Современные перспективы системной терапии аллергического ринита и полипозного риносинусита

Хронические воспалительные заболевания слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух остаются наиболее распространенными и характеризуются упорным течением патологических состояний верхних дыхательных путей (ДП), несмотря на значительные успехи современной медицины в их диагностике и лечении (Овчинников Ю.А. и соавт., 2012). Наиболее частыми заболеваниями данной группы являются аллергический ринит (АР), или аллергическая риносинусопатия, и полипозный риносинусит (ПРС).

Согласно определению, АР – это хроническое заболевание, в основе которого лежит воспалительная IgE-опосредованная реакция, вызванная попаданием аллергенов на слизистую оболочку полости носа. АР проявляется четырьмя основными симптомами: выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханием и жжением в полости носа, которые носят обратимый характер и способны к обратному развитию после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения.

АР является одной из глобальных проблем здравоохранения вследствие своей высокой распространенности и значительного негативного влияния на качество жизни пациентов. По данным, полученным в ходе ряда эпидемиологических исследований, распространенность АР повышается в течение последних трех десятилетий и составляет во всем мире 10–25%, в странах Европы – 20–30%, Новой Зеландии и Австралии – около 40%, Южной Африке – 17% (Bousquet J. et al., 2012; Duggan E.M. et al., 2012; Erkkola M. et al., 2012; Katelaris C.H. et al., 2012; Ozdoganoglu T., Songu M., 2012; Ramakrishnan J.B. et al., 2013).

Другим заболеванием, характеризующимся воспалительными изменениями слизистых оболочек носа и околоносовых пазух, которое является не менее значимым в отношении влияния на качество жизни пациентов, является ПРС. Это хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание верхних ДП, сопровождающееся диффузной инфильтрацией эозинофильными гранулоцитами всех слоев слизистой оболочки, а просвет носовой полости и околоносовых пазух заполнен секретом, содержащим большое количество эозинофилов. Такой воспалительный процесс сохраняется даже при отсутствии значительных клинических проявлений (Попович В.И. и соавт., 2013). К проявлениям ПРС относят длительное затруднение носового дыхания, наличие слизисто-водянистого отделяемого из носа, приступы чихания и зуда в носу.

Известно, что бронхиальная астма (БА), вызванная непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, в сочетании с полипозом носа называется аспириновой триадой. БА и гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте связаны с хроническим гиперпластическим синуситом и назальным полипозом в 62% случаев (Hamilos D.I., 2010). Назальные полипы встречаются у 40–80% больных с гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, у 15–49% пациентов с полипозом присутствует аспириновая непереносимость (Попович В.И., 3013).

Несмотря на то что коморбидность АР и ПРС убедительно не доказана (Безшейко В.Г., 2013), в целом можно сказать, что они характеризуются рядом общих патофизиологических признаков, таких как эозинофильная инфильтрация, наличие медиаторов воспаления – интерлейкины, цистеиниловые лейкотриены (ЛТ), в частности ЛТА₄, -С₄, -D₄, -E₄.

Необходимо также помнить, что в структурном и функциональном плане верхние и нижние отделы ДП представляют собой единое целое. Поэтому взаимовлияние сенсибилизированной слизистой оболочки носа, околоносовых пазух, бронхиального дерева дает возможность проследить влияние слизистой оболочки верхних ДП на возникновение и течение такой серьезной патологии, как БА.

К настоящему времени выявлен параллелизм клеточных реакций, протекающих на разных этажах ДП, а также связь изменений показателей функции внешнего дыхания с нарастанием тяжести и распространенности аллергического воспаления в полости носа и околоносовых пазухах. Получены доказательства того, что раздражение «астмогенных зон» полости носа постепенно увеличивающимися полипами, патологическим отделяемым и даже хирургическими инструментами во время операции в полости носа приводит к усилению импульсации по цепи ринобронхиального рефлекса, что может вызывать функциональные нарушения бронхов (Овчинников Ю.А. и соавт., 2012). Доказано, что у 40–77% больных АР развивается БА, а у 70–92% больных БА – АР, что позволяет рассматривать последний как фактор высокого риска развития БА (Kariyawasam H.H., Rotiroti G., 2013; Perecinsky S. et al., 2013).

