Международный консенсус по аллерген-специфической иммунотерапии

Международный согласительный документ по аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) представляет собой лаконичный документ авторства многонациональной группы экспертов, которая провела анализ соответствующей литературы и суммировала ключевые положения по АСИТ. В документе собраны лучшие научные доказательства и мнения ведущих экспертов с целью создания ресурса для специалистов здравоохранения, занимающихся лечением аллергических заболеваний. Документ разъясняет рациональную составляющую применения данного метода лечения, основанную на фармакоэкономическом анализе, которая сможет сделать АСИТ более доступной. Данные рекомендации являются универсальными и могут быть легко адаптированы под системы здравоохранения во всех странах мира с учетом региональных возможностей диагностики и терапевтических мероприятий.

Актуальный статус АСИТ

вверх

В медицинскую практику АСИТ в 1911 г. внедрил Леонард Нун. Данный метод является единственным болезнь-модифицирующим методом лечения аллергических заболеваний. Был достигнут значительный прогресс в доказательстве эффективности и безопасности АСИТ в лечении как респираторной аллергии, так и гиперчувствительности к яду перепончатокрылых, а последние многообещающие данные свидетельствуют о том, что данный метод может быть также болезнь-модифицирующим в отношении пищевой аллергии и атопического дерматита (АД).

Однако у АСИТ есть некоторые уязвимые места, в основном вследствие некоторых разногласий в задокументированных данных об эффективности метода; недостаточных данных об экономической эффективности; различного пропорционального соотношения врачей, занимающихся лечением пациентов с аллергическими заболеваниями, и различного уровня их подготовки; недостаточной осведомленности об АСИТ в общей популяции населения и смежных специалистов; значительной разницы между режимами терапии и продуктами, применяющимися в ходе лечения, или и того и другого вместе; значительного варьирования в выборе потенциальных кандидатов для проведения АСИТ [31].

Как правило, АСИТ проводили подкожным методом – подкожная иммунотерапия (ПИТ), однако за последние 25 лет произошел значительный прорыв в применении сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) аллергенами. В частности, важным стимулом для развития СЛИТ стали вопросы безопасности применения ПИТ: в 1980-х годах были опубликованы сообщения о случаях фатальных побочных реакций вследствие применения подкожной АСИТ [32], что привело к ограничению использования метода в некоторых частях Европы и способствовало исследованию и поиску более безопасных путей введения аллергенов. Из практических соображений, преимуществом назначения СЛИТ было и то, что пациентам, получавшим лечение методом ПИТ, не всегда удобно и возможно было выбрать время для осуществления инъекций. Значительно усовершенствовалась также стандартизация экстрактов аллергенов.

В настоящее время на этапе разработки находятся сразу несколько новых подходов к совершенствованию АСИТ. Так, применяются рекомбинантные технологии в разработке модифицированных протеинов и пептидов; интрадермальные или эпикутанные методы применения иммунодоминантных пептидов; разрабатываются подходы, улучшающие ожидаемый иммунный ответ на введение аллергенов и при этом снижающие побочные эффекты путем использования адъювантов или стимуляции системы врожденного иммунитета. На сегодняшний день такие подходы находятся в активной разработке, их цель – снизить риск анафилаксии и, как следствие, увеличить скорость наращивания дозы вводимых аллергенов. Однако все это – желаемые цели. Большинство из перечисленных подходов находятся еще на ранних фазах клинических исследований, а оценка их экономической эффективности пока затруднена, главным образом, вследствие затруднительной оценки их клинической эффективности.

Как налогоплательщики, так и регулирующие органы все больше и больше интересуются подробными деталями клинического преимущества АСИТ, которое может быть достигнуто. Также необходима более усовершенствованная система оценки эффективности лечения не только с точки зрения статистики, но и показателей в отношении отдельных пациентов.

Консенсус в отношении системы оценки эффективности АСИТ желателен, но гораздо более важным является валидация полученных результатов с результатами лечения пациентов. Специальная рабочая группа Всемирной организации по аллергии (World Allergy Organization; WAO) предложила в клинических исследованиях считать клинический эффект положительным, если таковой превосходит плацебо на 20%, что является обоснованной разницей [33]. Недавно рабочая группа Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI) рекомендовала в качестве первичной конечной точки эффективности АСИТ комбинацию симптомов и количество контролирующих препаратов, что обеспечивает простые и легко стандартизируемые критерии оценки (симптомы и потребность в противоаллергических контролирующих препаратах).

