скрыть меню

Оценка иммунного статуса у детей с расстройствами аутистического спектра, ассоциированными с генетическим дефицитом фолатного цикла

страницы: 23-28

Д.В. Мальцев, к.м.н., зав. лабораторией иммунологии и молекулярной биологии. Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

На сегодняшний день утвердились представления о генетической гетерогенности расстройств аутистического спектра (РАС) у детей. Генетически детерминированный дефицит ферментов фолатного цикла рассматривается как одна из причин развития этого тяжелого и распространенного психического нарушения у детей [18], однако механизм указанной связи, равно как и ассоциация с рядом дополнительных клинических проявлений широкого фенотипа болезни, до сих пор не нашли исчерпывающего объяснения.

Поскольку существуют неединичные сообщения об ассоциации аутизма с иммунодефицитными болезнями и признаками иммунной дизрегуляции [44, 56, 57], есть основания полагать, что нарушения иммунного статуса являются недостающим звеном патогенеза аутизма при дефиците фолатного цикла. Кроме того, имеются непрямые признаки скомпрометированности иммунной системы у детей с РАС, включая феномен аномально высокой микробной нагрузки на организм [34], частые эпизоды инфекций и приема антибиотиков [4, 60], продукцию антимозговых аутоантител [10], связь с некоторыми локусами гистосовместимости [39], наличие признаков системного воспаления [32], иммуновоспалительного колита или энтероколита [42], развитие гиперчувствительности к пищевым антигенам [28], а также эффективность некоторых иммунотерапевтических и иммуномодулирующих вмешательств [2, 8, 9, 11, 23, 49].

Noriega D.B., Savelkoul H.F. в недавнем фундаментальном обзоре, посвященном РАС у детей, указывают на признаки иммунной дизрегуляции у таких пациентов, включая гиперпродукцию про- и угнетение выработки антивоспалительных цитокинов, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, аномальный синтез антимозговых аутоантител и модификацию функциональной активности естественных киллеров [35]. В связи с этим мы провели настоящее контролируемое исследование, посвященное углубленной оценке состояния иммунитета у пациентов с РАС, ассоциированными с генетически детерминированным дефицитом цикла фолиевой кислоты.

Цель исследования: изучить ассоциацию генетического дефицита фолатного цикла с нарушениями различных показателей иммунного статуса у детей с РАС.

Материалы и методы исследования

вверх

В данном одноцентровом исследовании по типу случай–контроль принимали участие 78 детей с диагнозом РАС и/или детского церебрального паралича. Набор детей в исследуемую группу производился в период между 2010 и 2015 г. включительно. Это были пациенты из различных регионов Украины в возрасте от 2 до 10 лет, 47 мальчиков и 31 девочка. Выявление полиморфизмов генов фолатного цикла осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в трех центрах: Neurological Research Institute (США), Харьковском специализированном генетическом центре и коммерческой лаборатории «Синэво». Контрольную группу составили 34 здоровых ребенка с похожим возрастным и гендерным распределением.

Всем пациентам проводилось комплексное иммунологическое обследование в Институте иммунологии и аллергологии НМУ им. А.А. Богомольца, которое помимо общего анализа крови включало изучение субпопуляционного состава лимфоцитов с использованием лазерной проточной цитофлуориметрии (цитофлуориметр Epics Xl, США) и метода непрямой иммунофлуоресценции с моноклональными антителами к CD-маркерам с двумя или тремя метками (CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3–CD19+, CD3–CD16+CD56+, CD3+CD16+CD56+; реактивы Beck­man Coulter, США). Фагоцитоз оценивали по данным латекс-теста с определением показателя фагоцитоза, фагоцитарного индекса, количества активных фагоцитов и фагоцитарной емкости крови, а также по активности ферментов миелопероксидазы (цитофлуориметрия) и НАДФ-оксидазы (НСТ-тест). Сывороточные концентрации иммуноглобулинов основных классов (IgМ, IgG, IgА) устанавливали по результатам простой радиальной иммунодиффузии по Манчини. Концентрацию классов IgE, IgD и субклассов IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) в сыворотке крови измеряли при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА; ВекторБЕСТ, РФ).