Существующие в настоящее время методы лечения АР подразделяют на 3 направления:

• элиминационные мероприятия, когда точно определен виновный аллерген и возможна его элиминация, что в реальной жизни трудновыполнимо;
• аллерген-специфическая иммунотерапия – единственный болезнь-модифицирующий метод лечения аллергических заболеваний;
• фармакотерапия, позволяющая контролировать симптомы заболевания и показанная всем пациентам с клиническими проявлениями АР.

Фармакотерапия представлена большим арсеналом групп препаратов, влияющих на те или иные механизмы патологического процесса в слизистой оболочке носа:

• антигистаминные препараты (АГП);
• топические глюкокортикостероиды (ГКС);
• стабилизаторы мембран тучных клеток;
• антихолинергические препараты;
• антилейкотриеновые препараты (АЛТП);
• деконгестанты.

Говоря о лечении ПРС, необходимо выделить 2 основных направления: оперативное и консервативное – фармакотерапию. Эффективность и безопасность применения H₁-гистаминоблокаторов, топических ГКС, которые в свою очередь занимают ведущее место в терапии как АР, так и ПРС, описана и доказана большим количеством исследований и многолетним опытом успешного применения.

Относительно новой группой препаратов с выраженными противовоспалительными свойствами являются АЛТП, изучение которых началось в 30-х годах прошлого столетия, а в 1983 г. были идентифицированы ЛТС₄, -D₄, -E₄. ЛТ являются одними из основных медиаторов формирования хронического воспаления ДП. Они способствуют повышению сосудистой проницаемости, мобилизации и активации провоспалительных клеток в ДП, высвобождению провоспалительных агентов, повышению секреторной активности слизистых желез, а также опосредуют бронхоконстрикторные эффекты, которые в сочетании с гиперсекрецией способны сохраняться на протяжении длительного периода и ассоциироваться с указанными уже активацией эндотелия и отеком (Овчинников Ю.А. и соавт., 2012). Все это посредством определенных механизмов способствует проявлению аллергического или псевдоаллергического хронического воспалительного процесса в ДП (Попович В.И. и соавт., 2013).

По мнению Л.Г. Петровой, одним из основных механизмов в патогенезе ПРС является развитие хронического воспаления слизистой оболочки, которое в большинстве (80%) случаев носит аллергический (эозинофильный) и только в 20% – неаллергический (нейтрофильный) характер.

Так как основным звеном патогенеза АР и ПРС является хроническое персистирующее воспаление в верхних ДП, препаратами выбора являются средства с выраженными противовоспалительными свойствами. Так, препаратами первой линии лечения данных заболеваний являются топические ГКС, которые влияют практически на все звенья патогенеза воспаления. Однако в силу риска развития побочных эффектов, особенно при длительном применении топических ГКС – сухость слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, атрофия слизистой оболочки, повышение внутриглазного давления и даже резорбция кости (Bielory L. et al., 2006), – а также иногда недостаточной их эффективности в качестве монотерапии, особенно когда речь идет о среднетяжелых и тяжелых формах заболевания, стероидофобии у пациентов, возникает необходимость в поиске дополнительных методов воздействия на воспалительный процесс слизистой оболочки верхних ДП.

В последние годы достаточно активно изучают противовоспалительные эффекты АЛТП и их место в лечении аллергических заболеваний. Существует 2 группы АЛТП:

• ингибиторы 5-липооксигеназы (5-LO): зилейтон, используется главным образом в США;
• цистеиниловые лейкотриеновые (CysLT₁) антагонисты: монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст.

Одним из наиболее изученных препаратов цистеиниловых ЛТ и единственным зарегистрированным в Украине является монтелукаст.

Механизм действия монтелукаста основан на противодействии эффектам ЛТ на уровне их рецепторов и подавляет выброс наиболее мощных медиаторов хронического воспаления. Так, цистеиниловые ЛТ (ЛТC₄, ЛТD₄, ЛТE₄), являющиеся мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются различными клетками, в том числе тучными и эозинофилами, связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), находящимися в ДП человека (включая миоциты гладких мышц и макрофаги), и другими клетками провоспаления (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). При АР после экспозиции с аллергеном CysLT высвобождаются из слизистой оболочки носа во время ранней и поздней фазы, что проявляется симптомами заболевания. Монтелукаст является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT₁-рецепторами и приводит к их значительному блокированию в ДП. Монтелукаст уменьшает количество эозинофилов в периферической крови у взрослых и детей, значительно снижает количество эозинофилов в ДП.

