Первый отечественный клинический опыт использования Брентуксимаба ведотина у детей с рефрактерной лимфомой Ходжкина

Лимфома Ходжкина (ЛХ) – злокачественное заболевание лимфоидной ткани, составляющее примерно 5% от всех опухолей в педиатрии. Заболеваемость составляет 0,7-0,9 на 100 тыс. детского населения [1, 2]. За последние 50 лет достигнуты значительные успехи в лечении классической ЛХ у детей за счет внедрения комбинированных программ химиотерапии и лучевой терапии, что значимо повысило выживаемость пациентов при этом заболевании. По данным исследования DAL-HD-95, пятилетняя бессобытийная выживаемость (event free survival; EFS) больных детей и подростков с ЛХ составила 88%, общая выживаемость (overall survival; OS) – 97% [1, 2].

Однако остается группа пациентов, составляющая 5-10% среди всех впервые диагностированных ЛХ, с первично рефрактерными или рецидивирующими формами заболевания. Терапия данной группы больных является серьезной проблемой в мировой практике, несмотря на применение более агрессивной химиотерапии II и III линии (так называемая salvage-терапия), а также использование метода аутологичной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (ТСГК), а в некоторых случаях и аллогенной ТСГК.

На сегодняшний день, согласно международным рекомендациям, аутологичная ТСГК как завершающий этап salvage-терапии является стандартным методом лечения пациентов с рецидивирующей и рефрактерной формами ЛХ, что позволяет получить около 50% пятилетней EFS у пациентов детского возраста. Тем не менее, около 50% пациентов этой группы либо имеют повторный рецидив/прогрессию заболевания, либо умирают (около 10%) от токсических осложнений терапии. При этом статистически доказанное неблагоприятное влияние на прогноз имеют недостижение ремиссии и наличие резидуальной медиастинальной опухолевой массы на момент проведения ТСГК [3].

Безусловно, возникла необходимость разработки новых альтернативных препаратов для курации пациентов с рецидивирующими/рефрактерными формами ЛХ. В настоящее время в терапии ряда злокачественных опухолей широко используются препараты, разработанные на основе новейших достижений молекулярной биологии, патоморфологии, иммунологии. Получены и внедрены в стандарты терапии таргетные препараты (от англ. target – мишень), воздействующие на определенные молекулярные мишени, избирательно представленные в опухолевых клетках. Сегодня исследуется ряд таргетных препаратов для лечения ЛХ. И хотя окончательные результаты некоторых исследований еще не получены, можно говорить о том, что по показателю эффективности при ЛХ Брентуксимаб ведотин существенно превосходит другие молекулы.

Brentuximab vedotin (Брентуксимаб ведотин) представляет собой конъюгат моноклонального антитела c цитотоксическим агентом, состоящий из 2 компонентов: антитела cAC10, специфичного к CD30-анти­гену, и цитотоксического агента, встраивающегося в систему микротрубочек (монометил ауристатин E – Monomethyl auristatin E; ММАЕ), расщепляемого протеазой линкера, ковалентно связывающего MMAE с cAC10. Антитело связывается с молекулой CD30 (антиген, который относится к семейству факторов некроза опухоли), а ММАЕ воздействует на внутриклеточные структуры, приводя к гибели клеток лимфомы. То есть, по сути, Брентуксимаб ведотин является иммунотоксином, направленным против микротубулярного аппарата опухолевых клеток лимфомы, экспрессирующих CD30 (ЛХ и анапластической крупноклеточной лимфомы) [4].

По данным клинических исследований I фазы, у пациентов с рецидивами ЛХ (в том числе после высокодозовой терапии и ауто-ТСГК) лечение Брентуксимабом ведотином в режиме 1 раз в 3 нед продемонстрировало объективное уменьшение опухоли у 88% пациентов, причем у 37% достигнута частичная или полная ремиссия. Переносимость была хорошей, хотя при дозах свыше 1,8 мг/кг отмечались нейтропения и гипергликемия. В дальнейшем было отмечено, что дозы до 1,2 мг/кг являются безопасными и при режиме введения 1 раз в неделю [5].

