Ефективність комбінованого застосування цетиризину і топічних глюкокортикостероїдів для лікування плоского волосяного лишаю: відкрите клінічне дослідження

Рис. 1. Волосся при псевдопеладі. Дистрофічне волосся анагенової фази легко висмикується в активну фазу ПВЛ

Рис. 1. Волосся при псевдопеладі. Дистрофічне волосся анагенової фази легко висмикується в активну фазу ПВЛ

Плоский волосяний лишай (ПВЛ) характеризується незворотньою втратою волосся та видимих усть волосяних фолікулів, а також іншими мінімальними або вираженими ознаками запалення (еритема, фолікулярний гіперкератоз, телеангіектазії, гіперпігментація), у зв’язку з тим що з гістологічної точки зору має місце гіпергранульоз (стовщення зернистого шару епідермісу), гіперкератоз, акантоз, дегенерація базальних кератиноцитів і деструкція базальної мембрани. В поверхневих шарах дерми виявляється стрічкоподібний лімфоцитарно-мононуклеарний інфільтрат, відповідальний за руйнування базальної мембрани, базального шару та зовнішніх шарів епітелію волосяних фолікулів. Інфільтрат виявляється у ділянці воронки та перешийку волосяного фолікула, нижні його сегменти лишаються інтактними. Відбувається заміщення структур фолікула сполучною тканиною. Волосся в анагеновій фазі легко висмикується з активних меж ділянки ураження (рис. 1).

Рис. 2: а – перифолікулярна метахромазія (толуїдин синій, х100), б – дегрануляція, перифолікулярні опасисті клітини при ПВЛ (авідин-ФІТЦ, х400)

Рис. 2: а – перифолікулярна метахромазія (толуїдин синій, х100), б – дегрануляція, перифолікулярні опасисті клітини при ПВЛ (авідин-ФІТЦ, х400)

Дане захворювання часто супроводжується свербежем волосистої частини голови. Плоский лишай (ПЛ) нині розглядають як Т-клітинно опосередковане імунологічне захворювання; кератиноцити базального шару можуть виступати «мішенню/жертвою» імунної агресії [1]. Взаємодія між патогенними Т-лімфоцитами та базальними кератиноцитами посилюється через активацію молекули міжклітинної адгезії-1 (ІСАМ-1) базальними кератиноцитами – типовий феномен цього дерматозу [2].

Метою лікування є зменшення вираженості симптомів, а також сповільнення або зупинення фіброзу. Проте наявні нині рекомендації з лікування ПВЛ мають недостатній рівень доказовості. Крім того, порівняльні дослідження з вивчення впливу діючої речовини та плацебо на розвиток незворотнього ураження фолікула є спірними з етичної точки зору.

Найбільший рівень доказовості мають сильні топічні глюкокортикостероїди (тГКС), застосування яких дає можливість отримати хорошу терапевтичну відповідь у 70–80% пацієнтів, проте трапляються випадки повної відсутності відповіді на терапію [3]. З іншого боку, за деякими даними, ключовим фактором під час активної фази ПЛ шкіри та слизових оболонок можуть виступати опасисті клітини: збільшується їх кількість та активність [4, 5]. Ознаки активації опасистих клітин (збільшення кількості, дегрануляція) виявляли в зразках у 4 наших пацієнтів, яких досліджували за допомогою авідин-флуоресцентної методики [6], тоді як загальні метахроматичні методи виявляли переважно метахромазію тканин (рис. 2).

Ці дані відкривають нові терапевтичні можливості: застосування антиалергійних препаратів у «протизапальному режимі» [7]. В минулому для лікування ПЛ, особливо в США, застосовували гідроксизин – препарат з анксіолітичною та антигістамінною/холінергічною активністю [8]. Молекула послідовно доводила наявність протизапальних властивостей [9–11]. Тому в амбулаторних хворих з ПВЛ було вирішено застосувати цетиризин, похідне карбонової кислоти, метаболіт гідроксизину. Добова доза 30 мг була обрана на основі літературних даних: такий терапевтичний режим забезпечував зменшення експресії ІСАМ-1 [12], а також кількість опасистих клітин у пацієнтів з псоріазом [13].