Методология АСИТ

вверх

Методы введения препаратов аллергенов

Долгое время доминирующим методом введения препаратов аллергенов был подкожный. На протяжении более 20 последних лет преимущество получили суб­лингвальные формы экстрактов аллергенов (капли или таблетки), применение которых в настоящее время преобладает в нескольких европейских странах [36]. Такие дополнительные методы АСИТ, как эпикутанный и интралимфатический, активно изучаются [37, 38].

Режимы применения препаратов аллергенов

Обычный график АСИТ подкожным методом с немодифицированными экстрактами аллергенов представляет собой наращение дозы – в среднем, одна инъекция в неделю; следующие поддерживающие дозы вводятся с 4-/8-недельным интервалом. Для наращения дозы при проведении АСИТ с применением модифицированных аллергенных экстрактов, таких как аллергоиды, или при добавлении адъювантов требуется меньшее число инъекций.

Период наращения дозы может быть сокращен путем применения кластерного или ускоренного режима введения препаратов аллергенов. Во время кластерной АСИТ несколько (2–3) инъекций вводятся с интервалами в несколько дней. При ускоренной АСИТ несколько инъекций в день вводятся несколько дней подряд; таким образом, поддерживающая доза достигается за 1–3 дня. Прямые сравнительные исследования демонстрируют отсутствие увеличения риска системных реакций (СР) и более быстрое достижение улучшения симптомов при применении кластерного графика в АСИТ [39]. Ускоренный протокол, с одной стороны, даже при применении премедикации (профилактическое назначение антигистаминных препаратов и других противоаллергических средств) иногда все же ассоциирован с увеличением частоты СР, однако может иметь и хорошую переносимость [32, 40, 41]. При СЛИТ период наращения также может быть сокращен, если существует такая необходимость.

Продолжительность АСИТ

Обычно продолжительность АСИТ составляет 3–5 лет. Результаты проспективных исследований ПИТ с экстрактами пыльцы трав при аллергическом рините (АР) [42] и экстрактами клещей домашней пыли (КДП) у пациентов с бронхиальной астмой (БА) [43] свидетельствуют, что проведение АСИТ в течение 3 лет способствует длительной ремиссии симптомов после прекращения терапии. Результаты проспективных исследований СЛИТ с экстрактами КДП у пациентов с АР после 3 и 4 лет активной АСИТ продемонстрировали ремиссию на протяжении 7 и 8 лет соответственно [44].

Особые указания

вверх

Пациенты с полисенсибилизацией

У большинства пациентов с АР или аллергической БА специалисты диагностируют полисенсибилизацию, однако не всегда обнаружение таковой является клинически значимым. Более того, АСИТ одинаково эффективна как у пациентов с моно-, так и полисенсибилизацией, если правильно выбран причинно-значимый аллерген [45].

Монокомпонентная АСИТ или поликомпонентная с применением микстов аллергенов

Фактически, во всех опубликованных результатах рандомизированных контролируемых исследований как ПИТ, так и СЛИТ применялись экстракты одного аллергена. Количество таких исследований доминирует в метаанализах, которые демонстрируют, что и ПИТ, и СЛИТ эффективны в лечении АР и аллергической БА. Эти факты как раз и могут противоречить данным об эффективности АСИТ с применением микстов аллергенов [46–48].

Правильный выбор компонентов аллергенов для проведения АСИТ

вверх

Правильно выбранный причинно-значимый аллерген является главным составляющим фактором эффективности и безопасности АСИТ. Большинство доступных данных свидетельствует, что АСИТ с использованием аллергенов КДП, пыльцы растений, перхоти животных является достаточно эффективной, в то время как об эффективности и безопасности АСИТ, компонентами которой являются аллергены плесневых грибов, тараканов, известно меньше. Выбор причинно-значимого аллергена обычно основан на синтезе данных анамнеза аллергического заболевания, результатов кожных прик-тестов и/или тестов in vitro. Компонентная диагностика значительно помогает в выборе причинно-значимого аллергена, исключая кросс-реактивные аллергены.

