скрыть меню

Иммунологические аспекты расстройств аутистического спектра у детей

страницы: 9-15

Д.В. Мальцев, к.м.н., зав. лаборатории иммунологии и молекулярной биологии, И.И. Солонько, Е.И. Сидоренко, И.Н. Рыжко, П.А. Черновол НИИ экспериментальной и клинической медицины Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

Содержание статьи:


На сегодняшний день расстройства аутистического спектра (РАС) встречаются у детей в 1% случаев [58]. Эта тяжелая инвалидизирующая патология является актуальной проблемой психиатрии, которая до сих пор не нашла своего решения. В последние десятилетия утвердились представления о генетической гетерогенности синдрома РАС у людей.

Frye R.E. (2015) в недавнем фундаментальном обзоре, посвященном этой проблеме, рассматривает генетические нарушения ферментов фолатного цикла и митохондриальную патологию как основу РАС у детей [35]. Помимо этого, как причина РАС в некоторых семьях позиционируются мутации гена синтазы оксида азота [28]. Тем не менее, все чаще описывают раритетные причины РАС. Так, Biamino E. с соавт. недавно сообщили о новой делеции 3q29, ассоциированной с аутизмом, интеллектуальным снижением, другими психическими расстройствами и ожирением [7].

На данный момент накоплены доказательства участия иммунных механизмов в патогенезе РАС у детей, что может открыть дорогу для апробации иммунотерапевтических вмешательств при этом тяжелом и распространенном недуге. По-видимому, эти иммунные нарушения являются результатом генетической патологии, лежащей в основе предрасположенности к развитию аутизма у людей.

Так, продемонстрирована тесная связь РАС с некоторыми локусами гистосовместимости, подобно ряду аутоиммунных и аллергических синдромов человека [105]. Puangpetch A. с соавт. недавно завершили контролируемое клиническое исследование по типу случай–контроль, посвященное изучению указанной ассоциации. Было показано, что аллели HLA-B 13:02 (р = 0,019; OR = 2,229), HLA-B 38:02 (р = 0,049; OR = 1,628), HLA-B 44:03 (р = 0,016; OR = 1,645) и HLA-B 56:01 (р = 1,78×10-4; OR = 4,927) встречаются достоверно чаще среди пациентов с РАС по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. По-видимому, такие локусы гистосовместимости являются предрасполагающим фактором к развитию аутизма. В то же время, аллели HLA-B 18:02 (р = 0,016; OR = 0,375) и HLA-B 46:12 (р = 0,008, OR = 0,147) отрицательно коррелировали с фенотипом РАС, что указывает на определенный протективный эффект этих вариантов молекул гистосовместимости по отношению к аутизму [96]. Ранее Johnson W.G. с соавт. показали, что аллель HLA-DR4 является фактором риска развития аутизма у людей [66].

У детей с РАС описаны различные формы первичных иммунодефицитов, а исследования, посвященные некоторым первичным иммунным дисфункциям, указывают на повышенный риск развития аутизма. Jyonouchi H. с соавт. в специально спланированном исследовании показали связь РАС с первичным дефицитом специфических антиполисахаридных антител, что может объяснить склонность к рецидивирующей пневмококковой инфекции, отмечающуюся у многих детей с аутизмом, а также к аллергическим и аутоиммунным осложнениям [67]. В соответствии с этим, Whiteley P. продемонстрировал повышенную частоту стрептококковых инфекций, включая импетиго, в раннем детстве у детей с РАС [132]. Baldaçara L. с соавт. описали случай развития РАС после перенесенного эпизода пневмококкового менингоэнцефалита [6].

Учитывая концепцию PANDAS, известное снижение резистентности к стрептококковой инфекции может объяснить некоторые случаи развития экстрапирамидных и обсессивно-компульсивных расстройств у детей с аутизмом [74]. Ранее Reinert P.В. с соавт. показали дефицит специфического клеточного иммунного ответа к вирусу кори у пациентов с РАС, что приводит к аномально сниженной резистентности таких детей при соответствующем инфицировании [97].

Santaella M.L. с соавт. в контролируемом исследовании продемонстрировали, что у ближайших родственников пациентов с первичным избирательным дефицитом IgA резко повышен риск развития РАС [103]. В соответствии с этим, Warren R.P. с соавт. показали тесную связь изолированного дефицита IgA и РАС у детей, выделив отдельную подгруппу пациентов с аутизмом, страдающую этим гуморальным иммунодефицитом [128]. Wasilewska J. с соавт. выявили аномально низкую сывороточную концентрацию IgA и резко повышенную экспрессию молекулы CD23 на поверхности В-лимфоцитов периферической крови у детей с признаками регрессивного аутизма в возрасте 3–6 лет [130].