Помимо этого производилась диагностика реактивированной вирусной инфекции по результатам количественной ПЦР сыворотки крови с видоспецифическими праймерами герпесвирусов (вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов, вируса варицелла-зостер, вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса (ЦМВ), вирусов герпеса 6-, 7-, 8-го типов), вирусов кори и краснухи. Также осуществлялись серологические тесты путем проведения твердофазного ИФА для идентификации вирус-специфических IgM и IgG в сыворотке крови. Оценивали сывороточные концентрации известных биомаркеров генетического дефицита фолатного цикла – гомоцистеина, фолиевой кислоты, витаминов В12 и В6. Всем детям проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга в конвенционных режимах (Т1- и Т2-взвешенный, FLAIR) на томографах с величиной магнитной индукции не менее 1,5 Тл.

Статистический анализ полученной информации обработан методами структурного и сравнительного анализов при помощи электронной программы Microsoft Excel. Расчитывали средние величины изучаемых показателей иммунитета (Х), стандартные отклонения (σ) и погрешности средней величины (m). С целью установления достоверности отличий результатов применяли t-критерий Стьюдента с расчетом коэффициента доверительной вероятности р (параметрический критерий) и число знаков Z по Урбаху (непараметрический критерий). Для изучения связи между полиморфизмами генов фолатного цикла и показателями иммунного статуса использовали критерий хи-квадрат (χ2) Пирсона, сравнивая полученное значение с табличным при заданном числе степеней свободы и уровнях достоверности р = 0,05 и р = 0,01. При фактических значениях от 5 до 9 применяли дополнительно поправку Йейтса, а при менее 5 – точный тест Фишера. Расчетная формула критерия χ2 Пирсона приведена ниже:

kiai165_2329_f

Также осуществляли расчет отношения шансов (odds ratio) и связанного с ним доверительного интервала 95% CI для уточнения ассоциации дефицита фолатного цикла и нарушений показателей иммунного статуса.

Результаты исследования и их обсуждение

вверх

В результате оценки иммунного статуса установлено, что почти все дети с генетическим дефицитом фолатного цикла были иммуноскомпрометированными лицами, причем отмечались некоторые однотипные нарушения иммунитета. Основой выявленного иммунодефицита было резко сниженное количество клеток субпопуляций лимфоцитов с фенотипом CD3–CD16+CD56+, получившее название естественных киллеров (natural killers, NK), и фенотипом CD3+CD16+CD56+, или естественных киллерных Т-клеток (natural killer T-cell, NKT) в периферической крови (табл. 1). Среднее количество NK- и NKT-клеток в периферической крови детей исследуемой группы было ниже референтных значений и достоверно меньше, чем у детей контрольной группы (р < 0,05; Z < Z0,05). Эти миноритарные субпопуляции крайне важны в осуществлении противовирусного и антиопухолевого иммунитета, что в значительной мере может объяснить избирательное нарушение противовирусной резистентности у детей исследуемой группы, равно как и повышенную склонность к развитию неоплазий, причем преимущественно вирус­индуцированных форм онкопатологии, у пациентов с первичным дефицитом ферментов фолатного цикла [61] и детей с аутизмом [13].

Таблица 1. Сравнительный анализ средних величин показателей иммунного статуса у пациентов групп наблюдения

Клетка/фактор

Х исследуемой группы

Х контрольной группы

Статистическая значимость

NK, ×109

0,09 ± 0,002

0,22 ± 0,2

р < 0,05; Z < Z0,05

NKT, ×109

0,02 ± 0,003

0,17 ± 0,4

р < 0,05; Z < Z0,05

СD8+-Т-лимфоциты, ×109

0,71 ± 0,2

0,94 ± 0,2

р > 0,05; Z > Z0,05

СD4+-Т-лимфоциты, ×109

3,99 ± 1,1

3,24 ± 1,7

р > 0,05; Z > Z0,05

СD19+-В-лимфоциты, ×109

0,48 ± 0,1

0,37 ± 0,5

р > 0,05; Z > Z0,05

Миелопероксидаза, %

61,2 ± 7,2

92,8 ± 3,3

р < 0,05; Z < Z0,05

IgM, г/л

0,91 ± 0,3

1,12 ± 0,5

р > 0,05; Z > Z0,05

IgA, г/л

0,67 ± 0,2

0,86 ± 0,4

р > 0,05; Z > Z0,05

IgG, г/л

8,81 ± 1,2

7,94 ± 1,1

р > 0,05; Z > Z0,05

IgE, МЕ/мл

26,11 ± 5,4

19,83 ± 4,6

р > 0,05; Z > Z0,05

IgG1, г/л

5,1 ± 2,2

5,7 ± 3,5

р > 0,05; Z > Z0,05

IgG2, г/л

1,8 ± 0,9

1,6 ± 0,7

р > 0,05; Z > Z0,05

IgG3, г/л

0,8 ± 0,4

0,6 ± 0,4

р > 0,05; Z > Z0,05

IgG4, г/л

0,3 ± 0,1

0,2 ± 0,09

р > 0,05; Z > Z0,05

 