Состав продуктов АСИТ

вверх

Альтернативой микстам аллергенов как в ПИТ, так и в СЛИТ является применение составных экстрактов аллергенов в различное время в течение дня или различными способами введения [45].

Клинические показания для назначения АСИТ

вверх

Аллергический ринит

Показания и эффективность

Согласно рекомендациям ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma; Аллергический ринит и его влияние на астму) [25, 49], АСИТ показана к применению у пациентов с умеренными и тяжелыми, а также персистирующими симптомами АР, особенно у тех, у кого фармакотерапия малоэффективна. У пациентов с АР проводят АСИТ экстрактами аллергенов пыльцы трав, деревьев, сорняков (амброзии); КДП; плесневых грибов; перхоти животных. В клинической практике рекомендовано применение стандартизированных экстрактов, так как эффективность и безопасность АСИТ напрямую зависят от их качества.

Последние систематические обзоры единогласно свидетельствуют, что при применении АСИТ в лечении АР достигаются значительные клинические результаты, а именно улучшение назальных и глазных симптомов при уменьшении объема фармакотерапии [11, 20, 50–52]. Проведение АСИТ также значительно улучшает качество жизни пациентов, профилактирует прогрессию АР в отношении БА и снижает вероятность новой сенсибилизации [53–55]. После окончания проведения АСИТ клиническая эффективность сохраняется [44, 56]. Все конечные результаты применения АСИТ у пациентов с АР однозначно демонстрируют четкое фармакоэкономическое преимущество данного метода над другими видами лечения [57].

Противопоказания и побочные эффекты

Для проведения АСИТ подкожным методом необходим высококвалифицированный персонал, инъекции должны проводиться в медицинском учреждении, оснащенном всем необходимым для оказания неотложной медицинской помощи при возможном развитии системных побочных реакций или анафилаксии. СР при АСИТ – явление довольно редкое при соблюдении всех правил проведения и соответствующих рекомендаций по безопасности [58–60].

АСИТ противопоказана пациентам с такой патологией, которая способна повышать риск развития тяжелых СР, ассоциированных с ее проведением. К такой патологии относится: тяжелая и/или плохо контролируемая БА, серьезные кардиоваскулярные заболевания (нестабильная стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженная аритмия, неконтролируемая артериальная гипертензия). АСИТ должна применяться с осторожностью у лиц, принимающих β-блокаторы и иАПФ [13]. Хронические воспалительные заболевания полости носа, а также назальные полипы не являются противопоказаниями для проведения АСИТ.

Оценка клинических результатов

В рандомизированных контролируемых исследованиях оценку эффективности АСИТ рекомендовано проводить на основании динамики симптомов заболевания и объема контролирующих препаратов. В клинической практике более приемлемыми являются визуально-аналоговая шкала и/или обновленный тест уровня контроля над АР. Однако стандартизированных и глобально адаптированных критериев эффективности АСИТ даже в рандомизированных контролируемых исследованиях все еще недостаточно [34].

Продолжительность терапии

Рекомендуемая продолжительность АСИТ при АР составляет 3 года для обоих методов – как для ПИТ, так и для СЛИТ. Доказательства, полученные в ходе продолжительного открытого контролируемого исследования, показали, что 3-летний курс СЛИТ может быть недостаточным для долговременной профилактики заболевания.

Применение в педиатрии

СЛИТ продемонстрировала эффективность и безопасность даже у детей 3-летнего возраста [11, 20, 52]. Метаанализ применения СЛИТ у детей показал значительное уменьшение симптомов и необходимости приема контролирующих препаратов [61]. Однако от Европейского агентства лекарственных препаратов требуются дальнейшие новые исследования эффективности и безопасности АСИТ в педиатрии с акцентом на долговременную эффективность метода, с четкими критериями включения, хорошим дизайном и сильными доказательствами.

Аллергическая БА

Патологический воспалительный процесс в дыхательных путях у пациентов с БА не всегда ассоциирован с атопией. Патофизиологические механизмы аллергического субтипа БА являются достаточно сложными и обусловливают различные варианты заболевания [59]. Были описаны различные эндотипы БА, которые в действительности определяют патогенетические механизмы и ее течение. Знание эндотипов БА может помочь в индивидуальном подходе к ведению пациентов, в том числе их отборе для проведения успешной АСИТ [62].