В другом контролируемом испытании Russo A.J. с соавт. продемонстрировали, что дефицит миелопероксидазы фагоцитов является специфическим признаком иммунного статуса пациентов с РАС, который, по-видимому, и определяет типичное развитие иммуноопосредованного кишечного синдрома у таких детей [100]. Неоднократно сообщали об ассоциации аутизма с избирательным дефицитом субклассов IgG и неклассифицированной гипоиммуноглобулинемией [56, 60]. Warren R.P. с соавт. (1994) описали связь РАС с дефицитом компонента комплемента С4b [125]. Аутистические черты описаны при таких первичных иммунодефицитах, как общий вариабельный иммунодефицит [102], дефицит молекул адгезии ІІ типа [40], атаксия-телеангиэктазия [123], синдром Ди Джорджи [107], канналопатия CaV1.2 [72], гипер-IgE-синдром [51].

Имеющиеся нарушения иммунитета – не просто свидетель патологического процесса при аутизме, но и активный участник патогенеза, так как именно нарушениями иммунного статуса можно объяснить ряд хорошо известных особенностей детей с РАС, включая аномально низкую резистентность к ряду оппортунистических микроорганизмов, склонность к генерации аллергических и аутоиммунных осложнений и плохую переносимость вакцин.

Имеются доказательства, что иммунодефициты напрямую влияют на развитие аутизма, тяжесть и динамику психических нарушений.Так, Heuer L. с соавт. в специально спланированном исследовании установили, что степень редукции уровней основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови тесно коррелирует с тяжестью РАС у детей [60]. Согласно результатам исследования Grether J.K. с соавт., аномально низкая концентрация IgG в сыворотке крови новорожденного является независимым фактором риска развития РАС в будущем [50].

Помимо иммунодефицита у пациентов с РАС отмечаются признаки иммунной дизрегуляции, характерные для аутоиммунных и аллергических синдромов. Описаны угнетение миграции макрофагов при добавлении основного белка миелина [131], сниженный митоген-индуцированный бластогенез лимфоцитов [115], малое количество Т-клеток с нарушенным соотношением хелперов и супрессоров [127], сниженное количество Т-хелперов и В-лимфоцитов [135], дефицит цитотоксических Т-лимфоцитов [129], низкая активность естественных киллеров [126].

У детей с РАС отмечаются также признаки гиперпродукции провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (ФНП-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6 [111], что согласуется с представлениями об иммунной дизрегуляции при аутизме.

Данные последнего систематического обзора и метаанализа контролируемых клинических исследований показывают повышение сывороточной концентрации провоспалительных медиаторов ИЛ-1β (р < 0,001), ИЛ-6 (р = 0,03), ИЛ-8 (р = 0,04), интерферона-γ (ИФН-γ; р = 0,02), эотаксина (р = 0,01), моноцитарного хемотаксического факто­ра-1 (р < 0,05) и снижение содержания противовоспалительного цитокина трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) (р < 0,001) у детей с РАС (n = 743) по сравнению со здоровыми пациентами (n = 592) [81].

Как известно, эти цитокины обладают нейротропными эффектами и могут модулировать психическую деятельность у детей с РАС, например, стимулировать гиперактивность.

Имеются неединичные сообщения о возникновении аутизма у взрослых и детей после перенесенных эпизодов нейроинфекций, преимущественно оппортунистической природы. Эти оппортунистические нейроинфекции, как правило, развиваются у иммуноскомпрометированных лиц, что согласуется с приведенными выше данными о наличии иммунодефицита и иммунной дизрегуляции у пациентов с РАС.

Так, Ghaziuddin M. с соавт. в 2002 г. сообщили о появлении симптомов аутизма после перенесенного височного долевого энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) [44]. Имеется также ряд более ранних клинических сообщений об ассоциации РАС и височного герпесвирусного энцефалита у взрослых и детей, которые были опубликованы в рецензируемых научных изданиях в период с 1981 по 1992 г. [27, 43, 45, 46, 49]. В результате этих наблюдений Binstock T. выдвинул гипотезу, что сочетанное развитие психических и кишечных симптомов у пациентов с РАС в некоторых случаях может быть связано с проникновением ВПГ-1 в нейроны передней инсулярной коры в результате трансольфакторной миграции патогена из слизистой оболочки верхних дыхательных путей [9]. Трансольфакторный путь перемещения вируса в ЦНС был выявлен и охарактеризован в гистологических исследованиях Dinn J.J. в 1980 г. [30]. Сейчас также продемонстрирована возможность трансольфакторной миграции вируса герпеса 6-го типа человека [59], из-за чего этот возбудитель связывают с развитием височного медианного склероза [31] – феномена, часто отмечающегося и, по-видимому, ответственного за развитие некоторых клинических проявлений, включая эпилептический синдром, у пациентов с РАС, как это продемонстрировали Monge-Galindo L. с соавт. в специально спланированном лонгитудинальном исследовании, охватывавшем катамнестическое наблюдение на протяжении 19 лет [83].

