреб пацієнтів.

MASK-риніт – це проста, доступна система, в центрі якої знаходиться пацієнт. Вона була розроблена з тим, щоб заповнити існуючі прогалини з використанням інформаційних і комунікаційних технологій (ІКТ)/системи підтримки прийняття клінічних рішень (СППКР) на основі найпоширеніших рекомендацій по веденню АР і астми як супутнього захворювання (ARIA – редакція від 2015 р.) [10]. Це продукт Європейського інноваційного партнерства з активного і здорового старіння [11], який був введений в дію в 15 країнах у червні 2015 р. Важливе значення для проекту має розширення прав і можливостей пацієнтів. MASK-риніт – це новий інструмент діагностики, стратифікації та ведення пацієнтів з АР, а також оцінки ефективності лікування. Ця система має потенціал істотного впливу на планування та розвиток стандартів у галузі охорони здоров’я. В майбутньому комбінація біомаркерів сприятиме подальшому поліпшенню впливу системи MASK-риніт.

MACVIA-LR (Contre les Maladies Chroniques pour un Vieillissement Actif en Languedoc-Roussillon (Fighting Chronic Diseases for Active and Healthy Ageing; Боротьба з хронічними захворюваннями для активного і здорового старіння; http://macvia.crlanguedocroussillon.fr) – це офіційний сайт Європейського інноваційного партнерства з активного і здорового старіння [12], який ініціював створення проекту AIRWAYS ICPs (Integrated Care Pathways for Airway diseases – інтегровані методи медичної допомоги при захворюваннях дихальних шляхів; ІМД ЗДШ), що передбачає забезпечення інтегрованих методів медичної допомоги при захворюваннях дихальних шляхів [13].

1. Незадоволені потреби пацієнтів з АР

вверх

1.1. Рання діагностика та лікування пацієнтів з респіраторними АЗ

Незважаючи на те що АР поширений у всіх вікових групах, це захворювання часто не виявляється та не діагностується вчасно, особливо у дітей дошкільного віку та літніх людей. Президентство Польщі у Раді ЄС (2011) було зорієнтовано на хронічні респіраторні захворювання у дітей, з тим щоб сприяти їх ранньому розпізнаванню, профілактиці та лікуванню і, в кінцевому рахунку, сприяти організації активного і здорового старіння [9]. Клінічний діагноз складно встановити, симптоми можуть стосуватися як алергічного, так і неалергічного риніту, а також риносинуситу [14]. Відтак, існує необхідність у створенні простого діагностичного інструменту.

1.2. Стратифікація пацієнтів

В даний час розроблена чітко стандартизована процедура лікування АР. Незважаючи на те що у більшості пацієнтів симптоми вдається контролювати в ході фармакологічного лікування, у 10-20% з них симптоматика лишається неконтрольованою, і стан пацієнтів може бути характеризований як тяжке хронічне захворювання верхніх дихальних шляхів (ВДШ; severe chronic upper airway disease; SCUAD) [15]. У пацієнтів з SCUAD значно знижена якість життя, сну, продуктивність навчання і/або роботи [16, 17]. Велика кількість пацієнтів з АР старші за 65 років. Клінічна картина захворювання, а також ефективність і безпека методів лікування у людей похилого віку можуть відрізнятися від решти пацієнтів. Проте дані рандомізованих контрольованих випробувань з цього приводу поки що недоступні.

1.3. Час настання сезону загострення алергії

Для пацієнтів з алергією на пилок обізнаність щодо початку сезону пилкування має величезне значення, оскільки це уможливлює лікування та контроль симптомів якомога раніше. Під час подорожі пацієнти часто занепокоєні через потенційні симптоми і/або стурбовані новими симптомами. Тому важливо прогнозувати початок пилкового сезону і визначити сезони пилкування в різних місцевостях.

В даний час пацієнтам пропонуються підрахунок вмісту пилку для оцінки потенційного контакту з алергеном. Проте ці підрахунки часто недосконало корелюють із симптомами [18, 19-22], оскільки:

• вони не надають чітких даних відносно безпосереднього контакту [19, 23, 24];
• кількість пилкових зерен, необхідних для того, щоб спричинити симптоми, недостатньо добре визначена і різниться в залежності від виду пилку;
існує нелінійне співвідношення між пилком і алергічними симптомами [25, 26];
• можуть існувати взаємодії між пилком і атмосферними умовами або забрудненням повітря [27, 28].

Крім цього, на значних географічних територіях відбірники проб пилку розташовані нерівномірно. Пацієнти можуть жити на деякій відстані від відбірника проб, і рівні алергенів у їх навколишньому середовищі можуть значно відрізнятися від рівня, виявленого відбірником. У цьому контексті більш прийнятними є індивідуалізовані підрахунки пилку [29], однак у великих масштабах цей варіант є нездійсненним. І, нарешті, підрахунок пилку доступний лише через кілька днів після початку сезону пилкування.

Оцінка вмісту алергену в повітрі можлива лише за допомогою методів на основі антитіл [18, 19, 30] або біомолекулярної ідентифікації геномів пилку [31]. В майбутньому, вочевидь, для прогнозування початку сезону пилкування можуть бути використані метеорологічні дані, однак для цього потрібно більше інформації [32-35]. Об’єднання декількох джерел з використанням сучасної інженерії даних може запропонувати новітні шляхи, проте цей метод залишається складним і доступним не для всіх видів пилку в різних місцевостях [36, 37]. Останнім часом з’являються нові технології, наприклад, Інтернет-системи відеоспостереження за допомогою запитів пошукової системи [38] і соціальних мереж [39], які мають потенціал розширити або навіть замінити більш дорогі системи моніторингу пацієнтів [40].