Матеріали та методи дослідження

вверх

В дослідженні взяли участь 21 пацієнт (16 жінок, 5 чоловіків; середній вік – 43–72 роки) з гістологічно підтвердженим ПВЛ. У 4 пацієнтів діагноз був підтверджений за допомогою метахроматичного фарбування серійних кріостатних зрізів (толуїдиновим синім), а також авідин-флюоресцентного методу [6]. В 11 пацієнтів, у яких площа ураження волосистої частини голови становила понад 25%, спостерігали лише частковий ефект від попередньої терапії (наприклад, зменшення еритеми та гіперкератозу, але збереження анагенової алопеції під час тесту на висмикування волосся); у всіх цих випадках застосовували тГКС, у 3 пацієнтів додатково призначали циклоспорин, системні ГКС, ретиноїди. 10 пацієнтів з площею ураження менше 25% волосистої частини голови мали свіжі неліковані випадки захворювання. Слід зазначити, що в 3 пацієнтів одночасно спостерігався ПЛ шкіри, в 3 – ПЛ порожнини рота, в 1 – ПЛ піхви.

Після отримання інформованої згоди на призначення препарату поза зареєстрованими показаннями цетиризин застосовували в початковій дозі 10 мг один раз на добу у формі крапель, потім дозу поступово збільшували (на 2 мг) до досягнення бажаної остаточної дози 30 мг/добу. З юридичних/деонтологічних причин усі пацієнти отримували тГКС (розчин бетаметазону бензоату двічі на день) для запобігання можливих невдач пероральної монотерапії, що могло б спричинити/прискорити розвиток незворотніх ушкоджень.

Тривалість терапії розраховували для кожного пацієнта окремо з урахуванням загальної оцінки двох параметрів, що відображають активність захворювання:

• І – анагенове облисіння характерне для даного дерматозу – псевдопелада, волосся висмикуються разом з внутрішньою кореневою піхвою (див. рис. 1) [13];
• ІІ – зникнення гіперемії/гіперкератозу при клінічному/дерматоскопічному обстеженні, покращення характеристик перекрученого волосся (рис. 3, 4).

Рис. 3. Зменшення вираженості запалення через 3 міс, проте в цьому випадку має місце зменшення кількості фолікулів

Рис. 3. Зменшення вираженості запалення через 3 міс, проте в цьому випадку має місце зменшення кількості фолікулів

Рис. 4: а – покручене волосся з ознаками дистрофії в активну фазу запалення; б – анагенове волосся стало більш прямим, його стан покращився – фаза ремісії (через 6 тиж) в того самого пацієнта

Рис. 4: а – покручене волосся з ознаками дистрофії в активну фазу запалення; б – анагенове волосся стало більш прямим, його стан покращився – фаза ремісії (через 6 тиж) в того самого пацієнта

Таким чином, лікування тривало до припинення випадіння волосся та затихання запалення, а саме від 3 до 24 міс. Тривалість спостереження коливалась від 1 до 5 років.

Результати дослідження та їх обговорення

вверх

Рис. 5. ПВЛ – 12 міс терапії – покращення стану волосся з частковим відновленням фолікулів

Рис. 5. ПВЛ – 12 міс терапії – покращення стану волосся з частковим відновленням фолікулів

Успішні клінічні результати у вигляді припинення випадіння анагенового волосся і відсутності запальних змін під час дерматоскопії (рис. 5) були досягнуті в 17 з 21 пацієнта. Тривалість базисної терапії становила 3–24 міс. Пацієнти, які не одужали упродовж 24 міс, вважались такими, що не відповідають на терапію. Значна різниця в тривалості лікування може бути пов’язана з непередбачуваним характером захворювання.

Слід зазначити, що під час 2-го року спостереження в одного пацієнта виявляли ознаки захворювання, а спроби зменшити дозу цетиризину призводили до рецидиву облисіння. Це може бути непрямим свідченням дії препарату. Також під час спостереження ще в одного пацієнта спостерігався обмежений рецидив через 8 міс після закінчення терапії. Ураження зникли через 3 тиж лікування за такою самою схемою, що й упродовж 6 міс терапії. Ще в одному випадку через 3 міс терапії спостерігалось одужання, а через 8 тиж після її закінчення – рецидив. Для досягнення стійкої ремісії (упродовж 2 років спостереження) був потрібний 6-місячний курс терапії.

Рис. 6. Відростання термінального волосся за рахунок збережених волосяних фолікулів

Рис. 6. Відростання термінального волосся за рахунок збережених волосяних фолікулів

Вкрай важливо зазначити, що в 3 пацієнтів з одночасним ПЛ шкіри через 3–4 тиж терапії (без застосування місцевих засобів) зникли ураження на спині та руках, в 4 пацієнтів з ПЛ слизових оболонок спостерігали одночасне розрішення ПВЛ (також без застосування місцевої терапії). В 13 випадках спостерігали відновлення деяких волосяних фолікулів (рис. 5, 6), можливо, завдяки тому, що вони не зазнали рубцевої атрофії, оскільки перебували в фазі телогену під час гострої запальної атаки.