К развитию аутизма могут быть причастны и другие виды вирусов герпеса. Контролируемое ретроспективное клиническое исследование, проведенное Sakamoto A. с соавт., показало повышенную частоту случаев врожденной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у детей с РАС по сравнению с общей детской популяцией (p = 0,004) [101]. Engman M.L. с соавт. (2015) получили аналогичные результаты в другом ретроспективном контролируемом исследовании. Признаки врожденной ЦМВ-инфекции среди детей с аутизмом имели место в 3% случаев, тогда как в общей популяции врожденная ЦМВ-инфекция встречалась лишь в 0,2% случаев [33].

Ранее связь РАС с пренатально перенесенной ЦМВ-инфекцией продемонстрировали Pinillos-Pisón R. с соавт. в 18-летнем лонгитудинальном исследовании [90]. Были также опубликованы описания ряда клинических случаев тяжелого аутизма у детей с врожденной и приобретенной ЦМВ-инфекцией [32, 64, 79, 113, 116. 134]. Kawatani M. с соавт. обнаружили ЦМВ в сохраненной замороженной пуповинной крови пациента с РАС [68].

О причинной роли врожденной краснухи при аутизме у людей хорошо известно [63]. Mankoski R.E. с cоавт. сообщили о ряде случаев развития аутизма после перенесенной малярии [76]. В соответствии с этим, Marques F. с соавт. описали развитие проявлений аутизма в результате энтеровирусного энцефалита [80]. Известен также ряд случаев развития РАС после коревого энцефалита не только у детей, но и у взрослых [61]. В систематическом обзоре Jefferson T. с соавт. указывают на связь иммунизации живой аттенуированной вакциной против кори, краснухи, паротита с РАС у детей [65]. Хотя результаты некоторых последних исследований не поддерживают такую ассоциацию, в нашей клинической практике подобные случаи встречаются нередко.

Lintas C. с соавт. при исследовании гистологических образцов головного мозга, полученных при аутопсии, продемонстрировали достоверно более частое обнаружение полиомавирусов у пациентов с РАС по сравнению с лицами, не страдающими аутизмом (40 против 7,7% соответственно; р = 0,08) [73]. Эти клинические данные согласуются с результатами экспериментальных исследований, которые показывают развитие психических расстройств, напоминающих аутистический спектр, у людей, у подопытных животных после пренатальной или неонатальной инокуляции нейротропных вирусов, включая ВПГ-1, вирус гриппа, ретровирусы [13].

Atladóttir H.O. с соавт. в контролируемом клиническом исследовании показали, что матери детей с аутизмом чаще обращались за стационарным лечением по поводу вирусных инфекций на протяжении первого и второго триместра беременности [5]. По данным популяционного исследования по типу случай–контроль, проведенного Fang S.Y. с соавт., развитие РАС у ребенка было ассоциировано с более частыми эпизодами генитальных инфекций и гетерогенных по локализации бактериальных поражений у матери в третьем триместре беременности (OR = 1,34; 95% CI = 1,12–1,60 и OR = 1,24; 95% CI = 1,06–1,43 соответственно) [34].

Ряд исследований посвящены обнаружению аномально большой микробной нагрузки у пациентов с РАС, что является непрямым доказательством наличия иммунной дисфункции у таких пациентов. Так, Binstock T. выделил субгруппу детей с аутизмом с так называемыми интрамоноцитарными патогенами – вирусом кори, ЦМВ, вирусом герпеса 6-го типа, Yersinia enterocolitica. Для таких детей было характерно угнетение гемопоэза, нарушение периферического иммунитета, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера и демиелинизация [10]. Продемонстрировано также аномально высокое напряжение иммунной памяти к вирусу варицелла зостер у детей с РАС в исследовании по типу случай–контроль [41].

Mora M. с соавт. показали ассоциацию аномально высоких титров антител к вирусу герпеса 2-го типа и наличия РАС у детей [84], а Singh V.K. с соавт. (1998, 2002) – подобную связь с антикоревыми иммуноглобулинами, а также антителами к краснухе и вирусу герпеса 6-го типа [108, 110]. Topuriia T.Iu. с соавт. продемонстрировали аномально частое обнаружение признаков парвовирусной инфекции у детей с РАС [118]. Тем не менее, не все исследования подтверждают ассоциацию аутизма с аномально напряженным гуморальным ответом к оппортунистическим вирусам, а сами серологические методы на сегодняшний день не рассматриваются как оптимальные в верификации диагноза инфекции.

Nicolson G.L. с соавт. в контролируемом исследовании, используя полимеразную цепную реакцию (ПЦР) сыворотки крови, показали аномально частое обнаружение микоплазмы пневмонии, Chlamydia pneumoniae и вируса герпеса 6-го типа у детей с аутизмом [86]. Lupo J. c cоавт. описали фатальный случай острого гастроэнтерита у ребенка с РАС, у которого отмечались множественные вирусные инфекции, выявленные при помощи ПЦР [74].