У пациентов с непереносимостью аспирина и ПРС выявляется активизация 5-ЛО-пути, преимущественно в тучных клетках, в результате чего увеличивается продукция ЛТ (Adamjee J. et al., 2006), что, по современным данным, обусловлено генетическим блоком циклооксигеназы и нарушением физиологического пути метаболизма арахидоновой кислоты; происходит ее альтернативный метаболизм, вследствие которого и накапливается большое количество ЛТ. Указанный механизм лежит в основе развития аспириновой триады, поэтому применение АЛТП вызывает большой интерес и является перспективным именно у данной категории пациентов.

Клиническая эффективность монтелукаста доказана в ходе крупномасштабных исследований как в качестве монотерапии по сравнению с плацебо, так и в сравнительных исследованиях комбинаций монтелукаста с АГП. Так, клинические исследования монтелукаста показали его эффективность при монотерапии сезонного АР, сопоставимую с эффективностью АГП нового поколения. В случае комбинации препаратов этих групп эффективность терапии сопоставима с эффективностью лечения топическими ГКС.

В случае легкого течения АР монтелукаст может быть препаратом выбора, особенно у пациентов со стероидофобией. Отмечается улучшение качества жизни и у больных с симптомами риноконъюнктивита (Lagos J.A. et al., 2007; Chowdhury M.A.N. et al., 2012). Также обосновано применение данной группы препаратов при БА, сопровождающейся АР. Монтелукаст уменьшает симптомы как назальных, так и глазных симптомов сезонного АР, а применение его за 6 нед до предполагаемого обострения поллиноза способно профилактировать выраженность симптомов.

Назначение АЛТП уменьшает рост назальных полипов (Новик Г.А., 2014). Существует несколько исследований, изучавших эффективность монтелукаста у пациентов с ПРС и БА с переносимостью аспирина и без таковой. Во всех из них монтелукаст продемонстрировал клиническое улучшение симптомов как со стороны верхних, так и нижних ДП (Stewart R.A. et al., 2008; Ragab S. et al., 2005).

На украинском фармацевтическом рынке монтелукаст представлен препаратом Монтел Борщаговского химико-фармацевтического завода. Препарат выпускается в двух дозировках – 5 и 10 мг. Доза Монтела 5 мг в форме жевательных таблеток предназначена для детей в возрасте от 6 до 14 лет; 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, – для перорального приема взрослыми и детьми старше 15 лет.

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается. У взрослых при приеме натощак 10 мг C_max в плазме крови достигается через 3 ч; у детей после приема натощак в форме жевательных таблеток в дозе 5 мг C_max достигается через 2 ч. Средняя биодоступность жевательных таблеток составляет 73% и снижается до 63% при приеме с пищей. Средняя биодоступность таблеток, покрытых оболочкой, – 64%. Прием обычной пищи не влияет на C_max в плазме крови и биодоступность таблеток, покрытых оболочкой. Свыше 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. При исследовании меченного монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченного радиоизотопом материала через 24 ч после приема дозы также оказались минимальными.

Препарат обладает высоким профилем эффективности и безопасности даже при длительном применении.

Таким образом, противовоспалительные свойства АЛТП демонстрируют эффективность в терапии хронических воспалительных заболеваний как верхних, так и нижних ДП, АР, ПРС, уменьшая выраженность симптомов при применении в качестве монотерапии и в комбинации с топическими ГКС и АГП. Гибкая система дозирования, возможность использования как у детей младшего возраста, так и у взрослых, удобный режим применения, способствующий лучшему комплаенсу, хорошая переносимость, а также соотношение цена/качество отечественного препарата Монтел позволяет рекомендовать его в качестве альтернативного препарата у пациентов, страдающих АР, ПРС с аспириновой триадой и без таковой.

Подготовила Анна Артюх