Декілька досліджень, які аналізують онлайн-пошуки пилку, симптомів риніту і алергічних реакцій, продемонстрували зв’язок з підрахунком пилку [41]. Аналіз результатів Інтернет-пошуку, зокрема, Google, виявив можливості у прогнозуванні змін стосовно грипу [42], а також в інших галузях медицини [38]. Тим не менш, цей тип аналізу значного масиву даних тільки починає розвиватися [38], і необхідні додаткові дослідження, щоб довести його доцільність у прогнозуванні виникнення симптомів АР під час сезону пилкування [43]. Крім того, за допомогою цих моделей не можна передбачити початок сезону пилкування. Водночас, слід розробити інші нові підходи, такі як персоналізований прогноз пилкування [44, 45] і сигнальна ІКТ-мережа на основі симптомів пацієнта. Разом з тим, ці підходи мають бути простими і зручними в користуванні.

1.4. Безперервне управління симптомами під час контакту з алергеном

Контакт з алергеном змінюється щодня, тому пацієнти з респіраторними алергічними симптомами потребують регулярного моніторингу симптомів з метою оптимізації лікування. СППКР може бути корисною для оптимізації лікування і оцінки контролю захворювання після початку сезону алергії. Крім того, така система потенційно може поліпшити дотримання пацієнтами режиму лікування. Контрольоване ведення АЗ, у тому числі астми, виявилося ефективним [46, 47], згідно з даними Фінської програми астми (Finnish Asthma Programme) [48], а також програми Allergy [49, 50].

1.5. Оцінка супутніх захворювань

АР часто супроводжують такі захворювання, як кон’юнктивіт, хронічний риносинусит і астма, і ці супутні захворювання слід виявляти і лікувати для досягнення контролю над АР [51]. ІМД, які охоплюють скринінг і оцінку астми, відповідно до рекомендацій ARIA [6, 7], можуть призвести до поліпшення результатів і відтак потребують більш ґрунтовної перевірки. Крім того, оптимальне управління АР може полегшити контроль супутньої астми.

1.6. Потреби в мультидисциплінарній команді лікарів для надання інтегрованої та комплексної медичної допомоги

Методи ІМД – це структуровані багатопрофільні плани комплексного догляду за пацієнтами з конкретною клінічної проблемою [52]. Вони сприяють впровадженню рекомендацій до протоколів на місцях та їх подальшому застосуванню в клінічній практиці. Система ІМД формує основну частину або фрагмент історії хвороби, документує дані щодо лікування і полегшує оцінку результатів для безперервного поліпшення якості [53]. ІМД можуть допомогти розширити можливості пацієнтів та постачальників послуг (медичних та соціальних). ІМД відрізняються від типових рекомендацій у клінічній практиці, оскільки зосереджені на якості і координації медичної допомоги. При цьому важлива роль належить механізмам фіксації всіх варіацій/відхилень від плану. Варіація від рекомендацій в рамках ІМД має бути визначена як похибка [54, 55]. При АР існує необхідність в ІМД, які поєднують точки зору пацієнтів, фармацевтів, лікарів первинної ланки, алергологів та інших фахівців у сфері охорони здоров’я.

1.7. Біомаркери при респіраторних АЗ

Біомаркери мають величезне значення при респіраторних АЗ і астмі, у зв’язку з чим значна кількість досліджень фокусується на виявленні та валідації біомаркерів. Ідентифікація біомаркерів може базуватися на системних підходах, які об’єднують транскриптоміку, протеоміку, епігенетику і метаболоміку у великих когортах пацієнтів. Результатом одного з нещодавно завершених проектів ЄС, MultiMod, стала загальноприйнята стратегія інтеграції даних для діагностичних цілей [56]. Нині тривають два проекти, які фінансуються ЄС: U-BIOPRED (IMI) при тяжкій астмі [57] і MeDALL (FP7) при алергії [58, 59]. В ході MeDALL вже було зроблено критичні зауваження, що стосуються IgE-біомаркерів для діагностики і прогнозу АЗ [2, 60]. Сподіваємося, що ці проекти допоможуть виявити біо­маркери для поліпшення персоналізованої медицини [61, 62], а також для посилення стратифікації пацієнтів і клінічних випробувань. Інший чинний проект ЄС, CASyM, сформував дорожню карту для впровадження медичних систем у сфері клінічних досліджень і практики (https://www.casym.eu/).

1.8. Інновації в клінічних випробуваннях

У рандомізованих контрольованих випробуваннях (РКВ) принциповою видається ясність щодо визначення ступеня тяжкості захворювання і контролю, а також супутніх захворювань і факторів ризику (наприклад, куріння). Результати РКВ повинні бути перевірені і стандартизовані, з тим щоб можна було провести значущі порівняння між ними [63]. У РКВ існує кілька прогалин стосовно респіраторної алергії. Серед них – важливість плацебо-ефекту і оцінка ефективності за допомогою єдиного інструмента, що поєднує симптоми, ліки і якість життя [64]. Необхідні новітні інструменти для оцінки РКВ з АР і його поширених супутніх захворювань, за можливості, з використанням ІКТ.

1.9. Вплив зміни клімату на АЗ

Поширеність алергії продовжує рости за рахунок нових взаємодій між відомими алергенами та іншими факторами навколишнього середовища. Зокрема, очікується збільшення поширеності і тяжкості алергії та астми у зв’язку зі зміною клімату [65]. Суттєву роль можуть відігравати забруднення атмосферного повітря, зміни в масштабах місцевого і регіонального продукування алергенів [66], а також зниження біорізноманіття [67]. Це очікуване поширення алергії впливатиме на клінічну практику, а також на соціально-економічний аспект планування у сфері охорони здоров’я.

1.10. Розширення прав і можливостей пацієнтів

Для того щоб задовольнити очікування пацієнта, астму і АР слід належним чином діагностувати і контролювати. Пацієнти мають бути мотивовані та проінструктовані в питаннях медичної грамотності, для того щоб бути в змозі взяти на себе відповідальність за стан власного здоров’я. У розробці, поширенні та реалізації рекомендацій ARIA брали участь організації пацієнтів. ІКТ здатні розширити можливості пацієнтів і тим самим дати їм можливість визначити конкретні цілі та стежити за перебігом захворювання і контролювати його, а також допомагати у прийнятті рішень.