Помимо этого дефицит NK- и NKT-клеток ассоциирован с повышенной склонностью к развитию аутоиммунных осложнений и гиперчувствительности замедленного типа [26], что согласуется с неоднократно зафиксированным феноменом аномально повышенной продукции аутоантител к мозговым антигенам [10] и непереносимости многих пищевых аллергенов у детей с РАС [28, 30]. Дефицит NK- и NKT-клеток также объясняет частое развитие побочных эффектов после вакцинаций, особенно при введении живой аттенуированной вакцины против кори, краснухи и эпидемического паротита [27]. Указанная форма клеточного иммунодефицита отмечалась среди участников исследуемой группы в 91% случаев, то есть являлась специфическим признаком, в то время как среди здоровых детей контрольной группы признаки аналогичного иммунологического фенотипа имели место лишь в 27% случаев, причем обычно отмечалось незначительное снижение количества клеток (p < 0,05; Z < Z0,05).

Кроме того, среди детей с РАС гораздо реже отмечались другие нарушения иммунного статуса: снижение количества СD8+-Т-лимфоцитов (23%), СD4+-Т-клеток (12%), СD19+-В-лимфоцитов (9% случаев), хотя достоверных отличий от контрольной группы получено не было. Таким образом, только в 23% случаев наблюдался тотальный дефицит всех основных противовирусных субпопуляций лимфоцитов: Т-киллеров, естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов, причем именно у таких детей отмечалась наибольшая вирусная нагрузка на момент вступления в исследование.

Преимущественно имел место избирательный дефицит противовирусных клеток врожденного иммунитета, а количество СD8+-Т-лимфоцитов нередко оказывалось компенсаторно повышенным, что способствовало некоторому уменьшению вирусной нагрузки на организм ребенка. Поэтому среднее количество СD8+-Т-лимфоцитов в периферической крови детей исследуемой группы хотя и оказалось несколько сниженным, достоверно не отличалось от такового в контрольной группе (р > 0,05; Z > Z0,05). Такую форму иммунодефицита можно было легко идентифицировать по общему анализу крови, зафиксировав аномально малое количество клеток с фенотипом больших гранулярных лимфоцитов. Только у каждого десятого участника исследуемой группы наблюдалось тотальное снижение всех исследуемых субпопуляций лимфоцитов, что отражалось в виде лимфопении в общем анализе крови.

Нарушения отмечались и в гуморальном звене иммунитета. Дисиммуноглобулинемия, включающая изо­лированные и комбинированные дефициты отдельных классов и субклассов иммуноглобулинов, выявлена в 43% случаев, однако чаще всего была неглубокой и носила транзиторный характер. Гипо­им­муно­глобулинемия зарегистрирована лишь в 17% случаев. Достоверных отличий с контрольной группой не обнаружено.

KIAI165_2329_r1-300x186.jpg

Рис. 1. Структура нарушений иммунного статуса у детей с генетически детерминированным нарушением фолатного цикла (n = 78)

Дефицит миелопероксидазы фагоцитов отмечался в 35% случаев и обычно комбинировался с нарушениями в других звеньях иммунитета в вариабельной манере, причем отмечались достоверные отличия с контрольной группой (р < 0,05; Z < Z0,05; рис. 1). На основании данных анализа иммунного статуса можно выделить основные иммунологические фенотипы у детей с генетически детерминированным дефицитом фолатного цикла.

Основным иммунологическим фенотипом был дефицит противовирусного звена врожденного иммунитета: дефицит NK- и/или NKT-клеток.

Этот фенотип отмечался почти у всех детей исследуемой группы. В 62% таких случаев наблюдалось резкое снижение количества лимфоцитов обеих субпопуляций. Изолированные дефициты NK- и NKT-клеток отмечались редко – в 13% и 16% случаев соответственно, а тотальный дефицит противовирусных клеток врожденного и адаптивного иммунитета, как указывалось выше, выявлялся лишь в 23% случаев, то есть реже, чем у каждого третьего ребенка (рис. 2).