У детей с РАС выявляют разнообразные аутоантитела к мозговым антигенам, которые не отмечаются у здоровых лиц, чаще всего – к основному белку миелина, нейрофиламентам и рецепторам нейронов [109]. Появление аутоантител согласуется с данными о наличии иммунодефицита у таких пациентов и может быть объяснено нарушением реакций поддержания иммунной толерантности к мозговым аутоантигенам в условиях иммунной дисфункции. Одни разновидности таких аутоантител оказывают прямое или опосредованное повреждающее воздействие на ЦНС, в частности приводят к демиелинизации, тогда как другие вмешиваются в процессы нейротрансмиссии, не индуцируя прямого разрушения нервной ткани.

Rout U.K. c соавт. обнаружили аутоантитела к мозговому антигену GAD65 среди детей с аутизмом в 15% случаев, РАС – в 27% случаев и ни у одного здорового ребенка группы контроля [99]. Frye R.E. c cоавт. (2013) идентифицировали антитела к рецепторам фолиевой кислоты головного мозга у детей с РАС [36]. Cabanlit M. с соавт. установили ассоциацию РАС у детей и наличия аутоантител к гипоталамусу и таламусу [20]. Кроме того, имеется ряд сообщений о развитии аутизма при анти-NMDA-энцефалите [48, 69, 106], причем в таких случаях эффективны в/в иммуноглобулин, стероиды и инфликсимаб [48]. Продемонстрирована также продукция аутоантител к серотониновым рецепторам нейронов у детей с аутизмом [117].

Показана способность антимозговых аутоантител повреждать мозг, индуцируя психические отклонения. Gonzalez-Gronow M. с соавт. показали, что каталитические аутоантитела IgG и IgA, выделенные из крови пациентов с аутизмом, нарушают процессы гиппокампальной нейропластичности у крыс. Кроме того, авторами продемонстрирована способность IgA к основному белку миелина действовать в качестве сериновой протеиназы, расщепляя указанный человеческий аутоантиген in vitro [47]. В других исследованиях показано, что после введения аутоантител, полученных из крови детей с РАС, у макак-резус развиваются поведенческие нарушения, очень напоминающие таковые при аутизме у людей [42]. Mostafa G.A., Al-Ayadhi L.Y. не только выявили повышенный титр аутоантител к ганглиозиду М1 нервной ткани у детей с РАС, но и продемонстрировали корреляцию между титром этих аутоантител и тяжестью психических расстройств [85].

Аутоантитела к аутоантигенам нервной ткани иногда могут иметь изоиммунное происхождение, попадая из материнского организма к плоду путем трансплацентарной миграции во время внутриутробного периода. Brimberg L. с соавт., исследуя 2 431 образец крови матерей пациентов с аутизмом и 653 женщин общей популяции, показали тесную ассоциацию антимозговых аутоантител и других признаков аутоиммунитета, включая продукцию антинуклеарных иммуноглобулинов в контексте системной красной волчанки, у женщин исследуемой группы [16]. Zerbo O. с соавт. в исследовании CHARGE с участием 538 детей с РАС, 163 пациентов с задержкой психического развития и 421 здоровых участников контрольной группы показали, что эпизоды гипертермии у матери во время беременности ассоциированы с повышенным риском развития аутизма и задержки развития у будущего ребенка (OR = 2,12; 95% CI = 1,17–3,84 и OR = 2,50; 95% CI = 1,20–5,20 соответственно) [136].

Оппортунистические вирусы также могут быть причастны к индукции антимозгового аутоиммунитета у детей с РАС из-за феномена молекулярной мимикрии [38]. Mora M. с соавт. в контролируемом исследовании выявили аномально высокие титры антител к ВПГ-2 у детей с аутизмом, которые были ассоциированы с аутоантителами к мозговым антигенам (77% – против миндалевидного тела, 70% – против хвостатого ядра, 47,5% – против мозжечка и ствола мозга, 45% – против гиппокампа, 40% – против мозолистого тела и 17,5% – против коры полушарий большого мозга) [84].

Singh V.K. с соавт. (1998) установили ассоциацию высокой сероположительности к вирусу кори и вирусу герпеса 6-го типа и аномально большого титра аутоантител к основному белку миелина и белку филаментов аксонов нейронов у детей с аутизмом [110]. В другом исследовании показана перекрестная реактивность между антикоревыми антителами и аутоантителами против основного белка миелина у детей с аутистическим синдромом [108].

Индукцию перекрестно-реагирующих антител могут провоцировать разнообразные суперантигены в условиях иммунодефицита. Vojdani A. с соавт. показали, что у детей с РАС пептиды Chlamydia pneumoniae, М-протеин стрептококков и бутирофиллин молока приводят к продукции неполноценных специфических антител с перекрестной реактивностью, способных распознавать не только микробные и пищевые антигены, но и некоторые молекулы нервной ткани, в частности основной белок миелина, миелинассоциированный гликопротеин, миелиновый олигодендроцитарный протеин, белки нейрофиламентов и тубулина [124].