2. Інструменти

вверх

2.1. ARIA

Рекомендації ARIA були запропоновані в ході семінару ВООЗ у 1999 р. (опубліковано в 2001 р.) [6, 7]. Кінцева мета ARIA – досягнення контролю над АР в усьому світі. Згідно з ARIA, форми перебігу АР було рекласифіковано як легкий/помірно-тяжкий і інтермітуючий/персистуючий. Ця класифікація точно відображає потреби пацієнтів і підкреслює тісний взаємозв’язок між АР та астмою. Також існує модуль, присвячений фармацевтичній складовій [68]. У редакції від 2010 р. ARIA пропонує клінічні рекомендації для управління АР і астмою як супутнім захворюванням на основі Градації рекомендацій, оцінки та експертизи ступеня їх обґрунтованості – GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) [69].

ARIA поширюється і реалізується в більш ніж 60 країнах світу [10] і була схвалена кількома міністерствами охорони здоров’я. Було випробувано ступінь похибки і обґрунтовано класифікацію АР: легкий/помірно-тяжкий і інтермітуючий/персистуючий. Нещодавно також була затверджена модифікована класифікація ступенів тяжкості АР згідно з ARIA: легка, помірна і тяжка форми, як у дорослих [70], так і дітей [71], хоча вплив на стратифікацію лікування досі залишається незадоволеною потребою. Редакція ARIA від 2015 р. була представлена на нараді AIRWAYS в Лісабоні 1-2 липня 2015 р. (рис. 1).

2.2. Заходи контролю АР

Концепції тяжкості захворювання, активності, конт­ролю і реагування на лікування пов’язані, однак представляють собою різні домени [72]. Контроль і ступінь тяжкості при АР досі не є остаточно окресленими [72]. Ступінь тяжкості – це зумовлена хворобою втрата функції органу(-нів)-мішені(-ней) [73]. Важливо підкреслити, що ступінь тяжкості може змінюватися з плином часу, і тому має регулярно переглядатись [74].

Контроль захворювання – це ступінь досягнення цілей лікування в даний час [74], таких як глікемічний контроль при цукровому діабеті [75], і може бути оцінений у пацієнтів до або під час лікування, з тим щоб направляти подальший хід терапії. Проте, оскільки при АР сприйняття пацієнтами тяжкості захворювання пов’язане з негативним впливом АР на якість життя, контроль є також засобом пом’якшення симптомів.

Засоби контролю АР включають оцінку симптомів, візуальну аналогову шкалу (ВАШ) [16, 76-81], об’єктивні показники закладеності носа, такі як піковий назальний інспіраторний потік, акустична ринометрія і риноманометрія [82], тяжкість симптомів згідно з останньою редакцією класифікації ступенів тяжкості АР за ARIA [83], оцінка пацієнтами якості їх життя [7, 63] згідно зі шкалою оцінювання за декількома позиціями [80, 84] або комбіновані шкали «Симптом–ліки» [85]. Тим не менш, важливо, щоб шкала для клінічного використання була простою і чутливою до змін.

ВАШ – це психометрична шкала реакцій на суб’єктивні характеристики, що використовуються при різноманітних захворюваннях. Безперервний (аналоговий) аспект ВАШ відрізняє її з-поміж дискретних шкал, таких як шкала Лайкерта. Чутливість і відтворюваність результатів ВАШ в загальних рисах дуже схожі, незважаючи на те, що в деяких випадках ВАШ може перевершити інші шкали [86, 87]. При АР ВАШ для всіх назальних симптомів виявляється достатньою, щоб оцінити контроль захворювання [88], що має особливо важливе значення для первинної допомоги [89] та фармакотерапії [68]. ВАШ може бути використана у всіх вікових групах, у тому числі дітей дошкільного віку [90] і людей літнього віку [91]. Крім того, її використання доступне на різних мовах [81, 91-97].

Рівні ВАШ розрізняють залежно від класифікації ARIA [76, 79, 81, 98]. Значення ВАШ, яке дорівнює 50 мм, вказує на помірно-тяжкий ступінь АР [99-101], хоча в деяких дослідженнях відзначався показник більше 60 мм [94]. ВАШ була використана для визначення тяжких хронічних захворювань ВДШ [16]; у пацієнтів з низькими значеннями ВАШ після лікування відзначалося поліпшення показників опитувальника якості життя при ринокон’юнктивіті (Rhinoconjunctivities Quality of Life Questionnaire; RQLQ) або опитувальника продуктивності праці (WPAI-AS). Проте у пацієнтів зі значеннями ВАШ понад 50 мм не відзначалося жодних покращень.

ВАШ апробовано на основі мобільних телефонів (Acaster). Встановлено, що ВАШ може реагувати на зміни під час кластерних рандомізованих досліджень in vivo [102, 103]. Була встановлена мінімальна клінічно значуща різниця в 23 мм під час лікування, незалежно від рівня базових значень ВАШ [104]; значення вищі ніж 23 мм є граничним показником. Зміни ВАШ, вочевидь, охоплюють як симптоми захворювання, так і якість життя [88, 104]. ВАШ дуже добре реагувала на зміни в подвійних сліпих плацебо-конт­рольованих рандомізованих дослідженнях [92, 93, 102, 105-108]. Ці багатоцентрові дослідження в Європі і Канаді показали, що пацієнти з легкістю працюють з ВАШ на різних мовах. Загалом, дослідження свідчать про те, що ВАШ може бути простим і корисним інструментом для оцінки ефективності лікування.

2.3. Електронний моніторинг АЗ

2.3.1. Електронний скринінг алергії: долікарська система ранньої діагностики алергії і астми на основі онлайн-інструментів

Серйозною проблемою залишається пізня діагностика АЗ і астми. Пацієнти з першими симптомами респіраторної алергії часто неправильно класифіковані в первинній ланці охорони здоров’я. В результаті пацієнти або не лікуються, або проходять симптоматичне лікування, як правило, протягом тривалого часу. Така тенденція шкідлива для пацієнта, системи охорони здоров’я і суспільства в цілому, оскільки зумовлює непрямі витрати [5].