KIAI165_2329_r2-300x180.jpg

Рис. 2. Структура нарушений противовирусного иммунитета у детей с генетическим дефицитом фолатного цикла (n = 78)

Результаты расчета критерия хи-квадрат для оценки связи между наличием полиморфизмов генов фолатного цикла и нарушением показателей иммунного статуса у пациентов исследуемой и контрольной групп приведены в таблице 2, а результаты изучения отношения шансов и 95% CI – в таблице 3. Как видно из данных таблицы 2, дефицит NK- и NKT-клеток был тесно ассоциирован с наличием полиморфизмов в генах ферментов фолатного цикла (р = 0,01; α = 0,05). Ранее о сниженной активности естественных киллеров у детей с аутистическим спектром сообщали Warren R.P. с соавт. в результатах исследования 1987 г. Дефицит естественных киллеров отмечался у 12 из 31 участника испытания [56].

Недавно Vojdani A. с соавт. обнаружили сниженную активность NK-клеток в 45% случаев среди 1 027 детей с аутизмом и РАС, причем функциональное расстройство нередко комбинировалось с количественным [54]. Позже Enstrom A.M. с соавт. подробнее охарактеризовали нарушение функциональной активности естественных киллеров у детей с РАС. Отмечалась аномально повышенная спонтанная продукция перфорина, гранзима В и провоспалительных цитокинов, включая интерферон-γ (ИФН-γ; p < 0,01), однако параллельно имела место резко сниженная цитотоксичность по отношению к клеткам K562 при сравнении с контрольной группой (p < 0,001) [17]. Torres A.R. с соавт. в контролируемом исследовании показали аномально повышенную экспрессию киллинг-активирующего рецептора естественных киллеров 2DS1 и связанного с ним лиганда HLA-C2 у детей с РАС, что углубило понимание механизма усиления провоспалительного потенциала NK-клеток при аутизме [48]. Тем не менее, по результатам работы Ashwood P. с соавт., у детей с фенотипом классического аутизма с тяжелыми нейропсихиатрическими проявлениями, в отличие от РАС, количество NK-клеток оказалось на 40% выше, чем у здоровых пациентов [3]. Таким образом, отмечаются вариабельные изменения со стороны естественных киллеров у детей с аутистическими синдромами, что, по-видимому, обусловлено генетической гетерогенностью психического расстройства. В доступной научной литературе мы не нашли сообщений о нарушениях со стороны NKТ-клеток при аутизме, поэтому считаем данные, полученные в настоящем исследовании, новыми.

Также продемонстрирована менее выраженная, но статистически значимая связь изучаемых генетических нарушений с дефицитом микробицидного энзима фагоцитов миелопероксидазы (р = 0,05; см. табл. 2, 3). Russo A.J. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании показали, что дефицит миелопероксидазы является специфическим признаком детей с РАС, ассоциированными с персистирующими гастроинтестинальными симптомами иммуновоспалительной природы [42]. Близкой к статистически значимой была связь с дефицитом СD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов, однако нам не удалось подтвердить такую ассоциацию, хотя о ней сообщали ранее в некоторых научных публикациях [58].

Таблица 2. Результаты расчета критерия хи-квадрат показателей иммунного статуса при сравнении пациентов исследуемой (n = 78) и контрольной групп (n = 34)

Дефицит клетки/фактора

N исследуемой группы

N контрольной группы

χ2

χ2 при p = 0,05

χ2 при p = 0,01

Статистическая значимость

NK- и/или NKT-клетки

71

9

51,1

3,841

6,635

р = 0,01

NK + NKT

48

4

29,69

3,841

6,635

р = 0,01

NK-клетки

58

7

37,69

3,841

6,635

р = 0,01

NKT-клетки

62

6

38,01

3,841

6,635

р = 0,01

СD8+-Т-лимфоциты

18

4

2,14

3,841

6,635

Статистически не значимо

СD4+-Т-лимфоциты

9

5

0,22

3,841

6,635

Статистически не значимо

СD19+-В-лимфоциты

7

5

0,18

3,841

6,635

Статистически не значимо

Миелопероксидаза

27

4

6,43

3,841

6,635

р = 0,05

Гипоиммуноглобулинемия

13

6

0,02

3,841

6,635

Статистически не значимо

Дисиммуноглобулинемия

33

21

3,58

3,841

6,635

Статистически не значимо

 

 

Таблица 3. Результаты измерения отношения шансов и 95% CI показателей иммунного статуса у пациентов групп наблюдения

Дефицит клетки/фактора

N исследуемой группы

N контрольной группы

OR

95% CI

NK- и/или NKT-клетки

71

9

28,17

7,85–56,82*

NK + NKT

48

4

12,0

3,93–36,29*

NK-клетки

58

7

11,18

4,34–28,50*

NKT-клетки

62

6

18,08

6,42–50,41*

СD8+-Т-лимфоциты

18

4

2,25

0,70–7,17

Миелопероксидаза

27

4

3,97

1,27–12,42*

Примечание: * α = 0,05.