Современная терапия БА способна эффективно контролировать симптомы и текущий воспалительный процесс, однако не влияет на дисрегуляцию иммунного ответа, лежащую в основе такого воспаления [63], а значит, контролирующие препараты очень ограниченно могут влиять на прогрессирование заболевания.

Показания и эффективность

Согласно текущей версии ARIA [25, 49], как ПИТ, так и СЛИТ имеют слабую (условную) силу рекомендаций у пациентов с аллергической БА вследствие умеренного/слабого качества доказательств. Согласно Глобальной инициативе по борьбе с БА пересмотра 2014 г. (Global Initiative for Asthma; GINA), эффективность АСИТ у пациентов с астмой ограничена (уровень доказательности А) и сравнима с фармакологической, а преимущества ПИТ и СЛИТ должны быть взвешены в отношении риска развития побочных эффектов, общей приемлемости лечения пациентом и экономической составляющей, учитывая длительный период терапии (уровень доказательности D).

В нескольких исследованиях со специфическим дизайном оценивали эффективность АСИТ у пациентов с БА, и только в одном из них проводился формальный анализ мощности [65]. К тому же не существует согласованного мнения в отношении главных оптимальных критериев эффективности – функции легких, частоты обострений БА, оценки контроля над заболеванием.

Несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и метаанализов (потенциально ограниченных гетерогенностью включенных исследований) подтвердили, что ПИТ и СЛИТ имеют клиническую значимость у пациентов с аллергической БА, ассоциированной с АР. Обзор эффективности и безопасности под руководством Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (US Food and Drug Administration; FDA) [66] продемонстрировал от умеренного к сильному (чуть слабее у детей) доказательство эффективности обоих методов – как ПИТ, так и СЛИТ у пациентов с астмой, однако в отношении преимущества одного метода АСИТ над другим были получены доказательства слабой силы.

В одном Кохрановском обзоре [67] сообщалось о значительном уменьшении баллов симптомов, потребности в контролирующих препаратах, аллерген-специфической и неспецифической гиперреактивности бронхов. Влиянию проведения АСИТ на функцию легких в исследованиях уделялось недостаточно внимания. Результаты самого последнего систематического обзора, в который вошли данные, полученные до мая 2013 г., показали, что проведение ПИТ значительно уменьшает симптомы астмы и потребность в медикаментозной терапии [68]. Вследствие того что большинство опубликованных доказательств в отношении эффективности СЛИТ взяты из исследований с участием, главным образом, пациентов с ринитом, у пациентов с БА они имеют недостаточную силу. В результате анализа данных систематического обзора были получены сильные рекомендации эффективности СЛИТ в отношении уменьшения симптомов астмы, однако они оказались средней силы в отношении уменьшения объема контролирующей терапии [69].

Потенциальный стероид-спарринг эффект АСИТ с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) крайне важен, так как АСИТ способна уменьшить дозу ИГКС и предотвратить их потенциальные побочные эффекты у пациентов с БА. Для обоих методов АСИТ – как ПИТ, так и СЛИТ – было продемонстрировано уменьшение контролирующей дозы ИГКС на фоне проведения АСИТ [65, 70, 71].

В настоящий момент продолжается III подтверждающая фаза двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности ПИТ и СЛИТ у пациентов с персистирующей аллергической астмой, ассоциированной с сенсибилизацией к КДП, которая обеспечит более сильную доказательную базу (данные ClinicalTrials.gov, EU Clinical Trials Register, Japan Pharmaceutical Information Center: Clinical Trials Information).

Противопоказания и побочные эффекты

Тяжелая и/или неконтролируемая БА – основной независимый фактор риска как для фатальных, так и нефатальных побочных эффектов, поэтому является главным противопоказанием для проведения АСИТ (как ПИТ, так и СЛИТ) [13, 45, 72]. Все пациенты, получающие АСИТ подкожным методом, должны находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 30 мин после инъекции дозы аллергена, чтобы убедиться в отсутствии СР [13].