Один із шляхів вирішення цієї проблеми був представлений в 2011 р. на конференції експертів під час президентства Польщі у Раді ЄС [109]. Це електрон­на домедична система діагностики, яка здатна забезпечити раннє виявлення алергії і астми на основі онлайн-інструментів. Концепція заснована на скринінговому опитувальнику з вбудованими алгоритмами для оцінки індивідуального ризику розвитку АЗ, який включає 24 питання. Весь процес займає близько 5 хв. Питання вибирають в залежності від попередніх відповідей, для того щоб отримати необхідну інформацію. Результат відображається у вигляді розрахунку ризику для окремих АЗ (астма, АР, атопічний дерматит і алергія на отруту перетинчастокрилих). Для розробки алгоритму були використані епідеміологічні дані з алергії в Польщі (Epidemiology of Allergy in Poland; ECAP, www.ecap.pl) [110].

Більше 20 000 осіб відповіли на запитання опитувальника і майже 5 000 – пройшли додаткові алергологічні тести. Для розробки алгоритму були використані різні сучасні методи статистичного аналізу, в тому числі штучна нейронна мережа. Система відкалібрована для досягнення максимальної ефективності для групи осіб, які страждають на АЗ. Eлектронний скринінг алергії може бути використаний як населенням з підозрою на алергію, так і лікарями. Початковий діагноз може привести до оцінки стану пацієнта. Він здійснюється фахівцем первинної медико-санітарної допомоги і в разі необхідності підтверджується алергологом. Роль електронного скринінгу алергії полягає в наданні підтримки, а не повній заміні функції лікарів, а також у скороченні проміжку часу між невиявленим АЗ і його належним лікуванням.

2.3.2. Щоденний інструмент, заснований на ВАШ з використанням мобільних телефонів

MASK-аеробіологія, схвалена AIRWAYS-ICPS (ІМД ЗДШ), – це дуже простий додаток для iOS/Android. Він вже перебуває в загальному доступі і розширюється на інші системи з функціональною сумісністю. Пацієнти, проінструктовані та відібрані лікарями, сигналізують про початок сезону алергії. ВАШ є надійним і обґрунтованим засобом контролю АР [10, 72] (рис. 2) і може бути використаний протягом усього життєвого циклу [90, 91, 111].

2.3.3. Тест з контролю АР і астми (Control of Allergic Rhinitis and Asthma Test; CARAT)

Астма часто розвивається разом з АР, у зв’язку з чим було запропоновано комбінований підхід до лікування. Тест з контролю АР і астми (CARAT) – це перший опитувальник для оцінки контролю обох захворювань одночасно [112-115]. Загальний бал понад 24 вказує на задовільний контроль астми і АР, тоді як зміна показника на 4 бали під час двох тестів поспіль вказує на клінічно значущі зміни [115]. Крім того, відповіді на окремі питання можуть бути використані для ідентифікації конкретних проблем пацієнта (наприклад, нічні симптоми або зловживання препаратом, який полегшує дихання).

Однак для того щоб вплинути на сферу охорони здоров’я, опитувальник CARAT має бути поширеним і загальноприйнятим. В даний час у 15 країнах світу дослідниками та клініцистами на добровільній основі проводиться адаптація CARAT різними мовами та з урахуванням крос-культурних особливостей. З метою поширення методики CARAT були розроблені додатки для смартфону та веб-сайт. Опитувальник CARAT може використовуватись за різноманітних умов і обставин, в контексті первинної та вторинної медичної допомоги для клінічних, амбулаторних, науково-дослідних і фармацевтичних цілей, а також з метою контролю захворювання [116]. Він може бути використаний для дорослих і дітей [117, 118], сприяє зміцненню співпраці між пацієнтами і лікарями під час лікування астми і АР. CARAT можна застосовувати кожні 2-4 тиж як у паперовому, так і в електронному вигляді [119], що є якісним додатковим інструментом для щоденної оцінки стану захворювання.

2.3.4. Опитувальник пацієнта RhinAsthma

Опитувальник пацієнта з астмою і АР (Rhinitis Asthma Patient Perspective; RAPP) – це перший апробований в клінічній практиці засіб оцінки здоров’я та якості життя пацієнтів з астмою та АР. Опитувальник має просту структуру (8 запитань) з хорошими показниками вимірювальної здатності та чутливості. Відповіді на запитання не забирають багато часу і уможливлюють негайну інтерпретацію результатів як лікарем, так і пацієнтом.

Кількість балів варіює від 8 (без впливу на якість життя) до 40 (найгірший рівень якості життя). Порогова точка (15 балів) показала найвищу чутливість і специфічність при диференціюванні досягнень оптимальної якості життя. Було виявлено, що зміна показника на 2 бали – це мінімальна клінічна відмінність, яку пацієнти вважають важливою, «корисною або шкідливою». Вже розроблений інструмент RhinAsthma для смартфону [120].

2.4. Система підтримки прийняття клінічних рішень (СППКР)

Виявлення пацієнтів, для яких медичне втручання є доцільним, – нагальна проблема системи охорони здоров’я, оскільки свідчить про її рентабельність та ефективність. Лікування багатьох захворюваннях засноване на використанні ІКТ, у тому числі інтегрованих методів лікування, електронних додатків і СППКР. Використання цих засобів сприяє поліпшенню в системі охорони здоров’я.

СППКР [121, 122] безпосередньо пропонує рекомендації для (стандартизованого) фармакологічного лікування, визначеного лікарем під час консультації до початку сезону пилкування. Алгоритми ведення пацієнтів із ЗДШ на основі ІМД [13] мають стати керівними принципами для працівника сфери охорони здоров’я. Пацієнти з тяжкими хронічними захворюваннями ВДШ визначаються як несприйнятливі до лікування, незважаючи на оптимальну терапію (рівень ВАШ > 50%). Крім того, система відстежує окремі скарги на риніт, кон’юнктивіт або астму [123]. Дані ВАШ аналізують на комп’ютері, і вони можуть бути виміряні за допомогою дискретних значень; ВАШ також можуть використовуватись в онлайн-режимі [124].