Помимо прямого повреждающего воздействия на ЦНС и индукции антимозгового аутоиммунитета оппортунистические инфекции могут влиять на развитие аутизма путем нарушения эндокринного статуса. Так, имеются доказательства, что хроническая токсоплазменная инфекция приводит к повышению сывороточной концентрации тестостерона в организме матери, что повышает риск рождения ребенка с аутизмом [1].

У пациентов с аутизмом продемонстрирован повышенный риск развития злокачественных опухолей.

Как указывают Crawley J.N. с соавт., канцерогенез у пациентов с РАС связан с общностью генетической основы этих психических нарушений и повышенного риска злокачественной трансформации [23]. Иммунодефицит, неоднократно описанный у детей с аутизмом, может, по крайней мере, частично, объяснить канцерогенез сниженным иммунным надзором над опухолевыми клетками.

Кишечный синдром, являющийся характерным для детей с РАС, также имеет иммунозависимый механизм развития. Кишечные нарушения, отмечающиеся у пациентов с аутизмом, могут иметь три различных фенотипа: энтеропатии с элементами непереваренной пищи в стуле, колита с персистирующими запорами или обоих расстройств одновременно.

Одним из объяснений кишечного синдрома является развитие целиакии, о которой ранее неоднократно сообщали в контексте ассоциации с избирательным дефицитом IgA [88], дефицитом естественных киллерных Т-лимфоцитов [53] и других первичных иммунодефицитов. Связь между гиперчувствительностью к пищевым антигенам и психическими расстройствами усматривают в нарушении функционирования оси микробиота–кишечник–мозг, ключевую роль в которой играют тучные клетки [29].

Lau N.M. с соавт. провели контролируемое клиническое исследование, в котором показали повышенную сывороточную концентрацию IgG к глиадину у детей с РАС по сравнению со здоровыми сверстниками (p < 0,01). Кроме того, концентрация антиглиадиновых IgG была выше у детей с РАС, у которых отмечались гастроинтестинальные проявления, по сравнению с участниками исследуемой группы, у которых аутизм не был ассоциирован с кишечным синдромом (p < 0,01). Связи РАС с антителами к тканевой трансглутаминазе и дезаминированным пептидам глиадина обнаружено не было. [71] В то же время, Rosenspire A. с соавт. выявили субгруппу детей с РАС, у которых кишечные проявления были ассоциированы с повышенным титром IgA к тканевой трансглутаминазе 2-го типа [98].

Известны также случаи гиперчувствительности к казеину коровьего молока как причины нарушения деятельности кишечника у детей с аутизмом. de Magistris L. с соавт. провели контролируемое исследование, посвященное обнаружению антител против пищевых антигенов у детей с РАС. Было показано, что титр IgG к глиадину и дезаминированному пептиду глиадина достоверно выше среди детей с аутизмом по сравнению со здоровыми сверстниками, причем отмечалась лишь частичная положительная динамика после назначения безглютеновой диеты. Высокая сывороточная концентрация IgG к казеину встречалась у больных детей достоверно чаще, а уровень этой концентрации оказался намного выше, чем в контрольной группе. Повышенная проницаемость кишечной стенки зарегистрирована в 25,6% случаев среди пациентов с аутизмом и только в 2,3% случаев в группе контроля [25].

Помимо целиакии описаны особые иммуноопо­средо­ван­ные лимфоцитарные формы поражения желудочно-­кишечного тракта у детей с аутизмом, которые напоминают диффузную лимфоидную нодулярную интестинальную гиперплазию, характерную для изолированного дефицита IgA [94] и других гуморальных иммунодефицитов, или воспалительные заболевания кишечника при дефиците естественных киллеров и естественных киллерных Т-лимфоцитов [52]. Так, Russo A.J. с соавт. описали илеоцекальную лимфоидную нодулярную гиперплазию кишечника у детей с РАС, напоминающую лимфоцитарную нодулярную гиперплазию кишечника у пациентов с первичными иммунодефицитами [100]. Вместе с тем, Torrente F. с соавт. (2002) охарактеризовали тонкокишечную энтеропатию с эпителиальными депозитами молекул комплемента и IgG у детей с регрессивным аутизмом [120]. В другом исследовании у пациентов с регрессивным аутизмом описана картина многоочагового лимфоцитарного иммуновоспалительного гастрита с накоплением СD8+-Т-лимфоцитов и гистологическими отличиями от гастрита, вызванного H. pylori, и поражения кишечника при болезни Крона [2004]. Furlano R.I. c соавт. сообщили о типичном накоплении СD8+-цитотоксических Т-лимфоцитов и интраэпителиальных гамма/дельта-Т-лимфоцитов в стенке толстой кишки у детей с РАС, сочетающимися с кишечной дисфункцией [39].