Оценка клинических результатов

Большинство клинических исследований оценивают клинически значимые параметры, такие как симптомы, потребность в контролирующих препаратах (с акцентом на кортикостероид-спарринг эффект) и функция легких. Согласно данным Европейского медицинского агентства, клинические исследования эффективности АСИТ у пациентов с БА рассматривают АСИТ как дополнительную терапию, результаты которой следует учитывать при оценке первичной конечной точки (например, оценка в контексте пошагового уменьшения объема контролирующих препаратов). В качестве первичной конечной точки также должны рассматриваться такие критерии, как функция легких, суммарные баллы клинических симптомов, частота обострений БА и уменьшение потребности в контролирующих препаратах.

Продолжительность терапии

Продолжительность АСИТ при БА все еще дискутабельна. Последние исследования эффективности АСИТ у детей с БА продемонстрировали, что проведение ПИТ в течение 3 лет является эффективным у пациентов с сенсибилизацией к КДП [73].

Применение в педиатрии

Систематический обзор, в котором была проанализирована доказательная база в отношении эффективности и безопасности ПИТ и СЛИТ в лечении детей с БА и аллергическим риноконъюнктивитом, показал, что проведение ПИТ уменьшает баллы по шкале, соответствующей клиническим симптомам и количеству контролирующих препаратов, тогда как СЛИТ способна улучшать симптомы БА [60]. Результаты метаанализа СЛИТ у детей продемонстрировали среднюю эффективность в отношении уменьшения выраженности симптомов БА и объема принимаемых контролирующих препаратов [74]. Необходимо проведение новых хорошо контролируемых исследований по требованию Европейского агентства лекарственных средств в рамках плана исследований в педиатрии.

Атопический дерматит

Показания и эффективность

Вопрос о потенциальной роли АСИТ как метода терапии пациентов с атопическим дерматитом (АД) и аэроаллергенной сенсибилизацией все еще остается дискутабельным. Анализ клинических случаев и исследования небольших когорт пациентов продемонстрировал некоторое положительное влияние АСИТ на состояние кожи у таких больных. Большая фаза II определения выбора оптимального режима дозирования в рамках исследования эффективности АСИТ у пациентов с АД с сенсибилизацией к КДП [75] показала значительное уменьшение индекса SCORAD (scoring of atopic dermatitis) после 8 нед терапии. Эффект сохранялся более 1 года, в течение которого все же применялись топические ГКС, хотя и редко.

Недавно проведенный метаанализ доказал средний уровень доказательства эффективности АСИТ у пациентов с АД [76]. Однако более масштабное проспективное плацебо-контролируемое исследование, вошедшее в указанный метаанализ, показало эффективность АСИТ только у пациентов с тяжелым течением АД (индекс SCORAD > 50) [77].

В последнем систематическом обзоре Системы классификации и оценки качества рекомендаций (Grading of. Recommendations Assessment Development and Evaluation; GRADE) сообщалось, об улучшении клинических симптомов у пациентов с АД, получавших АСИТ [78], однако данное исследование имело много методологических ограничений (большое количество выбывших из него, небольшой его масштаб и др.). Только исследования эффективности СЛИТ продемонстрировали таковую у детей с АД и сенсибилизацией к КДП и лишь у категории пациентов с легким и умеренно-тяжелым течением заболевания [79].

Противопоказания и побочные эффекты

У пациентов с АД в сочетании с респираторными аллергозами (аллергический риноконъюнктивит и БА легкой степени тяжести) противопоказаний для проведения АСИТ нет. Во время проведения АСИТ ухудшения кожного процесса не наблюдается [29, 80].

Пищевая аллергия

О первом случае лечения методом оральной иммунотерапии (ОИТ) с целью лечения пищевой аллергии (ПА) сообщалось в журнале Lancet в 1908 г., в котором был точно описан эпизод тяжелой анафилаксии у ребенка в ответ на употребление куриного яйца. Было продемонстрировано, что большое количество яичного белка может переноситься хорошо после постепенной десенсибилизации, достигнутой путем длительного употребления виновного продукта. В связи с этим был поднят вопрос о том, как долго следует проводить подобную ОИТ [81]. Эти проблемы в настоящее время актуальнее, чем когда-либо, в связи с растущим числом публикаций и научных работ, посвященных иммунотерапии ПА.