2.5. Зменшення похибки, розширення прав і можливостей пацієнта, виявлення нових маркерів за допомогою підходу «живої лабораторії»

Систематичний збір і обробка/аналіз даних з мобільних телефонів пацієнтів, куди вони вводять кількісну та якісну інформацію, – дійсно перспективний шлях використання інноваційних технологій у сфері охорони здоров’я [125]. Ця технологія уможливить довгостроковий ретельний моніторинг і зв’язок з пацієнтом у майже безперервному режимі. Наскільки нам відомо, дотепер жодна технологія не набувала подібного значення. Проте однією з основних вимог для реалізації таких клінічних протоколів є достовірність даних [125, 126].

Під час перевірки протоколів повинні бути виявлені та ліквідовані похибки через неправильне використання пристроїв з боку пацієнтів, а також похибки у введеній інформації у зв’язку з оточенням пацієнта або людським фактором. Ці чинники дуже важко контролювати. Загальна похибка, як правило, врівноважена довгостроковим використанням програми, оскільки дані пацієнта постійно порівнюються з попередніми введеннями інформації. Однак можливо і бажано поліпшити результати і скоротити час, необхідний для їх отримання.

На відміну від ліків, коли їх введення може належним чином контролюватися під час клінічних випробувань, використання мобільних телефонів, особливо в домашніх умовах, як відомо, значною міріою залежить від зручності використання таких пристроїв і програм, а також від деяких інших умов життя пацієнта (професія, соціальне оточення, наявність третіх осіб). Крім того, можливі випадки недотримання пацієнтами режиму, аварійного вмикання/вимикання або відмови від використання пристроїв [127, 128]. Застосування цих нових методів також потребує постійної взаємодії між членами сім’ї та фахівцями сфери охорони здоров’я, що також становить проблему [129].

Неадекватне і/або нерегулярне використання системи – соціальна та поведінкова похибки – не можуть бути ідентифіковані під час аналізу даних, що може поставити під загрозу наукову обґрунтованість всіх результатів. Тому принциповим є належне вирішення проблем використання пацієнтами пристроїв та програм, забезпечення зручності і простоти у використанні обраного мобільного додатка. Чітке слідування всім правилам і зобов’язання з боку пацієнтів і фахівців медико-санітарної сфери, залучених до процесу з самого початку і на всіх етапах проекту, – єдиний спосіб вирішення цієї проблеми. Рекомендується співпраця на етапі розробки/оцінки пристрою і дизайн проекту, орієнтований на користувача [130]. Це утворить важіль довгострокової співпраці між пацієнтами і медичними працівниками. Участь «живих лабораторій» уможливить виконання багатьох завдань проекту, забезпечить належну обґрунтованість зібраних даних з перших етапів:

• аналіз контексту використання;
• спільна розробка протоколу з пацієнтами і лікарями;
• оцінка/оптимізація зручності використання пристрою, інтерфейсу і потенціалу засвоєння;
• подальший моніторинг за підсумками використання пристрою під час фази збору даних.

2.6. Додаткові інструменти

До MACVIA-ARIA будуть додані електронна реєстраційна карта пацієнта та керівництво користувача.

3. MASK: глобальна і комплексна відповідь ІКТ для задоволення потреб у розширенні можливостей пацієнтів з АР

вверх

3.1. Електронний моніторинг сезону пилкування

Повідомлення на мобільний телефон полегшують управління АР [131] і хронічними захворюваннями [132, 133]. При використанні мобільних телефонів з сенсорним екраном визначається точне місцерозташування пацієнта, і симптоми можуть бути щоденно оцінені за ВАШ (див. рис. 2). У передбачений час сезону пилкування на основі місцевих календарів і/або, за можливості, прогностичних моделей пацієнти отримують sms та електронного листа, де вказано, що вони повинні щоденно контролювати показники ВАШ на мобільному пристрої для виявлення глобальних симптомів. Ця інформація кодується і відправляється до центральної бази даних. Щодня пацієнт вносить до мобільного телефону 4 показники ВАШ (глобальна оцінка, назальні, очні і бронхіальні симптоми), і інформація передається до СППКР для оптимального ведення всіх пацієнтів-користувачів.

Із самого початку система була поширена в 13 країнах на 14 мовах (переклад на іноземну мову, переклад на мову оригіналу, культурна адаптація і правові питання), продовжуючи розповсюджуватись і надалі. MASK-аеробіологія контролюється щодня, і буде доповнена системою CARAT на початку сезону пилкування, а потім кожні 2 тиж (рис. 3). Програми включають в себе інформацію для пацієнтів щодо сезону пилкування, стосовно оптимального лікування, доступних клінічних випробувань, дослідження та оцінки клімату (рис. 4).

3.2. СППКР на основі ARIA 2015 для оптимізації контролю під час контакту з алергеном і стратифікації пацієнтів

СППКР при хронічних респіраторних захворюваннях (AIRWAYS-CDSS) ґрунтуватиметься на перегляді рекомендацій ARIA від 2015 р. і дозволить стандартизувати ведення пацієнтів. Пацієнти з неконтрольованою хворобою, незважаючи на оптимальне лікування та використання електронних методів, відповідно до керівних принципів, будуть класифікуватися як такі, що страждають на тяжкі захворювання ВДШ (див. рис. 4, 5, 6) [15]. Проте лікарі визначать стратегію, яка використовуватиметься для цієї окремої групи пацієнтів. Всі ліки, доступні в конкретній країні, перераховані в додатку відповідно до переліку лікарських засобів IMS.

СППКР доступна з осені 2015 р. Два вищеназвані інноваційні інструменти (сигнальна мережа контролю алергії та AIRWAYS-CDSS) об’єднані в систему MASK-риніт і дозволять оцінити деякі з незадоволених потреб пацієнтів під час клінічних випробувань при АЗ. Це уможливить оптимальне ведення пацієнтів, оцінку контролю, дотримання режиму лікування, а також стратифікацію пацієнтів.