 

Тем не менее, изолированный дефицит клеток-киллеров имел место в 19% случаев, так как более чем у половины участников исследуемой группы отмечался расширенный иммунологический фенотип (54%), при котором наряду с выраженным и стойким дефицитом NK- и NKT-клеток отмечались менее глубокие и преимущественно транзиторные нарушения в других звеньях иммунитета, а именно дефицит СD8+-Т-лимфоцитов, различные виды дисиммуноглобулинемии и дефицит миелопероксидазы фагоцитов. За счет подобных комбинаций могла видоизменяться клиническая картина инфекционного синдрома.

При дефиците NK- и NKT-клеток снижалась резистентность преимущественно к внутриклеточным микроорганизмам, что предопределяло развитие оппортунистических вирусных инфекций, включая герпесвирусные, и поражений, вызванных некоторыми другими внутриклеточными агентами. Дефицит NK- и NKT-лимфоцитов у пациентов с дефицитом фолатного цикла объясняет микробиологический паттерн в субгруппе детей с РАС, выделенной Binstock T. в 2001 г. Автор отметил, что у многих детей с аутизмом отмечается избирательное развитие инфекций, вызванных интрамоноцитарными патогенами, включая вирус кори, ЦМВ, герпесвирус 6-го типа человека, Yersinia enterocolitica [7].

В случае присоединения дисиммуноглобулинемии у детей исследуемой группы дополнительно регистрировались рецидивирующие пиогенные бактериальные инфекции верхних дыхательных путей, чаще всего – вызванные Streptococcus pyogenes, пневмококком и золотистым стафилококком. Ранее Jyonouchi H. с соавт. сообщили о повышенной частоте стрептококковых инфекций в субгруппе пациентов с РАС и связали этот феномен с выявленным дефицитом специфических иммуноглобулинов к возбудителям [28]. В то же время, при дефиците миелопероксидазы у детей исследуемой группы имели место эпизоды рецидивирующего кандидоза, что согласуется с современными представлениями о типичной клинической картине этого фагоцитарного нарушения.

В случае комбинации дефицита NK- и NKT-клеток с гипоиммуноглобулинемией отмечался фенотип общего вариабельного иммунодефицита (17% случаев), причем у таких детей в анамнезе были эпизоды глубоких бактериальных инфекций, включая пневмонию, пиелонефрит и септицемию. По-видимому, этим пациентам требовалось применение в/в иммуноглобулина с заместительной целью по иммунологическим показаниям.

KIAI165_2329_r3-300x173.jpg

Рис. 3. Структура иммунологических фенотипов у детей с генетическим дефицитом фолатного цикла (n = 78)

Необходимо подчеркнуть, что в каждом десятом случае регистрировался фенотип, напоминающий тяжелый комбинированный иммунодефицит, за счет наслоения глубокой лимфопении и гипо- или дисиммуноглобулинемии (рис. 3). У таких детей отмечались эпизоды врожденной ЦМВ-инфекции с грубыми пороками развития нервной системы или постнатальные эпизоды вирусных энцефалитов с тяжелыми или умеренными резидуальными симптомами. Это были дети, которым устанавливали диагноз детского церебрального паралича, хотя при более глубоком анализе у них также обнаруживались признаки РАС. Как правило, в их геноме находилось сразу 4 полиморфизма генов фолатного цикла. Ранее была выделена и охарактеризована субгруппа пациентов с РАС и признаками врожденной ЦМВ-инфекции [16] и/или эпизодами постнатальных вирусных энцефалитов [20, 25]. Также в более ранних исследованиях показана ассоциация фенотипа тяжелого комбинированного иммунодефицита с некоторыми синдромами нарушения психики, отмечающимися у детей с аутизмом, включая дефицит внимания и гиперактивность [46].

