Антагоністи лейкотрієнових рецепторів – ефективна та безпечна альтернатива в терапії бронхіальної астми

Попри постійний науковий прогрес бронхіальна астма (БА) й надалі залишається невиліковним захворюванням, і головною метою ведення таких пацієнтів є контроль симптомів хвороби. Досягненню адекватного контролю сприяють заходи, спрямовані на уникнення контакту з тригерами, та у більшості випадків не обходиться без застосування медичних препаратів, здатних зменшити частоту загострень і забезпечити нормальний рівень життєвої активності пацієнта.

Щодо фармакотерапії БА у дітей, особливо молодшого віку, у багатьох лікарів, і особливо у батьків, викликає занепокоєння використання інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС). Ці препарати, згідно з сучасними рекомендаціями, є засобами першої лінії терапії, але, за деякими даними, можуть сприяти затримці розвитку дитини. У якості ефективної та безпечної альтернативи ІГКС були запропоновані антилейкотрієнові препарати. Про їх місце в лікувальних протоколах БА у дітей учасникам конференції «ХVІІІ Сідельниковські читання» (21–23 вересня, м. Львів) розповіла Тетяна Олександрівна Крючко.

Доповідач зазначила, що частою перепоною на шляху до адекватного лікування БА та її контролю є несвоєчасне встановлення діагнозу. Однак на цьому труднощі не закінчуються, про що свідчить поганий контроль астми навіть у передових країнах світу. Наприклад, згідно з даними P. Demoly (2012), приблизно у половини дітей у Франції, Іспанії, Німеччині та Великій Британії, які страждають на БА, має місце поганий контроль цього захворювання.

Особливу занепокоєність викликає БА у дітей раннього віку, оскільки в цій віковій категорії рівень виявлення захворювання є дуже низьким. Симптоми астми лікарі часто сприймають як прояв гострих респіраторних захворювань (ГРЗ), що аж ніяк не сприяє її ранній діагностиці.

Допомогти відрізнити астму від ГРЗ може оцінка паттерну симптомів. Так, для інфекції верхніх дихальних шляхів (ВДШ) більш характерна незначна тривалість симптомів (кашель, візинг, утруднене дихання) – менше 10 днів. Кількість епізодів захворювання, як правило, становить 2–3 на рік з відсутністю симптомів порушення дихання між епізодами. Якщо ж тривалість перелічених симптомів під час інфекції ВДШ перевищує 10 днів, спостерігається більше 3 епізодів захворювання на рік та/або тяжкі епізоди, та/або нічні погіршення стану, наявність в період між епізодами випадків кашлю, візингу, утрудненого дихання під час гри або сну, це з більшою вірогідністю свідчить про наявність астми. Крім того, наявність атопії або астми у родичів дитини має підсилити це припущення.

Запорукою активного та успішного життя пацієнтів з БА є дотримання ними лікувального протоколу. За останнє десятиріччя світ побачив велику кількість нормативних документів, що стосуються лікування цього захворювання. Покрокові інструкції для ведення дітей, хворих на БА, детально описані у рекомендаціях Європейського пульмонологічного товариства (The Euro­pean Respiratory Society, ERS), Японському керівництві з діагностики та лікування алергічних захворювань (JAGL, 2013), Британському керівництві з ведення астми (BTS/SIGN British Guideline on the Management of Asthma, 2014) тощо. Проте спільний погляд світових лідерів наукової й клінічної думки на проблему БА можна побачити в рекомендаціях Глобальної ініціативи з астми (GINA). Це важливий документ, що базується на найновіших досягненнях у галузі медицини, фармакології та молекулярної біології.

Остання редакція рекомендацій GINA була опублікована в 2015 р. та містить низку важливих змін та доповнень. Зокрема, зі схеми лікування БА у дітей раннього віку були виключені кромони (у зв’язку з недостатньою їх ефективністю), а також β₂-агоністи тривалої дії у комбінації з ІГКС (через відсутність доказової бази щодо безпечності використання у цій віковій групі).

Згідно з оновленими положеннями GINA, на першому етапі лікування БА варто застосовувати лише β₂-агоністи короткої дії за вимогою. На другому етапі рекомендовано щоденне використання інгаляційних глюкокортикоїдів у низьких дозах або антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛТР). Третя сходинка передбачає подвоєння дози ІГКС або ж комбінування ІГКС в низькій дозі з АЛТР. Четвертий крок у лікуванні астми – додаткове збільшення дози ІГКС. Необхідно зазначити, що перехід на третю та четверту сходинки проводиться лише після перевірки техніки інгаляції, виконання попередніх терапевтичних призначень та оцінки впливу зовнішніх тригерів. Як видно з наведеної схеми, АЛТР у дітей раннього віку можна застосовувати починаючи з другої сходинки терапевтичної піраміди БА.

Згідно з рекомендаціями Британської торакальної спілки, АЛТР можуть призначатися як альтернатива ІГКС або в якості додаткової терапії у тих дітей, які не повністю відповіли на лікування ІГКС. Разом з тим, у керівництві, опублікованому Національним інститутом охорони здоров’я (National Institute of Health, NIH), АЛТР радять призначати маленьким дітям, коли існують труднощі з використанням інгаляційних пристроїв або ж коли має місце низька прихильність пацієнта до терапії. Слід зазначити, що АЛТР, на відміну від інгаляційних кортикостероїдів, характеризуються високим комплаєнсом.