3.3. Валідація керівних принципів ARIA

Існує необхідність перевірки керівних принципів з використанням кластерних рандомізованих досліджень, для того щоб визначити, чи буде нова стратегія ефективніша за інші опції лікування. Міжнародний консенсус риніту [102] і рекомендації ARIA від 2001 р. [103] були підтверджені та валідовані. Система MASK також буде перевірена з використанням тієї самої методики (рис. 7).

3.4. MASK-риніт – єдиний інструмент для впровадження ІМД

ІМД сфокусований на інтерактивності та міждисциплінарності лікування (рис. 8). MASK може бути використаний:

• пацієнтами – для скринінгу АЗ (на пізніх стадіях біомаркери допоможуть підтвердити алергічне походження симптомів);
• фармацевтами, щоб скеровувати їх під час приписів безрецептурних лікарських засобів і направляти неконтрольованих пацієнтів до лікарів;
• лікарями первинної ланки – для призначення відповідного лікування і подальшого нагляду за пацієнтом;
• спеціалістами-алергологами – у випадку неможливості контролювати захворювання лікарями первинної ланки.

Ці інструменти повинні бути налаштовані для застосування в усьому світі.

3.5. Клінічні випробування

Три вищезазначені інноваційні інструменти (опитувальник CARAT, cигнальна мережа контролю алергії та СППКР при хронічних респіраторних захворюваннях AIRWAYS-CDSS) об’єднані в систему MASK-риніт і дозволять виконувати інноваційні клінічні випробування при АР (рис. 9), у тому числі випробування, пов’язані з алерген-специфічною імунотерапією [64, 134]:

• фенотипічна характеристика алергічних хворих зі стратифікацією ступенів тяжкості, характеристика пацієнтів з тяжкими хронічними захворюваннями ВДШ і тих, які підлягають лікуванню;
• рандомізовані контрольовані клінічні випробування (плацебо-контрольовані або кластерні рандомізовані випробування in vivo);
• спостереження за пацієнтами в клінічних умовах під час лікування;
• подальше спостереження за пацієнтами в клінічних умовах, після того як лікування було припинено (стійкі ефекти лікування);
• оцінка побічних ефектів внаслідок лікування.

4. Впровадження і застосування системи MASK-риніт

вверх

4.1. Сприяння активному і здоровому старінню

Питання процесу старіння та його розвитку незмінно перебуває на порядку денному ЄС. Наголошено на необхідності визнання, профілактики та лікування хронічних респіраторних захворювань у дітей, щоб таким чином у кінцевому рахунку вплинути на процес активного і здорового старіння [109]. Детермінанти розвитку хронічних захворювань були посилені в період президентства Кіпру в Раді ЄС (2012), який запропонував боротися з неінфекційними захворюваннями протягом усього життєвого циклу [135]. Зустріч у Європейському парламенті, організована регіоном Лангедок-Руссільон під егідою пріоритету Кіпру в ЄС (листопад 2012 р.) була зосереджена на хронічних респіраторних захворюваннях [136]. Система MASK-риніт допоможе виявити пацієнтів з симптомами на ранніх стадіях, аби поліпшити їх ведення, підвищити продуктивність у навчанні та роботі і, в кінцевому рахунку, сприяти процесу активного і здорового старіння населення.

4.2. Раннє виявлення пацієнтів з симптомами

Однією з основних проблем пацієнтів, які страждають на алергію до пилку, є ідентифікація початку сезону пилкування у своїй місцевості, а також перебування у стані посиленої уваги в очікуванні піку пилкування. Інша проблема полягає в подорожуванні пацієнтів у регіони, де сезон пилкування може розпочинатися в інший час. Оскільки за допомогою системи MASK-риніт місце розташування пацієнтів буде точно визначено, вони будуть проінформовані про рівень пилкування і також будуть в змозі визначити період сезону під час подорожі.

Роль системи MASK-риніт в ранній діагностиці алергії на пилок:

• рання долікарська діагностика;
• оптимальне лікування запропоноване для конт­ролю симптомів і запобігання серйозним захворюванням (наприклад, загостренням астми);
• оптимальна тривалість лікування;
• зниження витрат, пов’язаних з пилковою алергією.

4.3. Стратифікація хворих з тяжкими АЗ

Стратифікація пацієнтів необхідна для виявлення хворих на тяжкі хронічні захворювання ВДШ – тих, для кого доцільним є застосування специфічної імунотерапії або інших заходів. Це дуже важливо для формування економічно ефективної системи охорони здоров’я. Хоча не всі дослідження приходять до єдиної точки зору, при багатьох захворюваннях засоби ІКТ, ІМД, електронні додатки та СППКР, швидше за все, здатні визначити фенотип пацієнтів з алергією. Основна проблема АЗ у XXI ст. полягає в усвідомленні та розумінні їх складності. Переважну більшість пацієнтів з АР можна лікувати за допомогою простого алгоритму. Проте значна кількість цих хворих неконт­рольована, незважаючи на лікування [16], і тому вони потребують персоніфікованого (нестандартного) підходу.

4.4. Клінічні випробування

У рандомізованих контрольованих клінічних випробуваннях, пов’язаних зі специфічною імунотерапією, рекомендується стежити за кількістю пилку, для того щоб визначити початок сезону, і співвідносити підрахунки з симптомами. Як вже зазначалося, підрахунки пилку можуть дещо спотворювати дані щодо контакту з алергеном, особливо якщо підрахунок виконується в місцевості, віддаленій від конкретного пацієнта. У результаті таких потенційних спотворюючих факторів були отримані непереконливі дані і було встановлено, що метод на основі плацебо виявився ефективнішим [137]. Крім того, існує необхідність визначення піку сезону пилкування, і система MASK-риніт є доцільною саме для такого підходу [64].

4.5. Наукові дослідження

Не всі пацієнти реагують на фармакологічне лікування і/або імунотерапію. Необхідні подальші дослідження фенотипів пацієнтів, для того щоб виявити нові терапевтичні підходи. Система MASK-риніт може допомогти провести аналіз даних пацієнтів для подальшої стратифікації та аналізу. Глобальні партнерства і платформи повинні забезпечувати застосування стандартної методології та протоколів збору та спільного використання даних і зразків [138].