Лечение

вверх

Недавно завершилось контролируемое исследование, проведенное Marí-Bauset S. с соавт. (2016), в котором изучалось влияние безглютеновой и безказеиновой диеты на развитие детей с РАС. Продемонстрировано улучшение качества жизни, набора массы тела, микроэлементного и витаминного статуса у детей, пребывающих на специальной диете, по сравнению с пациентами, которые получали обычную пищу без ограничения глютена и казеина [77]. Последний систематический обзор, посвященный анализу контролируемых испытаний в области ограничительной диеты при аутизме, рекомендует применять безглютеновую и безказеиновую диету только при лабораторно подтвержденной целиакии и аллергии на казеин с целью улучшения деятельности кишечника и оптимизации общего нутритивного статуса ребенка. Прямого влияния диеты на состояние психики у детей с аутизмом продемонстрировано не было [78]. По-видимому, хорошо известные случаи уменьшения выраженности РАС после назначения специальной диеты связаны с непрямыми эффектами улучшения функции кишечника на общее развитие ребенка.

Более того, результаты ряда клинических исследований указывают на пользу применения иммунотерапии у некоторых пациентов с РАС. Ранее сообщали об улучшении поведения во время использования в/в иммуноглобулина при РАС у детей. Эффективность в/в иммуноглобулина связывают с нейтрализацией антимозговых аутоантител и подавлением опосредованной Т-клетками активации аутореактивных В-лимфоцитов. Кроме того, полезными при аутизме являются противовоспалительные свойства препарата, в том числе способность подавлять гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, хорошо продемонстрированные у детей с синдромом Кавасаки [19]. Важны также иммуномодулирующие и иммунозаместительные эффекты иммуноглобулина, особенно при гуморальных иммунодефицитах, включая гипоиммуноглобулинемию, дефицит субклассов IgG и дефицит специфических антител [56, 67].

Plioplys A.V. (1998) провел небольшое неконтролируемое исследование с участием 10 детей (2 девочки и 8 мальчиков) в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих РАС. Пациенты получали низкодозовую терапию в/в иммуноглобулином в дозе 200–400 мг/кг каждые 6 нед 4 раза. Только у одного ребенка отмечался выраженный регресс аутистических проявлений после курса иммунотерапии. Еще у 4 пациентов имело место некоторое уменьшение психических расстройств, однако 5 детей оказались резистентными к лечению [93].

DelGiudice-Asch G. с соавт. изучили эффективность иммунотерапии в открытом пилотном исследовании с участием 5 детей с РАС. Препарат в/в иммуноглобулина назначали в дозе 400 мг/кг в месяц на протяжении полугода. Из 10 используемых шкал только шкала Ritvo-Freeman демонстрировала положительную клиническую динамику [26].

Gupta S. изучил эффективность низкодозовой иммуноглобулинотерапии у 10 детей с РАС в возрасте 3–12 лет в открытом пилотном исследовании. Препарат назначали в дозе 400 мг/кг каждые 4 нед на протяжении 6 мес подряд. Улучшение со стороны психических расстройств отмечалось почти во всех случаях, причем, регистрировалось как исследователем, так и специалистами по поведенческим и речевым расстройствам, родителями и медсестрами, осуществляющими инфузии препарата. Дети раннего возраста лучше реагировали на иммунотерапию [54].

Niederhofer Н. с соавт. провели небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 12 мальчиков в возрасте от 4,2 до 14,9 года с РАС. Пациенты получали низкодозовую терапию в/в иммуноглобулином однократно (400 мг/кг). Продемонстрировано улучшение по основным критериям шкалы ABC: раздражительности, гиперактивности, неадекватному глазному контакту, несоответствующей речи [87]. Boris M. c соавт. (2006) провели ретроспективное исследование эффективности иммунотерапии у 27 детей с РАС (21 мальчик и 6 девочек). Пациенты получали в/в иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг каждые 4 нед на протяжении 6 мес подряд. Для контроля использовали шкалу АВС. Почти у всех участников отмечалось существенное улучшение по изучаемым показателям: гиперактивности, несоответствующей речи, возбудимости, вялости и стереотипии. Однако у 22 из 26 детей, ответивших на иммунотерапию, отмечался полный или частичный возврат симптомов аутизма через 2–4 мес после завершения курса в/в иммуноглобулина [11].

Таким образом, низкодозовая иммуноглобулинотерапия оказывает непостоянный, умеренный и, по-видимому, недолгосрочный положительный клинический эффект у детей с РАС.

Единственное исследование, в котором изучалась эффективность высокодозовой иммуноглобулинотерапии, показало более обнадеживающие результаты. 13 детей с РАС в возрасте от 2,7 до 10,9 года (10 мальчиков и 3 девочки) получали в/в иммуноглобулин в дозе 1,5–2,0 г/кг/мес. Отмечалось выраженное улучшение поведения, речи, функции социальной интерференции у всех участников, причем, у 2 детей имело место полное устранение фенотипа аутизма. В отличие от низкодозового режима, не отмечалось утраты достижений после завершения курса иммунотерапии [14].