Ранние исследования ПИТ с аллергенами орехов были прекращены вследствие большой частоты анафилактических реакций. Результаты более современных исследований эффективности и безопасности ОИТ и СЛИТ с аллергенами орехов, коровьего молока и яичного белка являются многообещающими [82–88]. Недавно были представлены первые результаты исследования безопасности ПИТ с использованием гипоаллергенного мутантного рыбного парвальбумина в лечении аллергии на рыбу [89].

ОИТ с применением необработанных или термически обработанных продуктов более эффективна, чем СЛИТ [90]. Большое количество пациентов смогли пройти оральный провокационный тест после 1–4 лет ОИТ при 20–100-кратном увеличении дозы и ежедневном приеме высоких доз (300–400 мг) белка пищевого продукта, что привело к повышению порога реактивности. Однако количество СР, требовавших введения эпинефрина, что наблюдалось почти у 25% пациентов (особенно у тех, кто употреблял необработанный пищевой продукт), было все еще слишком высоко, чтобы рекомендовать данный метод в качестве рутинного.

При проведении СЛИТ при ПА доза аллергена значительно ниже (< 10 мг/день), а профиль безопасности – несравнимо выше, но порог реактивности, достигаемый в конце лечения, обычно недостаточно высок. Несмотря на то что во время проведения иммунотерапии отмечается увеличение уровня IgG-специфических антител к вводимым пищевым аллергенам и уменьшение базофильной активации, в настоящее время достоверных биомаркеров, позволяющих прогнозировать клинический ответ на проведение данного вида терапии, нет. Эффективность может быть продемонстрирована только посредством проведения орального провокационного теста. Хороший клинический ответ при проведении иммунотерапии ПА ассоциирован с более продолжительной АСИТ и большим количеством продуктов, к которым необходимо сформировать толерантность. Сопутствующая терапия омализумабом способна уменьшить побочные эффекты и улучшить эффективность терапии [91].

Иммунотерапия пищевыми аллергенами вызывает десенсибилизацию, однако требует продолжительного периода времени. Может ли иммунотерапия пищевыми аллергенами вызывать длительную толерантность, при которой лечение может быть прекращено, – определенно сказать нельзя. В ходе двух исследований была показана длительная иммунологическая толерантность в отношении яиц и орехов после проведения ОИТ – в 28 и 50% случаев соответственно [90, 92, 93]. В другом исследовании, в котором проводили ОИТ аллергенами орехов [94], только у 3 из 7 пациентов десенсибилизация прошла успешно и сохранялась 3 мес после отмены терапии, а впоследствии – еще дополнительно 3 мес. Существуют доказательства того, что дети, хорошо переносящие топленое молоко и термически обработанные яйца, могут «перерасти» ПА независимо от предпринимаемых терапевтических мер [95, 96]. Возможное улучшение качества жизни на фоне ОИТ может быть достигнуто, однако следует учитывать «рискованное поведение» пациента на фоне такого мнимого благополучия, и как следствие, все же развитие аллергических реакций.

Вследствие риска развития побочных реакций, включая анафилаксию, согласительный документ EAACI не рекомендует АСИТ аллергенами пищевых продуктов для рутинного применения (уровень III, сила рекомендаций D). Такая процедура лечения должна проводиться только в высокоспециализированных центрах с квалифицированным персоналом и необходимым оборудованием для оказания неотложной помощи, а также соответствующим клиническим протоколом, одобренным местным этическим комитетом [96, 97].

Вопросы безопасности АСИТ

вверх

Побочные эффекты АСИТ могут быть как местными, так и системными. Местные реакции (МР) довольно часто встречаются как при ПИТ (эритема, зуд, уплотнение и отек в месте инъекции), так и при СЛИТ (орофарингеальный зуд, отек или оба симптома), и отмечаются у 82% пациентов, получающих ПИТ [13], и 75% – получающих СЛИТ [98]. Гастроинтестинальные симптомы, ассоциированные со СЛИТ, могут быть квалифицированы как МР, если только они ассоциированы с оромукозальными, или как СР, если наблюдаются другие системные симптомы.