АЛТР продемонстрували досить високу, доведену клінічними дослідженнями ефективність, особливо у лікуванні певних варіантів перебігу БА. На сьогодні АЛТР показані до призначення з метою: планового лікування легкої БА в якості монотерапії; базисної терапії тяжкої БА, з метою зменшення дози і тривалості кортикостероїдної терапії; тривалої терапії аспіринової астми та астми фізичної напруги; запобігання нападам «холодового» бронхоспазму, в патогенезі яких особливе значення відіграють лейкотрієни; амбулаторного лікування, особливо у тих випадках, коли перевага віддається пероральній терапії.

Окремо слід зупинити увагу на певних клінічних ситуаціях, в яких ефективність АЛТР, і монтелукасту зокрема, у дітей дошкільного віку була доведена клінічними дослідженнями. Так, ефективність АЛТР була засвідчена під час його застосування при епізодичному (вірусному) візингу, при візингу, обумовленому кількома тригерами. Крім того, застосування АЛТР сприяло зменшенню запалення в респіраторних шляхах, характеризувалося відмінним профілем безпеки та хорошим комплаєнсом за рахунок одноразового прийому всередину.

Одним із найбільш застосовуваних в клінічній практиці представників АЛТР є монтелукаст, ефективність якого доведена більше ніж в 50 контрольованих дослідженнях з участю понад 25 тис. пацієнтів. Результати цих спостережень підтвердили високу клінічну ефективність, безпеку і гарну переносимість препарату у дорослих та дітей.

Подібні дані були отримані у огляді Кокранівського товариства, що охопив п’ять рандомізованих сліпих досліджень тривалого (більше 4 тиж) застосування монтелукасту та флутиказону у дітей з астмою (T. Jartti, 2008). Оцінюючи дію препаратів за двома ознаками – об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) та рівень контролю над симптомами астми, – дослідники продемонстрували, що низькі дози флутиказону є більш ефективними для контролю над БА. Разом з тим наголошується, що тривале застосування монтелукасту виявилось ефективним у дітей віком > 2 років. Підсумовуючи результати цих робіт, експерти роблять висновок, що ІГКС продовжують залишатися базисним лікуванням БА у дітей всіх вікових груп. У той же час АЛТР можуть бути альтернативою в терапії легкої персистуючої астми.

У відкритому багатоцентровому дослідженні, до якого було залучено 328 дітей з неконтрольованою астмою (середній вік 6,9 ± 4 роки), вивчався ефект монотерапії монтелукастом (її отримували 23,2% дітей) та комбінації монтелукасту з ІГКС. Ефективність препаратів оцінювалася на 4- та 12-й тижні спостереження.

Через 4 тиж лікування контролю за симптомами астми досягли 61,3% дітей, які отримували монотерапію, та 52,9% дітей, що отримували комбінацію препаратів. У кінці дослідження ці показники збільшилися до 75,0 та 70,9% відповідно. Схожими за динамікою були й показники якості життя в порівнюваних групах, котра оцінювалася за опитувальниками ACQ та PACQLQ. Автори цього дослідження відмічають, що монтелукаст як в якості монотерапії, так і в комбінації з ІГКС є ефективною лікувальною стратегією, котра дозволяє досягнути контролю над БА та покращити якість життя дітей (Berube et al., 2014).

На українському фармацевтичному ринку інгібітори антилейкотрієнових рецепторів представлені препаратом вітчизняного виробництва Монтел (монтелукаст). Це конкурентний селективний антагоніст CysLT1-рецепторів дихальних шляхів, який пригнічує ефекти лейкотрієнів. На базі кафедри педіатрії № 2 Української медичної стоматологічної академії було проведено дослідження ефективності препарату Монтел в комбінації з ІГКС у дітей з БА тяжкого ступеня. Отримані результати продемонстрували суттєве покращення стану пацієнтів після проведеного курсу лікування. Так, через 6 міс у них спостерігалося значне зниження частоти нічних (68 проти 18%) та денних (59 проти 9%) симптомів (рис. 1). Також було відмічено, що Монтел у комбінації з ІГКС забезпечує достовірне зниження частоти загострень – із 76 до 4% через 6 міс від початку терапії (рис. 2).

Рис. 1. Вплив комбінованої терапії препаратом Монтел та ІГКС на частоту денних та нічних симптомів у дітей з БА тяжкого ступеня

Рис. 1. Вплив комбінованої терапії препаратом Монтел та ІГКС на частоту денних та нічних симптомів у дітей з БА тяжкого ступеня

Рис. 2. Вплив комбінованої терапії препаратом Монтел та ІГКС на частоту загострень у дітей з БА тяжкого ступеня

Рис. 2. Вплив комбінованої терапії препаратом Монтел та ІГКС на частоту загострень у дітей з БА тяжкого ступеня

Таким чином, антилейкотрієнові препарати відкривають нові можливості у контролі над астмою. Для дітей раннього віку вони більш зручні у застосуванні порівняно з інгаляційним введенням ГКС, отже, здатні підвищити комплаєнс та ефективність терапії. Крім того, АЛТР мають доведену клінічну ефективність при певних особливостях перебігу астми. Безумовно, застосування цього класу препаратів як у комплексній, так і у монотерапії БА зможе надати пацієнтам більш широкі можливості для їхньої творчої та професійної реалізації.

Підготував Віталій Мохнач

Стаття вперше опублікована в газеті «Здоров’я України», тематичний номер «Пульмонологія. Алергологія. Риноларингологія», № 3 (35), 2016 р.