Все эти данные позволяют сделать вывод, что генетический дефицит фолатного цикла приводит к развитию особой формы первичного иммунодефицита с вариабельным иммунологическим фенотипом, но преимущественным вовлечением NK- и NKT-клеток, что предопределяет резкое снижение резистентности к внутриклеточным микроорганизмам и опухолям, признаки системного воспаления и иммуновоспалительного энтероколита, склонность к развитию противомозгового аутоиммунитета и реакций гиперчувствительности замедленного типа к пищевым антигенам. Мы предлагаем этот новый первичный иммунодефицит называть как иммунодефицит, ассоциированный с генетическим нарушением фолатного цикла.

Попытки поиска генетически детерминированной патологии иммунной системы при аутизме предпринимались и ранее. Так, Ramos P.S. c соавт. продемонстрировали связь РАС у детей с нарушениями некоторых иммунных генов, в частности CD99L2, JARID2 и TPO [40]. Кроме того, неоднократно сообщалось об обнаружении различных форм иммунодефицитов неуточненного происхождения у детей с РАС. Так, Santaella M.L. с соавт. показали, что избирательный дефицит IgA встречается среди пациентов с РАС в 10,3%, тогда как в контрольной группе здоровых детей – лишь в 1,6% случаев [44].

В соответствии с этим Warren R.P. с соавт. показали тесную связь изолированного дефицита IgA и РАС у детей, выделив отдельную подгруппу пациентов с аутизмом, страдающую этим гуморальным иммунодефицитом [57]. Wasilewska J. с соавт. выявили аномально низкую сывороточную концентрацию IgA и резко повышенную экспрессию молекулы CD23 на поверхности В-лимфоцитов периферической крови у детей с признаками регрессивного аутизма в возрасте 3–6 лет [59].

Russo A.J. с соавт. продемонстрировали тесную связь между РАС и дефицитом миелопероксидазы нейтрофилов [42]. Reinert P. с соавт. описали 20 случаев коревого подострого склерозирующего энцефалита с прогрессирующими психическими нарушениями у пациентов с избирательным клеточным дефицитом к вирусу кори [41]. Неоднократно сообщали об ассоциации аутизма с избирательным дефицитом субклассов IgG и неклассифицированной гипоиммуноглобулинемией [23, 24]. Warren R.P. с соавт. описали связь РАС с дефицитом компонента комплемента С4b [55]. Аутистические черты описаны при таких первичных иммунодефицитах, как общий вариабельный иммунодефицит [43], дефицит молекул адгезии ІІ типа [19], атаксия-телеангиэктазия [53], синдром Ди Джорджи [45], канналопатия CaV1.2 [31], гипер-IgE-синдром [22].

Jyonouchi H. с соавт. показали ассоциацию РАС у детей с избирательным дефицитом специфических антиполисахаридных антител и дисфункцией моноцитов [28]. В соответствии с этим Whiteley P. продемонстрировал повышенную частоту стрептококковых инфекций, включая импетиго, в раннем детстве у детей с РАС [60]. Известна также ассоциация PANDAS и синдрома Туретта с избирательным дефицитом IgA [29], а рефрактерных эпилепсий у детей – с дефицитами субклассов IgG [38]. В свете выявленных нами иммунологических данных представляется очевидным, что, по крайне мере в части представленных случаев, указанные иммунные нарушения были лишь фрагментами более широкого фенотипа иммунодефицита, ассоциированного с генетическими нарушениями фолатного цикла.

Накоплены доказательства, что имеющиеся нарушения иммунитета – не просто свидетель патологического процесса при аутизме, но и активный участник патогенеза, так как именно нарушениями иммунного статуса можно объяснить ряд хорошо известных особенностей детей с РАС, включая аномально низкую резистентность к ряду оппортунистических микроорганизмов, склонность к генерации аллергических и аутоиммунных осложнений и плохую переносимость вакцин. Имеются доказательства, что иммунодефициты напрямую влияют на развитие аутизма, тяжесть и динамику психических нарушений. Так, Heuer L. с соавт. в специально спланированном исследовании установили, что степень редукции уровней основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови тесно коррелирует с тяжестью РАС у детей [24]. Согласно результатам исследования Grether J.K. с соавт., аномально низкая концентрация IgG в сыворотке крови новорожденного является независимым фактором риска развития РАС в будущем [21].