Большинство СЛИТ-ассоциированных МР наблюдаются в течение короткого периода в начале лечения и прекращаются в течение нескольких дней или недель без какого-либо медикаментозного вмешательства. В одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценки эффективности и безопасности АСИТ количество участников исследуемой группы, выбывших из исследования, было равно таковому в группе плацебо [99], однако выбывших из группы применения СЛИТ было значительно больше по причине побочных эффектов.

Рабочая группа WAO разработала 3-ступенчатую классификацию местных побочных реакций для СЛИТ, основанную на учитываемых субъективных симптомах пациентов, с целью улучшения и усовершенствования контроля и предоставления отчета о безопасности СЛИТ [100]. Прекращение терапии вследствие МР (3-я ступень) – один из решающих факторов степени тяжести МР в данной классификационной системе. С такой же целью ранее WAO были предложены классификационные критерии побочных эффектов для ПИТ [101].

МР, которые «не вызывали беспокойства совсем или беспокоили в легкой степени», отмечали у 82% наблюдаемых респондентов, получавших ПИТ, и только 4% указали, что вынуждены были прервать лечение вследствие МР [102].

МР не являются предикторами СР, какой бы метод АСИТ ни применялся [103, 104]. Не было найдено исследований, в которых было бы доказано, что увеличение частоты МР при проведении ПИТ способно увеличить риск возможных будущих СР [105].

Диапазон ПИТ-ассоциированных СР составляет от легких до угрожающих жизни или фатальной анафилаксии. Возникновение СР при проведении ПИТ может варьировать и быть обусловлено выбранным режимом введения аллергена, особенностью наращения его дозы, объемом премедикационной терапии и выраженностью сенсибилизации. В большинстве обзоров указано, что число СР при неускоренной ПИТ составляет от 0,1 до 0,2% инъекций у 2–5% пациентов [101, 106]. В 2010 г. была сформулирована 5-ступенчатая классификационная система АСИТ-ассоциированных СР, основанная на тяжести реакции и вовлеченности органов и систем (как при проведении ПИТ, так и СЛИТ) [104].

В обзоре, оценивающем безопасность АСИТ за 4-летний период, который включал 23,3 млн визитов с целью проведения инъекции аллергенами, СР составили 0,1% от всех визитов, 97% из них были квалифицированы как легкие или умеренной тяжести [106, 107]. Регистрировался приблизительно 1 случай тяжелой СР на 1 млн инъекций, что коррелировало с данными предыдущих обзоров [58]. Сообщалось только об одном подтвержденном ПИТ-ассоциированном фатальном случае. В более ранних обзорах предполагаемое количество ПИТ-ассоциированных фатальных осложнений составляло от 3 до 4 в год, что при переводе на коэффициент летальности соответствовало от 1 до 2 на 2,5 млн инъекций АСИТ [105].

Факторы риска ПИТ-ассоциированных СР включают симптомы астмы, развивающиеся вследствие проведения ПИТ, и высокий уровень реактивности по результатам кожных тестов [13]. Другими потенциальными факторами риска для ПИТ-ассоциированных СР являются: проведение курса на пике палинации, режимы с введением высоких доз аллергена (кластерный против стандартного), определенный этап терапии (этап поддерживающих доз против режима наращивания дозы аллергена), однако ни один из этих факторов не был четко установлен [106, 108]. Симптоматическая и/или плохо контролируемая астма была определена как способствующий фактор развития большинства фатальных и угрожающих жизни ПИТ-ассоциированных СР [106]. В недавно опубликованных обзорах предполагалось, что одной из эффективных мер по обеспечению безопасности применения АСИТ является оценка контроля над БА перед инъекцией дозы аллергена, что может быть фактором, снижающим вероятность развития фатальных осложнений [109].

SWOT-анализ для АСИТ: Strengths – сильные стороны, Weaknesses – слабые стороны, Opportunities – возможности, Threats – угрозы

SWOT-анализ для АСИТ: Strengths – сильные стороны, Weaknesses – слабые стороны, Opportunities – возможности, Threats – угрозы

По сравнению с ПИТ частота СЛИТ-ассоци­иро­ван­ных СР значительно ниже, а тяжелые СР сравнительно редки. В масштабном обзоре 104 исследований, посвященных СЛИТ, опубликованных с октября 2005 г., частота СЛИТ-ассоциированных СР составляла 0,056% от количества назначенных доз (то есть 14 возможно СЛИТ-ассоциированных серьезных побочных реакций, что составляет 1,4 серьезных реакции на 100 тыс. назначенных доз СЛИТ) [98]. На сегодняшний день нет подтвержденных сообщений о СЛИТ-ассоциированных фатальных осложнениях, однако относительно СР, тяжесть которых позволяет отнести их к анафилаксии, сообщения были [72]. В нескольких случаях анафилаксии у пациентов в анамнезе ранее отмечались СР в ответ на проведение курса ПИТ, у 2 из них СР развилась при применении первой дозы СЛИТ [110].