Ранее Plebani A. с соавт. продемонстрировали эффективность в/в иммуноглобулинотерапии при рефрактерной детской эпилепсии у пациентов с избирательным дефицитом субклассов IgG. Клинический эффект объяснили сочетанным иммунозаместительным и иммуномодулирующим воздействием препарата [91]. Позже Billiau An.D. с соавт. показали эффективность в/в иммуноглобулина при рефрактерной эпилепсии у детей без учета данных иммунного статуса, что указывает, по-видимому, на прямое противоэпилептическое воздействие иммунотерапии в таких случаях, в частности за счет снижения ликворной концентрации провоспалительных цитокинов [8]. Ранее в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была продемонстрирована клиническая эффективность высокодозовой иммуноглобулинотерапии при PANDAS у детей, причем, достигнутый результат соответствовал таковому при проведении плазмафереза [89].

Препарат перорального иммуноглобулина показал эффективность при кишечном синдроме у детей с аутизмом в открытом проспективном пилотном исследовании [104], хотя дальнейшее плацебо-контролируемое испытание не подтвердило полученного клинического эффекта [57].

Ранее Price C.S. с соавт. в специально спланированном исследовании продемонстрировали, что препараты нормального в/в иммуноглобулина безопасны и не способствуют развитию аутизма у детей [95]. В соответствии с этим, Croen L.A. с соавт. показали, что применение антирезусного иммуноглобулина для профилактики гемолитической болезни плода также не повышает риск развития РАС [24]. Как указывают Wynn J.L. с соавт., использование высокодозовой иммуноглобулинотерапии не только не подавляет развитие иммунной системы ребенка, но и способствует созреванию незрелой иммунной системы у недоношенных детей [133].

Глюкокортикостероиды (ГКС) как иммуномодулирующие агенты продемонстрировали эффективность при РАС у детей в нескольких контролируемых исследованиях и сообщениях о клинических случаях, особенно при наличии афазии и эпилептического синдрома [22, 121]. Эффект стероидов связывают с противовоспалительным воздействием и способностью подавлять аутоиммунные реакции благодаря индукции иммуносупрессии. Применение ГКС было лимитировано у некоторых детей развитием кушингоида и других побочных эффектов.

Matarazzo E.B. сообщил о 2 случаях успешного применения препарата адренокортикотропного гормона для подавления симптомов РАС у детей [82]. Эффективность препаратов адренокортикотропного гормона подтверждена в контролируемом клиническом испытании [18] и нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [17, 122].

Имеются единичные сообщения о пользе применения этанерцепта и инфликсимаба [48]. Кроме того, среди препаратов с иммуносупрессивным механизмом действия в контролируемых испытаниях показана эффективность леналидомида [21] и антидиабетического препарата пиоглитазона [12], хотя этих данных недостаточно для рутинного применения данных лечебных стратегий.

Stubbs E.G. с соавт. сообщили об эффективности трансфер-фактора в лечении аутизма у пациента с признаками врожденной ЦМВ-инфекции [114]. Fudenberg H.H. показал положительное воздействие трансфер-фактора на психику детей с аутизмом и РАС в небольшом неконтролируемом исследовании с участием 40 пациентов [37]. Имеются также ограниченные данные о пользе применения молозива у детей с аутизмом [70]. Результаты контролируемого исследования Al-Farsi Y.M. с соавт. указывают на повышение риска развития аутизма при позднем прикладывании к груди и исключении молозива из курса грудного вскармливания ребенка [4].

Пентоксифиллин, как известно, способен подавлять продукцию провоспалительных цитокинов, в связи с чем может быть полезен при аутизме у детей. Результаты небольшого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показывают клиническую эффективность добавления пентоксифиллина к рисперидону у детей с РАС [3]. Ранее Gupta S. с соавт. (1996) сообщали о ряде случаев успешного применения пентоксифиллина при РАС у детей [55]. Соли вальпроевой кислоты способны подавлять продукцию ИЛ-1β, с чем частично связывают клинический эффект этих антиконвульсантов при аутизме, продемонстрированный в ряде контролируемых клинических испытаний [62, 92].

Как известно, наиболее радикальным способом лечения первичных иммунодефицитов является трансплантация стволовых гемопоэтических клеток. Bradstreet J.J. с соавт. в открытом пилотном исследовании показали эффективность и безопасность пересадки фетальных гемопоэтических клеток у детей с РАС. Достигнуто существенное улучшение баллов по шкалам ATEC и ABC. Отмечался прогресс в навыках речи, социальных контактах, чувствительной сфере и состоянии общего здоровья [15]. Ранее Akaho R. с соавт. сообщили о нескольких успешных пересадках аллогенного костного мозга у детей с аутизмом [2].