Ранее в экспериментальных и клинических исследованиях сообщали о разнообразных нарушениях иммунного статуса у пациентов с верифицированным дефицитом фолиевой кислоты и фолатного цикла. Так, van der Weyden M.B. с соавт. установили угнетение метаболизма лимфобластов при фолатном дефиците, включающее нарушение деоксинуклеотидного метаболизма и тимидилатного цикла [51]. Partearroyo T. с соавт. показали, что дисбаланс фолиевой кислоты и витамина В12 нарушают цитотоксичность естественных киллеров, активность В-лимфоцитов и лимфопролиферацию [37]. Courtemanche C. с соавт. продемонстрировали, что фолатный дефицит приводит к угнетению пролиферации первичных СD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов [12]. Abe I. с соавт. показали, что дефицит фолиевой кислоты приводит к уменьшению количества естественных киллеров, Т-лимфоцитов и В-клеток, но не базофилов и гранулоцитов [1]. Troen A.M. с соавт. установили, что неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови приводит к угнетению цитотоксичности естественных киллеров у женщин в постменопаузальный период [50]. А Bhatnagar N. с соавт. описали панцитопению при тяжелом фолатном дефиците [6].

Все эти разрозненные и несистематизированные данные являются отражением настойчивых попыток идентификации специфической иммунной дисфункции при фолатном дефиците. Наши результаты согласуются с накопленными ранее доказательствами о существовании первичного иммунодефицита с преимущественным вовлечением киллерных клеток, ассоциированного с генетическим дефицитом фолатного цикла.

Выводы

вверх

Таким образом, есть основания выделить новую форму первичного иммунодефицита – иммунодефицит, ассоциированный с генетическим нарушением фолатного цикла. Эта иммунная дисфункция имеет вариабельный иммунологический фенотип, однако дефицит NK- и NKT-клеток является наиболее типичным признаком болезни. По-видимому, именно эти клетки наиболее чувствительны к метаболическому дефекту, опосредованному полиморфизмами генов фолатного цикла.

Преимущественное вовлечение NK- и NKT-клеток предопределяет избирательное и резкое снижение резистентности к внутриклеточным микроорганизмам, включая оппортунистические вирусы, склонность к индукции аутоиммунных реакций и гиперчувствительности замедленного типа. По сути, данный иммунодефицит позволяет объяснить ключевые особенности клинико-лабораторного фенотипа многих детей с РАС, для которого характерны аномальная микробная нагрузка, вызванная интрацеллюлярными патогенами, разнообразные отклонения в иммунном статусе, плохая переносимость вакцинаций, аномально высокая продукция антимозговых аутоантител и развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа, например, к пищевым антигенам.

Иммунодефицит позволяет объединить в общий фенотип на первый взгляд разрозненные синдромы, которые часто последовательно или одновременно развиваются у детей с РАС, включая инфекционные поражения, лейкоэнцефалопатию, PANDAS, височную медианную эпилепсию и кишечные нарушения. Хотя, по-видимому, имеются и прямые метаболические воздействия, многие клинические проявления, отмечающиеся у детей с дефицитом фолатного цикла, связанные не с токсическим воздействием гомоцистеина и других продуктов на нервные клетки, а с развитием ряда иммунозависимых осложнений, опосредованных иммунодефицитом, включая нейроинфекционные поражения и индукцию аутоиммунных реакций к антигенам нервной ткани.

Ранее установлена связь полиморфизмов генов фолатного цикла с некоторыми аутоиммунными болезнями, в патогенезе которых преобладают клеточные иммунопатологические реакции, включая рассеянный склероз [33] и ревматоидный артрит [15]. Важен факт, что эти же аутоиммунные поражения преобладают у пациентов с первичными дефицитами NK- и NKT-клеток [36, 52]. Кроме того, выявлена связь полиморфизмов генов фолатного цикла со злокачественными новообразованиями, которые являются, как известно, характерными проявлениями первичных дефицитов NK- и NKT-клеток. Таким образом, полученные данные позволяют найти недостающее звено в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и неопластических поражений у пациентов с генетическим дефицитом фолатного цикла, которым является первичный иммунодефицит, связанный с преимущественным поражением киллерных клеток.

На данный момент известен другой иммунодефицит, при котором метаболический дефект присутствует во всех клетках организма, однако клинически значимое нарушение формируется лишь в некоторых субпопуляциях лимфоцитов, что предопределяет развитие именно иммунной дисфункции, а не классической метаболической генетической болезни. Речь идет о первичном дефиците аденозиндезаминазы, при котором развивается избирательный дефицит Т-лимфоцитов, хотя мутантный ген экспрессируется во многих клетках организма человека [5].