Четких предикторов для развития СЛИТ-ассоци­и­ро­ванных СР установлено не было. В отличие от ПИТ, при СЛИТ случаи развития СР, по-видимому, не связаны с режимом введения аллергенов, их дозой, симптомами астмы или выраженностью сенсибилизации. Поскольку СЛИТ может применяться в условиях отсутствия непосредственного контроля медицинским персоналом, пациента следует предупредить о возможном развитии побочных эффектов терапии и дать четкие инструкции в отношении клинических сценариев, при которых применение СЛИТ следует отложить или прервать (например, обострение БА, острый гастроэнтерит, стоматит, эзофагит). Эозинофильный эзофагит может быть ассоциирован с проведением СЛИТ с пыльцевыми аллергенами [111], также триггером данной патологии может быть проведение ОИТ при ПА [112].

Профиль безопасности СЛИТ больше подходит для проведения терапии вне медицинского учреждения и без наблюдения медицинским персоналом, в то время как вследствие большой вероятности развития побочных эффектов при применении ПИТ проведение последней рекомендуется только под наблюдением квалифицированного персонала в условиях медицинского учреждения, оснащенного всем необходимым для оказания неотложной помощи в случае развития анафилаксии [7, 68].

Выводы и проблемы, которые требуют решения

вверх

Ключевые месседжи данного документа суммированы и представлены на панели 1. АСИТ является эффективным методом лечения для уменьшения выраженности симптомов аллергической БА, АР и потенциальным болезнь-модифицирующим методом терапии аллергических заболеваний. Следует расширять показания для исследования эффективности и безопасности АСИТ в лечении АД и ПА. Создается впечатление, что метод АСИТ является недостаточно используемым в терапии аллергических заболеваний вследствие недостатка информированности специалистов; недостаточного доступа пациентов к специалистам, занимающимся лечением данной патологии; проблемы возмещения материальных затрат на лечение; продолжительного периода терапии; настороженности в отношении эффективности и безопасности метода (см. рисунок). Значительным барьером для дальнейшего развития метода АСИТ, особенно его новых технологий, является недостаток двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в отношении препаратов аллергенов. Некоторые проблемные вопросы метода, требующие решения, представлены на панели 2.

Сравнительная характеристика авторитетных руководств по АСИТ

Примечание: AAAAI (American Academy of Allergy, Asthma & Immunology) – Американская академия аллергологии, астмы и иммунологии; ACAAI (American College of Allergy, Asthma and Immunology) – Американский колледж аллергологии, астмы и иммунологии; АРК – аллергический риноконъюнктивит; BSACI (British Society for Allergy and Clinical Immunology) – Британское общество аллергии и клинической иммунологии; ЯПК – яд перепончатокрылых; NICE (National Institute for Health and Care Excellence) – Национальный институт здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании; РКТ– рандомизированные контролируемые исследования; РДСПКИ – рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network (www.sign.ac.uk/) – Шотландское межуниверситетское методическое сообщество; WHO (World Health Organization) – Всемирная организация здравоохранения. ¹ Количество РКИ по СЛИТ. ² Обычный шрифт – публикации в оригинальных установочных документах WAO по СЛИТ; жирный шрифт – новые рекомендации, опубликованные с 2009 г. ³ Таблица доказательств и рекомендаций, взятых из других руководств, основанных на Shekelle et al. [10].

Список литературы находится в редакции.

Реферативный обзор статьи по материалам

«Position paper. International consensus on allergy immunotherapy» Marek Jutel, Ioana Agache, Sergio Bonini et al.

J Allergy Clin immunol, september 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.04.047

подготовила Анна Артюх.

Полная версия: http://www.jacionline.org