Выводы

вверх

Все эти весомые аргументы побуждают обратить пристальное внимание на роль иммунозависимых механизмов в патогенезе аутистических нарушений. Текущая доказательная база позволяет утверждать, что пациенты с РАС являются иммуноскомпрометированными лицами, и именно иммунодефицитом можно исчерпывающе объяснить типичное развития ряда взаимосвязанных иммунозависимых осложнений, влияющих на возникновение психических нарушений, их тяжесть и динамику развития, а также общее состояние здоровья ребенка.

Действительно, у детей с РАС отмечаются признаки иммунодефицита и иммунной дизрегуляции при оценке иммунного статуса, регистрируются хронические и/или тяжелые формы оппортунистических и условнопатогенных инфекций, выявляются аномальные аутоантитела к мозговым антигенам, имеет место гиперчувствительность к пищевым аллергенам, повышенный риск канцерогенеза и неблагоприятный профиль переносимости некоторых вакцин, а также продемонстрирована эффективность разных методов иммунотерапии и иммуномодуляции. Как известно, всеми этими атрибутами характеризуются именно иммунодефицитные болезни человека. Недаром Sperner-Unterweger B. в фундаментальном обзоре, посвященном РАС, настаивает на иммунологической этиологии заболевания [112].

Доказательства, накопленные в области нейроиммунологии аутизма, должны способствовать инициации дальнейших клинических исследований по применению иммунотерапии при данной патологии. Однако уже по имеющимся доказательствам некоторые дети с тяжелым аутизмом и РАС могут получать иммунотерапию при неэффективности иных рекомендуемых лечебных вмешательств.

Список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2016 Год

Содержание выпуска 8 (97), 2016

  1. Л.Д. Тодоріко

  2. А.Г. Дьяченко, К.М. Горобченко

  3. О.Л. Побережець, Г.В. Побережець, О.Ф. Бугай та ін.

  4. О.К. Яковенко, Т.Л. Яковенко

  5. О.Б. Бондарчук, Б.А. Стремедловський, О.Л. Бобело

Содержание выпуска 7 (96), 2016

  1. В.А. Савоськина

  2. І.О. Олійник, К.Є. Іщейкін, О.А. Гаврилюк

  3. Л.В. Гречанская

  4. К.О. Бардова

  5. В.И. Аверина

  6. Л.Д. Калюжная

  7. Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, И.А. Маштакова

  8. Л.Д. Калюжная, В.Е. Ткач

  9. С.А. Зубченко, В.В. Чопяк, С.Д. Юрьев

Содержание выпуска 5 (94), 2016

  1. Е.С. Филоненко, И.А. Крячок

  2. В.П. Малий

  3. Д.В. Мальцев

  4. Б.Н. Біль, А.М. Назаренко, А.С. Кушнір та ін.

  5. О.В. Пликанчук

  6. А.Б. Бизунков

  7. О.О. Ошивалова

  8. В.Б. Сем'янчук

Содержание выпуска 3 (92), 2016

  1. Д.В. Мальцев, И.И. Солонько, Е.И. Сидоренко и др.

  2. О.О. Ошивалова

  3. Н.Г. Вірстюк, О.Р. Лучко, І.І. Вакалюк та ін.

  4. В.П. Малий

  5. Н.В. Кавардакова, О.А. Рыжак, Ю.Б. Базалук и др.

  6. Н.Е. Сотник, О.И. Дришлюк

Содержание выпуска 2 (91), 2016

  1. И.П. Кайдашев

  2. Л.Д. Тодоріко

  3. О.К. Яковенко, Т.Л. Яковенко

  4. В.Б. Сем’янчук

  5. О.А. Ошлянська, В.В. Крат, О.В. Захарчук та ін.

  6. А.Б. Бизунков

Содержание выпуска 2, 2016

  1. И.П. Кайдашев

  2. Т.Р. Уманец, С.Ю. Матвеева

  3. С.В. Зайков, О.В. Катілов, Л.В. Міхей

  4. О.С. Толох, Н.Д. Рудницька, У.Б. Чуловська та ін.

  5. О.Б. Бондарчук, І.В. Орлова, В.С. Колодько

  6. Т.В. Бездетко, О.Н. Хохуда, А.В. Шмидт

  7. В.А. Клименко, Ю.В. Карпушенко, В.В. Клименко

Содержание выпуска 1, 2016

  1. Л.Д. Калюжная

  2. Л.А. Болотная

  3. В.А. Савоськина

  4. Р.Ф. Айзятулов

  5. Л.Д. Калюжна, Л.В. Гречанська, Н.В. Турик та ін.

  6. Е.Н. Охотникова, Т.И. Гавриленко, Ю.И. Гладуш и др.

  7. Л.А. Болотная, М.В. Нарожная, Е.И. Сариан и др.

  8. Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, И.А. Маштакова и др.

  9. В.И. Аверина

  10. Л.Д. Калюжная

  11. В.І. Хрущ

  12. Е.М. Солошенко, І.В. Гіржанова

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Содержание выпуска 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Содержание выпуска 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.