4.6. Оцінка наслідків змін клімату та землекористування

Зміни клімату впливають на дію аероалергенів, зокрема пилку [139] і плісняви [140]. Потенційний вплив змін у землекористуванні на продукування пилку також може взаємодіяти зі зміною клімату [141]. Алергенні види пилку добре відомі в Європі [66], однак зміна клімату може мати певний вплив на продукування пилку [142-146]. В майбутньому, у зв’язку зі зміною клімату, пилкування може починатися раніше [147, 148], а у деяких видів – продовжуватися тривалість. У змінених кліматичних умовах деякі рослини виробляють більшу кількість пилку [149-151] або більш алергенний пилок [152-155]. Можуть з’явитися нові алергенні види пилку, в результаті чого у пацієнтів може розвинутись нова сенсибілізація. Характер змін різниться за регіонами в залежності від широти, довготи, кількості опадів, характеру землекористування, урбанізації, транспорту і виробництва енергії [156].

Необхідний комплексний підхід, аби передбачити поширення алергії, яке матиме вплив на клінічну практику і планування у сфері охорони здоров’я. Має бути запропонована низка практичних стратегій профілактики для подолання цієї безпрецедентної проблеми і боротьби з нерівноправністю у доступі до медичних послуг. Для протидії наслідкам зміни клімату при алергії пацієнти потребуватимуть адаптації і пом’якшення симптомів.

Роль системи MASK-риніт у контексті зміни клімату і землекористування:

• для виявлення нової сенсибілізації, використовуючи розрахунки пилку або похідні методи;
• для виявлення змін у сезонах пилкування;
• для розробки протоколів та стандартів з метою профілактики.

4.7. Реалізація Програми європейського довкілля та здоров’я

Подальша підтримка надаватиметься дослідженням, направленим на досягнення цілей основних політичних ініціатив, таких як План зходів програми європейського довкілля та здоров’я (2004-2010), П’ята міністерська конференція з питань довкілля та охорони здоров’я і Стратегія стабільного розвитку ЄС. Система MASK-риніт має потужні соціально-економічні перспективи: вона буде забезпечувати залучення відповідних зацікавлених сторін (наприклад, груп користувачів, організацій громадянського суспільства, політиків) і розвивати міждисциплінарний підхід (у тому числі дослідників зі сфер соціальних і гуманітарних наук).

4.8. Нормативні документи і планування організації системи охорони здоров’я

Необхідне єдине визначення АР у клінічній епідеміо­логії та охороні здоров’я для виявлення поширеності, ступеня тяжкості і витрат, пов’язаних із захворюванням, а також поліпшення якості лікування та оптимізації планування медико-санітарної допомоги.

4.9. MASK: від рекомендацій ARIA 2015 до комплексної системи лікування та діагностики АР та астми як супутнього захворювання

Одне з найпоширеніших захворювань у всьому світі – АР – гостро потребує запровадження інноваційної системи охорони здоров’я. Близько 20% населення ЄС страждає на АР, і витрати, пов’язані з захворюванням, зокрема, непрямі витрати, дуже високі. Хоча більшість пацієнтів можуть самостійно контролювати свої симптоми, багато з них потребують безрецептурних препаратів, а певна частина (мова йде про мільйони пацієнтів, з огляду на масштаби поширення захворювання) потребує медичної консультації. Ще менша частина (однак все ще мільйони пацієнтів) потребуватиме консультації фахівця-алерголога.

Дуже важливо, щоб у боротьбі з АР пацієнти, фармацевти, працівники первинної медичної ланки і фахівці-алергологи знайшли спільну мову. Система MASK здатна забезпечити таку спільну мову з допомогою електронної системи і дуже простого інструментарію (ВАШ). Крім того, СППКР допомагатиме пацієнтам самостійно контролювати симптоми під наглядом лікарів. Додавши опитувальник CARAT або інші інструменти, можна буде здійснити економічну оцінку економії коштів (прямі та непрямі витрати), пов’язаних з лікуванням [5].

Не менш важливим у системі MASK є поняття про супутні захворювання при АР, зокрема, проблема лікування астми. Крім того, можна буде відстежувати алгоритми відшкодування витрат і стратифікувати систему охорони здоров’я [157]. MASK на основі рекомендацій ARIA від 2015 р., як видається, перебуває в унікальному становищі, оскільки ця система здатна забезпечити ефективний зв’язок між усіма сторонами, зацікавленими у вирішенні проблем, пов’язаних з АР.

Переклад з англійської мови (MACVIA-ARIA Sentinel NetworK for allergic rhinitis (MASK-rhinitis): the new generation guideline implementation // Allergy. – 2015. – № 70(11). – С. 1372-1392. Колектив авторів: Ж. Буске (Франція), Г.Ж. Шунеманн (Канада), Ж. Фонсека (Португалія), І.П. Кайдашев (Україна) та ін.

Усі права захищені. Офіційний дозвіл на переклад українською мовою та публікацію: № 3942451441568 (John Wiley and Sons License) від 05 вересня 2016 р.

Література

1. Bousquet J, Khaltaev N. Global surveillance, prevention and control of Chronic Respiratoryт Diseases. A comprehensive approach. Global Alliance against Chronic Respiratory Diseases. World Health Organization. ISBN 978 92 4 156346 8. 2007:148 pages.

2. Westman M, Lupinek C, Bousquet J, Andersson N, Pahr S, Baar A, et al. Early childhood IgE reactivity to pathogenesis-related class 10 proteins predicts allergic rhinitis in adolescence. J Allergy Clin Immunol. 2014.

3. Bousquet J, Anto JM, Berkouk K, Gergen P, Pinto Antunes J, Auge P, et al. Developmental determinants in non-communicable chronic diseases and ageing. Thorax. 2015.

4. Bousquet J, Gern JE, Martinez FD, Anto JM, Johnson CC, Holt PG, et al. Birth cohorts in asthma and allergic diseases: report of a NIAID/NHLBI/MeDALL joint workshop. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(6):1535-46.