В исследованиях данного препарата II фазы частота ответа на терапию у больных ЛХ составила 75%. Предполагается, что противоопухолевый эффект Брентуксимаба ведотина связан с его воздействием не только на злокачественные клетки, но и на их окружение: в частности на регуляторные Т-лимфоциты, подавляющие противоопухолевый иммунный ответ, и на клетки, вырабатывающие фактор роста для CD30+-клеток [6].

В нескольких исследованиях показано, что Брентук­симаб ведотин эффективен и безопасен у больных с рецидивами и рефрактерными формами CD30-позитивной ЛХ. В настоящее время исследуется возможность включения данного препарата в терапию I линии ЛХ [7, 8]. Основным нежелательным явлением при применении Брентуксимаба ведотина является нейропатия [9, 10]. В настоящее время считается, что Брентуксимаб ведотин является перспективной терапевтической опцией для предлеченных пациентов с ЛХ, нуждающихся в последующей ТСГК [11-13].

Интересен опыт французских исследователей относительно применения Брентуксимаба ведотина в монорежиме у больных с рецидивами и рефрактерными ЛХ. Был проведен ретроспективный анализ данных 241 пациента (от 17 до 79 лет), получавших лечение Брентуксимабом ведотином с января 2011 г. по январь 2014 г. У всех пациентов наблюдалась CD30+-ЛХ, у 74% – первичная рефрактерность к терапии. Группа больных была значимо предлечена. Медиана числа линий химиотерапии составила 3 (разброс от 1 до 13 линий).

Авторы обобщили самый крупный к настоящему моменту опыт применения Брентуксимаба ведотина. Препарат эффективен, в том числе у больных с рефрактерностью (полная ремиссия и неподтвержденная полная ремиссия отмечались в 23% случаев, парциальная ремиссия – 9%, общий ответ – 32%), но ремиссии оказались непродолжительными (медиана – 8 мес). В связи с этим, по мнению авторов, необходимо быстро решать вопрос о проведении аутологичной или аллогенной трансплантации в качестве консолидации. Токсичность Брентуксимаба ведотина (в основном нейропатия – 28%, а также миелотоксичность и диарея) поддается коррекции [14] (Материалы конференции ЕНА, 2014 г.).

В педиатрической практике на сегодняшний день также существуют данные по применению Брентуксимаба ведотина у детей с рецидивирующими и рефрактерными лимфомами. По данным ретроспективного анализа «Эффективность и безопасность Брентуксимаба ведотина у педиатрических пациентов», получены многообещающие результаты, которые подтверждают эффективность и управляемую токсичность препарата [15]. Также существует актуальный клинический трайл по применению Брентуксимаба ведотина у детей – «Study of Brentuximab Vedotin (SGN-35) in Pediatric Patients With Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma or Hodgkin Lymphoma» (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01492088), где масштабно исследуется его эффективность и безопасность в педиатрической практике.

Результаты применения Брентуксимаба ведотина у детей с рефрактерными ЛХ

В данном сообщении представлен опыт применения препарата Брентуксимаба ведотина Адцетрис производства компании Takeda у пациентов с рефрактерными ЛХ, находившихся на лечении в отделении трансплантации костного мозга Центра ДОГ и ТКМ НДСБ «ОХМАТДЕТ» в 2015 г. Анализировали эффективность препарата Адцетрис, его переносимость и побочные действия.

Препарат применялся у трех детей в возрасте 6, 11 и 16 лет. Всем пациентам был установлен диагноз ЛХ разистентной как к инициальной, так и к salvage-терапии. Первичный диагноз – «Лимфома Ходжкина», вариант нодулярного склероза – у двух пациентов (у одного – стадия IIIB, у второго – IVB), у третьего – вариант лимфоидного истощения, стадия IVB. Первичную терапию все пациенты получали по протоколу DAL-2000: 2 блока химиотерапии OPPA (винкристин, прокарбазин, преднизолон, доксорубицин) и 4 блока – COPP (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон); двум пациентам была проведена лучевая терапия. На фоне проведения первичной терапии у 2 пациентов была достигнута только парциальная ремиссия, у одного – терапевтический ответ. Прогрессия ЛХ у одного пациента зафиксирована после этапа первичной химиотерапии, у двух – после проведения лучевой терапии. Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Динамика течения заболевания у пациентов после проведения первичной терапии

Учитывая прогрессирующий характер заболевания, всем пациентам было абсолютно показано проведение salvage-химиотерапии с дальнейшей мегадозовой химиотерапией и аутологичной ТСГК, в связи с чем они были госпитализированы в отделение трансплантации костного мозга.