Кроме того, уже известен и хорошо охарактеризован первичный иммунодефицит, вызванный не классическими менделевскими мутациями, а полиморфизмами гена, кодирующего компонент иммунной системы. Так, при наследственном дефиците маннозосвязывающего лектина имеют место комбинации полиморфизмов структурных генов и промоторного участка, которые приводят к аномально слабой выработке указанного фактора иммунитета. В клинической картине этого иммунодефицита также преобладают инфекционные, аллергические, аутоиммунные, онкологические и нейропсихиатрические поражения [14].

Таким образом, в клинической иммунологии уже описаны и изучены похожие формы первичных иммунодефицитов, которые позволяют легче понять природу новой иммунодефицитной болезни, связанной с генетически детерминированным нарушением деятельности ферментов фолатного цикла. С генетическим дефицитом фолатного цикла сегодня связывают и некоторые другие нарушения психики, включая большую депрессию, биполярное расстройство и шизофрению. Полученные нами данные позволяют предположить иммунозависимый компонент патогенеза и в таких случаях, а также согласуются с представлениями Sperner-Unterweger B. об иммунологической этиологии основных психиатрических синдромов [47].

Список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2016 Год

Содержание выпуска 8 (97), 2016

  1. Л.Д. Тодоріко

  2. А.Г. Дьяченко, К.М. Горобченко

  3. О.Л. Побережець, Г.В. Побережець, О.Ф. Бугай та ін.

  4. О.К. Яковенко, Т.Л. Яковенко

  5. О.Б. Бондарчук, Б.А. Стремедловський, О.Л. Бобело

Содержание выпуска 7 (96), 2016

  1. В.А. Савоськина

  2. І.О. Олійник, К.Є. Іщейкін, О.А. Гаврилюк

  3. Л.В. Гречанская

  4. К.О. Бардова

  5. В.И. Аверина

  6. Л.Д. Калюжная

  7. Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, И.А. Маштакова

  8. Л.Д. Калюжная, В.Е. Ткач

  9. С.А. Зубченко, В.В. Чопяк, С.Д. Юрьев

Содержание выпуска 5 (94), 2016

  1. Е.С. Филоненко, И.А. Крячок

  2. В.П. Малий

  3. Д.В. Мальцев

  4. Б.Н. Біль, А.М. Назаренко, А.С. Кушнір та ін.

  5. О.В. Пликанчук

  6. А.Б. Бизунков

  7. О.О. Ошивалова

  8. В.Б. Сем'янчук

Содержание выпуска 3 (92), 2016

  1. Д.В. Мальцев, И.И. Солонько, Е.И. Сидоренко и др.

  2. О.О. Ошивалова

  3. Н.Г. Вірстюк, О.Р. Лучко, І.І. Вакалюк та ін.

  4. В.П. Малий

  5. Н.В. Кавардакова, О.А. Рыжак, Ю.Б. Базалук и др.

  6. Н.Е. Сотник, О.И. Дришлюк

Содержание выпуска 2 (91), 2016

  1. И.П. Кайдашев

  2. Л.Д. Тодоріко

  3. О.К. Яковенко, Т.Л. Яковенко

  4. В.Б. Сем’янчук

  5. О.А. Ошлянська, В.В. Крат, О.В. Захарчук та ін.

  6. А.Б. Бизунков

Содержание выпуска 2, 2016

  1. И.П. Кайдашев

  2. Т.Р. Уманец, С.Ю. Матвеева

  3. С.В. Зайков, О.В. Катілов, Л.В. Міхей

  4. О.С. Толох, Н.Д. Рудницька, У.Б. Чуловська та ін.

  5. О.Б. Бондарчук, І.В. Орлова, В.С. Колодько

  6. Т.В. Бездетко, О.Н. Хохуда, А.В. Шмидт

  7. В.А. Клименко, Ю.В. Карпушенко, В.В. Клименко

Содержание выпуска 1, 2016

  1. Л.Д. Калюжная

  2. Л.А. Болотная

  3. В.А. Савоськина

  4. Р.Ф. Айзятулов

  5. Л.Д. Калюжна, Л.В. Гречанська, Н.В. Турик та ін.

  6. Е.Н. Охотникова, Т.И. Гавриленко, Ю.И. Гладуш и др.

  7. Л.А. Болотная, М.В. Нарожная, Е.И. Сариан и др.

  8. Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, И.А. Маштакова и др.

  9. В.И. Аверина

  10. Л.Д. Калюжная

  11. В.І. Хрущ

  12. Е.М. Солошенко, І.В. Гіржанова

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Содержание выпуска 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Содержание выпуска 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.