5. Zuberbier T, Lotvall J, Simoens S, Subramanian SV, Church MK. Economic burden of inadequate management of allergic diseases in the European Union: a GA(2) LEN review. Allergy. 2014;69(10):1275-9.

6. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5 Suppl):S147-334.

7. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63 Suppl 86:8-160. Epub 2008/03/26.

8. Walker S, Khan-Wasti S, Fletcher M, Cullinan P, Harris J, Sheikh A. Seasonal allergic rhinitis is associated with a detrimental effect on examination performance in United Kingdom teenagers: case-control study. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(2):381-7. Epub 2007/06/15.

9. Samolinski B, Fronczak A, Wlodarczyk A, Bousquet J. Council of the European Union conclusions on chronic respiratory diseases in children. Lancet. 2012;379(9822):e45-6. Epub 2012/04/03.

10. Bousquet J, Schunemann HJ, Samolinski B, Demoly P, Baena-Cagnani CE, Bachert C, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5):1049-62. Epub 2012/10/09.

11. Bousquet J, Michel J, Standberg T, Crooks G, Iakovidis I, Gomez M. The European Innovation Partnership on Active and Healthy Ageing: the European Geriatric Medicine introduces the EIP on AHA Column. Eur Geriatr Med. 2014;5(6):361-2.

12. Bousquet J, Hajjam J, Piette F, Jean-Bart B, Wlosik C, Robine JM, et al. [The French reference sites of the European Innovation Partnership on active and healthy ageing]. Presse Med. 2013;42(12):1558-61. Epub 2013/11/30. Les sites de reference francais du Partenariat Europeen d’Innovation pour un vieillissement actif et en bonne sante.

13. Bousquet J, Addis A, Adcock I, Agache I, Agusti A, Alonso A, et al. Integrated care pathways for airway diseases (AIRWAYS-ICPs). Eur Respir J. 2014;44(2):304-23.

14. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinology Supplement. 2012(23):3 p preceding table of contents, 1-298.

15. Bousquet J, Bachert C, Canonica GW, Casale TB, Cruz AA, Lockey RJ, et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD). J Allergy Clin Immunol. 2009;124(3):428-33. Epub 2009/08/08.

16. Bousquet PJ, Bachert C, Canonica GW, Casale TB, Mullol J, Klossek JM, et al. Uncontrolled allergic rhinitis during treatment and its impact on quality of life: a cluster randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):666-8 e1-5. Epub 2010/09/08.

17. Hellings PW, Fokkens WJ, Akdis C, Bachert C, Cingi C, Dietz de Loos D, et al. Uncontrolled allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: where do we stand today? Allergy. 2013;68(1):1-7.

18. Marsh D, Dechamp C, Cour P, Bousquet J, Deviller P. [Correlation between the atmospheric level of antigen Amb-al (AgE) and the number of Ambrosia artemisiaefolia pollen grains in Lyon and neighboring regions]. Allerg Immunol (Paris). 1987;19(6):238, 40-1, 43. Epub 1987/06/01. Etude de la correlation entre le taux atmospherique de l’antigene Amb-al (Ag E) et le nombre de grains de pollen d’Ambrosia artemisiae folia dans la region lyonnaise et les regions avoisinantes.

19. Buters JT, Weichenmeier I, Ochs S, Pusch G, Kreyling W, Boere AJ, et al. The allergen Bet v 1 in fractions of ambient air deviates from birch pollen counts. Allergy. 2010. Epub 2010/02/06.

20. Agarwal MK, Swanson MC, Reed CE, Yunginger JW. Airborne ragweed allergens: association with various particle sizes and short ragweed plant parts. J Allergy Clin Immunol. 1984;74(5):687-93. Epub 1984/11/01.

21. Frenz DA. Interpreting atmospheric pollen counts for use in clinical allergy: spatial variability. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;84(5):481-9; quiz 9-91. Epub 2000/06/01.

22. Caillaud DM, Martin S, Segala C, Vidal P, Lecadet J, Pellier S, et al. Airborne pollen levels and drug consumption for seasonal allergic rhinoconjunctivitis: a 10-year study in France. Allergy. 2015;70(1):99-106. Epub 2014/09/11.

23. Galan C, Antunes C, Brandao R, Torres C, Garcia-Mozo H, Caeiro E, et al. Airborne olive pollen counts are not representative of exposure to the major olive allergen Ole e 1. Allergy. 2013;68(6):809-12. Epub 2013/05/08.

24. Frenguelli G, Passalacqua G, Bonini S, Fiocchi A, Incorvaia C, Marcucci F, et al. Bridging allergologic and botanical knowledge in seasonal allergy: a role for phenology. Ann Allergy Asthma Immunol.. 2010;105(3):223-7.

25. Caillaud D, Martin S, Segala C, Besancenot JP, Clot B, Thibaudon M. Effects of airborne birch pollen levels on clinical symptoms of seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Int Arch Allergy Immunol. 2014;163(1):43-50. Epub 2013/11/20.

26. Caillaud DM, Martin S, Segala C, Besancenot JP, Clot B, Thibaudon M. Nonlinear short-term effects of airborne Poaceae levels on hay fever symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):812-4 e1. Epub 2012/06/19.

27. Annesi-Maesano I, Rouve S, Desqueyroux H, Jankovski R, Klossek JM, Thibaudon M, et al. Grass pollen counts, air pollution levels and allergic rhinitis severity. Int Arch Allergy Immunol. 2012;158(4):397-404. Epub 2012/04/11.

28. Lubitz S, Schober W, Pusch G, Effner R, Klopp N, Behrendt H, et al. Polycyclic aromatic hydrocarbons from diesel emissions exert proallergic effects in birch pollen allergic individuals through enhanced mediator release from basophils. Environ Toxicol. 2010;25(2):188-97. Epub 2009/04/22.

29. Boehm G, Leuschner RM. Experiences with the ‘Individual Pollen Collector’ developed by G. Boehm. Experientia Suppl. 1987;51:87-8. Epub 1987/01/01.

30-157: список літератури – у редакції