Принципиальным является статус пациента по основному заболеванию перед процедурой ТСГК, а именно достижение полной ремиссии, что значительно улучшает результаты бессобытийной выживаемости. Так, учитывая наш предшествующий опыт (с декабря 1998 г. по сентябрь 2014 г., количество пациентов – 50), у детей с лимфомами в статусе полной ремиссии перед аутологичной ТСГК бессобытийная выживаемость составляет 0,84 (SD – 0,09), а в статусе парциальной ремиссии – 0,74 (SD – 0,08).

У всех трех пациентов при проведении salvage-терапии I и II линий была проведена коллекция стволовых гемопоэтических клеток периферической крови (СГКПК), однако адекватного контроля над заболеванием достигнуто не было. Поэтому была проведена третья линия salvage-терапии комбинацией Брентуксимаба ведотина (Bv) с цитостатическими препаратами по программе DHAP (дексаметазон, цитозар и цисплатин): Bv-DHAP с однократным введением Брентуксимаба ведотина в 0-й день в дозе 1,2 мг/кг массы тела.

После данной терапии у всех пациентов впервые с момента начала лечения была достигнута полная ремиссия заболевания, подтвержденная данными позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ). Таким образом, перед аутологичной ТСГК все пациенты находились в статусе I комплексной ремиссии по основному заболеванию (ПЭТ-негативной).

В состав миелоаблативного химиотерапевтического кондиционирования по Программе CEM (ломустин, этопозид, мелфалан) перед ауто-ТСГК также был включен Брентуксимаб ведотин (Bv): Bv 1,2 мг/кг + CCNU (ломустин) 300 мг/м² + VP-16 (этопозид) 1 200 мг/м² + Melphalan (мелфалан) 180 мг/м² (Bv-CEM).

В настоящий момент (на 01.06.2016 г.) все пациенты больше года находятся в комплексной ремиссии по основному заболеванию (ПЭТ-негативной): двое – 13 мес и один – 14 мес (табл. 2).

Таблица 2. Динамика течения заболевания у пациентов после проведения salvage-терапии и аутологичной ТСГК

Примечание: SD (stable disease) – стабильное заболевание; PrD (progressive disease) – прогрессия заболевания; PR (partial remission) – парциальная ремиссия; TR (therapeutic response) – терапевтический ответ; CR (complete remission) – комплексная ремиссия.

Брентуксимаб ведотин во всех случаях применения продемонстрировал хорошую переносимость у всех пациентов: тяжелых побочных эффектов, непосредственно связанных с использованием препарата, зафиксировано не было. Длительность миелосупрессии не превышала ожидаемую при проведении использумых в комбинации химиотерапевтических элементов: блоки DHAP и мегадозовая химиотерапия СЕМ (нейтропения от 7 до 16 дней (в среднем 11) и от 3 до 5 суток соответственно; тромбоцитопения от 9 до 17 дней (в среднем 13) и от 5 до 14 суток соответственно). В двух случаях отмечалась обстипация, поддающаяся терапии. Эпизодов периферической сенсорной или моторной нейропатии ни у одного пациента зафиксировано не было.

Выводы

Учитывая полученные в ходе проведения терапии результаты, можно сделать следующие выводы.

Брентуксимаб ведотин – чрезвычайно эффективный препарат для комплексного лечения рефрактерной ЛХ у детей. Безопасен при применении в детском возрасте, хорошо переносится при использовании его в комбинированной таргетной и цитостатической терапии. Нами не было зафиксировано значимых тяжелых побочных действий препарата, не отмечалось нежелательных реакций как во время проведения инфузии Брентуксимаба ведотина, так и по ее завершении.

Таким образом, препарат Брентуксимаб ведотин высокоэффективен и безопасен в объеме комбинированной терапии у детей с рефрактерными ЛХ на этапе salvage-терапии и в объеме мегадозовой химиотерапии перед аутологичной ТСГК. Это открывает широкие перспективы для адекватной результативной курации рефрактерных ЛХ в педиатрической практике и обеспечивает длительную бессобытийную выживаемость, возможно, обреченных ранее маленьких пациентов с существенным расширением терапевтических возможностей для этой группы больных.