Деяке перекручене волосся ставало більш прямим, стан його покращився під час фази ремісії (див. рис. 4). Загалом переносимість високих доз препарату у пацієнтів була хорошою, за винятком надмірного седативного ефекту в 6 випадках, головного болю – в 2, сухості в роті – в 1, порушення серцевого ритму (на 3-му місяці лікування) – в 1 (лікування було припинено). В інших випадках комплаєнс був досягнутий шляхом незначного тимчасового зменшення дози препарату.

Лікування ПВЛ досі лишається складним завданням і часто потребує комбінації різних засобів [3]. Комбіноване застосування цетиризину та тГКС є ефективним і відносно безпечним засобом терапії середньотяжкого та тяжкого ПВЛ, зокрема такого, що погано відповідає на місцеву терапію. Ми не можемо виключити, що монотерапія цетиризином може бути достатньою для розрішення ПВЛ: було продемонстровано її ефективність при ПЛ шкіри та слизових оболонок у пацієнтів, які не отримували місцеву терапію, а також при обмежених формах ПВЛ, які лікували в цих випадках.

• Застосування цетиризину при даному захворюванні доцільне з декількох міркувань:
у зв’язку з наявністю протизапальних властивостей цетиризин і раніше застосовували для лікування деяких неалергійних захворювань, таких як псоріаз [13], колоподібна мігруюча еритема [15], блискучий лишай [16], червоний плоский лишай шкіри [17];
• передбачається, що цетиризин пригнічує ДНК-зв’язувальну активність ядерного транскрипційного фактора NF-κB, експресію адгезивної молекули ICAM-1 на імуноцитах та ендотеліоцитах; відомо, що експресія ICAM-1 збільшується при ПЛ [2]. Він також пригнічує фактор інгібіції міграції (MIF) [18], утворення інтерлейкіну-8 (IL-8) і лейкотрієну В4 (LTB4), стимулює продукцію простагландину Е2 (PGE2), супресора презентації антигена та експресії головного комплексу гістосумісності (MHC) ІІ класу, моноцитами та макрофагами [19], пригнічує хемотаксис моноцитів і Т-лімфоцитів [20]. Більше того, повідомлялось, що цетиризин (і левоцетиризин) модулюють активацію Т-клітин і вироблення ними прозапальних цитокінів [21, 22];
• цетиризин зменшує кількість триптазопозитивних опасистих клітин у вогнищі запалення [13]. Як було продемонстровано раніше, при ПЛ [4, 5] і ПВЛ зростає кількість і активність опасистих клітин, які можуть відігравати важливу роль у патогенезі зазначених захворювань, оскільки хімаза та триптаза опасистих клітин може розщеплювати протеїни базальної мембрани, наслідком чого є її руйнування з наступною дією Т-клітин на кератиноцити і ушкодженням останніх [23, 24]. Це може призводити до випадіння анагенового волосся внаслідок порушення функцій молекул адгезії [25];
• цетиризин може мати важливі антифібротичні властивості, зменшуючи рівень профібротичних цитокінів, таких як трансформуючий фактор росту-β (TGF-β), фактор некрозу пухлин-α (TNF-α), IL-8 [26];
• седативні властивості та здатність усувати свербіж можуть виявитись важливими для зменшення вираженості свербежу, який може спричинити феномен Кебнера, що спостерігається при даному захворюванні [27]. Хотілося б наголосити на тому, що терапевтичні ефекти цетиризину, ймовірно, залежать від дози та тривалості застосування. Цетиризин у звичайній добовій дозі 10 мг не виявляє пригнічувальної дії на вивільнення медіаторів опасистими клітинами [28]. Зрештою, досі публікувались валідовані методи лікування ПВЛ з низьким рівнем доказовості, більшість з них базувались на даних відкритих досліджень [3]. Рандомізовані контрольовані дослідження, які б доводили ефективність препарату при лікуванні рубцевої атрофії, були б дуже корисними, беручи до уваги, що такі стани розглядають як «невідкладну дерматологічну проблему» у зв’язку з прогресуванням і незворотністю пошкодження волосяних фолікулів. Тим не менш, з власного досвіду можемо засвідчити, що застосування цетиризину в добовій дозі 30 мг в поєднанні з тГКС є ефективним, безпечним і доступним вибором при лікуванні ПВЛ, у тому числі тяжких його форм, особливо в пацієнтів, яким протипоказане системне застосування ГКС і імуносупресантів.

Список літератури – у редакції

Реферативний огляд статті Roberto d’Ovidio et al. «Effectiveness of the association of cetirizine and topical steroids in lichen planus pilaris – an open-label clinical trial» підготувала Євгенія Канівець

Dermatologic Therapy, Vol. 23, 2010, 547–552