Коллектив авторов

Коллектив авторов

Литература

1. Connors J. Hodgkin`s lymphoma. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman`s Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2011:ch.192,1228-33.

2. Hematology. In: Bope ET, Kellerman RD, eds. Conn`s Current Therapy 2014. Philadelphia, Pa: Elsevier Saunders; 2014; Sect.12:820-4.

3. YeeYie E. Lieskovsky, Sarah S. Donaldson, Mylin A. Torres et al. High-Dose Therapy and Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Reccurent or Refractory Pediatric Hodgkin’s Disease: Results and Prognostic Indices. J Clin Oncol 22:4532-4540, November 15 2004.

4. 4th International Congress on Leukemia – Lymphoma – Myeloma. May 22-25, 2013. Istanbul, Turkey. Evolving New Management Approach in relapsed/refractory CD30-expressing lymphomas: Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma. Evolving New Management Approach in Hodgkin Lymphoma: Role of Brentuximab Vedotin: Andreas Engert (University Hospital of Cologne, Köln, Germany).

5. A Phase I Weekly Dosing Study of Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed/Refractory CD30-Positive Hematologic Malignancies. Michelle A. Fanale, Andres Forero-Torres, Joseph D. Rosenblatt, Ranjana H. Advani, Anna R. Franklin, Dana A. Kennedy, Tae H. Han, Eric L. Sievers, and Nancy L. Bartlett. Clin Cancer Res. 2012 Jan 1; 18(1):248-55. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1425.

6. Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. Anas Younes, Ajay K. Gopal, Scott E. Smith, Stephen M. Ansell, Joseph D. Rosenblatt, Kerry J. Savage, Radhakrishnan Ramchandren, Nancy L. Bartlett, Bruce D. Cheson, Sven de Vos, Andres Forero-Torres, Craig H. Moskowitz, Joseph M. Connors, Andreas Engert, Emily K. Larsen, Dana A. Kennedy, Eric L. Sievers, and Robert Chen Clin Cancer Res. May 21, 2012 as 10.1200/JCO.

7. Katz J, Janik J.E., Younes A. Brentuximab Vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011. V. 17. N 20. P. 6428-6436.

8. Younes A. CD30-targeted antibody therapy. Curr Opin Oncol. 2011. V. 23. N 6. P. 587-593.

9. Zinzani PL, Vivani S, Anastasia A, Vitolo U, Luminari S, Zaja F, et al. Brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hod­gkin`s lymphoma: the Italian experience and results of its use in daily clinical practice outside clinical trials. Haematologica. 2013; 98(8):1232-6.

10. Newland AM, Li JX, Wasco LE, Aziz MT, Lowe DK. Brentu­xi­mab vedotin: a CD30-directed antibody-cytotoxic drag conjugate. Pharmacotherapy. 2013; 33(1):93-104.

11. Gibb A, Jones C, Bloor A, Kulkarni S, Illidge T, Linton K, et al. Brentuximab vedotin in refractory CD30+ lymphomas: a bridge to allogeneic transplantation in approximately one quarter of patients treated on a Named Patient Program at a single UK Center. Haematologica. 2013; 98(4):611-4.

12. Igbal N, Kumar L, Igbal N. Update on salvage options in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma after autotransplant. IRSN Oncol. 2014; 2014:605-691.

13. Illidge T, Bouabdallah R, Chen R, Gopal AK, Moskowitz CH, Ramchandren R, et al. Allogeneic transplant following brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2015; 56(3):703-10.

14. Brentuximab vedotin as single agent in refractory or relapsed CD30-positive Hodgkin lymphoma: the French name patient program experience in 241 patients. Aurore Perrot, Hélène Monjanel, Réda Bouabdallah, Guillaume Cartron, Gilles Salles, Marc Bernard, Hervé Tilly, Cécile Borel, Kamal Bouabdallah, Catherine Sebban, Franck Morshhauser, Pauline Brice.

15. Fanale M. et al. The efficacy and safety of brentuximab vedotin in pediatric patients. Oral presentation at ESMO 2011, Stockholm, Sweden (abstract № 9201).