Сравнение реологических свойств водных суспензий кортикостероидов в форме назальных спреев

Для лечения симптомов аллергического ринита (АР) эффективно используют топические кортикостероиды (КС) [1–4]. Для обеспечения эффективной терапии водная суспензия КС назальных спреев (НС) должна представлять собой дисперсионную взвесь липофильных частиц лекарственного средства в водной среде, доставлять эти частицы в носовую полость посредством аэрозольного спрея, обеспечивать доставку препарата в целевые ткани полости носа [5].

Эффективность доставки лекарственного средства зависит от состава раствора и устройства распыления. Препарат должен иметь высокую вязкость для поддержания частиц лекарственного средства во взвешенном состоянии и в то же время быть простым в применении. Многие НС КС становятся менее вязкими после встряхивания и распыления, возвращаясь в более вязкое состояние через какое-то время после применения. Описанная обратимая потеря вязкости при движении (например, встряхивании или распылении) количественно выражается в таких реологических свойствах, как псевдопластичность (быстрая обратимость) и тиксотропность (медленная обратимость, зависит от времени) [6].

Сообщалось об определении реологических свойств некоторых водных НС КС [5]. В указанном исследовании реометрические показатели определяли после выливания образцов из флаконов. Поскольку измерения тиксотропных свойств чувствительны к предшествующему движению тестируемого образца, измерения реологических свойств 5 различных водных НС КС в этом исследовании проводили на 3 различных тестовых моделях. Одна из этих моделей максимально близко имитировала применение НС пациентом.

Материалы и методы исследования

Материалы

В ходе исследования использовали 5 аэрозольных вод­ных НС КС: флютиказона пропионат, триамцинолона ацетонид, будесонид, беклометазона дипропионат и мометазона фуроат (Назонекс^®, компания MSD). Все продукты оценивали в рамках их сроков годности.

Тестовые модели

Для изучения влияния подготовки образцов, состава раствора и распыляющего устройства на реологические свойства продуктов использовали 3 разные тестовые ­модели.

Протокол подготовки образцов I

Флакон встряхивали в течение 5 с, затем верхнюю часть дозатора снимали для получения доступа к продукту. С помощью микрошпателя образец перемещали из флакона на пластину реометра. Затем образец тестировали, как описано ниже в разделе «Определение реологических параметров».

Протокол подготовки образцов II

Образец встряхивали в течение 30 с. Затем следовал подготовительный этап, как описано в листке-вкладыше – инструкции для пациента. Устройство приводили в действие с закрытым колпачком, пока не получали равномерное распыление. После этого продукт распыляли через дозатор в лабораторный стакан. Образец оставляли в стакане в течение 1 ч без движения, затем переносили на пластину посредством микрошпателя и тестировали.

Протокол подготовки образцов III

Образец встряхивали в течение 30 с. Затем следовал подготовительный этап, как описано в листке-вкладыше – инструкции для пациента. Устройство приводили в действие с закрытым колпачком, пока не получали равномерное распыление. После этого продукт распыляли через дозатор в лабораторный стакан и немедленно переносили на пластину реометра с помощью микрошпателя. Тестирование проводили, как описано ниже.

Определение реологических параметров

Псевдопластичность и тиксотропность оценивали при температуре 25 °С при помощи реометра AR 1000 (ТА Instruments, Великобритания).

Анализ данных

Для каждого образца формировали график зависимости вязкости от времени. Для того чтобы наглядно продемонстрировать изменение вязкости в зависимости от скорости сдвига, на график дополнительно наложили график линейного увеличения скорости сдвига. Точки данных были нанесены на график зависимости скорости сдвига от напряжения сдвига.

Тиксотропность (область под гистерезисной петлей) рассчитывали по площади между кривыми зависимости скорости сдвига от напряжения сдвига во время увеличения и уменьшения скорости сдвига. Предельное напряжение сдвига рассчитывали для каждого продукта с помощью математической модели Гершеля – Балкли:

τ = τ₀ + k(γ)ⁿ,

где τ – напряжение сдвига; τ₀ – предельное напряжение сдвига; k – константа 1; γ – скорость сдвига; n – константа 2.

Результаты исследования и их обсуждение

В данном исследовании оценивали следующие параметры: предельное напряжение сдвига, вязкость и тиксотропность. В таблице 1 приведены исходные и заключительные значения вязкости, значения предельного напряжения сдвига, рассчитанные при помощи модели Гершеля – Балкли для всех 5 растворов при применении всех 3 протоколов. В таблице 2 показаны интегрированные значения тиксотропности для всех 5 продуктов.

Графики зависимости скорости сдвига от напряжения сдвига позволяют визуализировать зависящие от времени изменения реологических свойств растворов при воздействии сдвиговых усилий. После каждого из 3 протоколов подготовки образцов Назонекс^® демонстрируются более сложные реограммы. В начале фазы увеличения скорости сдвига препарат показывает высокое предельное напряжение сдвига с последующим уменьшением этого параметра. Во время снижения скорости сдвига Назонекс^® демонстрирует более простую взаимосвязь между скоростью сдвига и напряжением сдвига, аналогичную таковой у других растворов. Изменение кривых зависимости напряжения сдвига от скорости сдвига может указывать на тиксотропность тестируемого продукта, что количественно выражается площадью под кривыми.

Протокол подготовки образцов I

Этот протокол позволил избежать действия высокой скорости сдвига, наблюдающейся в процессе распыления раствора из дозатора. В данном протоколе Назонекс^® показал высокое предельное напряжение сдвига, высокую начальную (при высокой скорости сдвига) и конечную вязкость (см. табл. 1).

Таблица 1. Влияние подготовки образцов на вязкость

Примечание: для каждого образца выполняли по 3 измерения.

Мометазона фуроат (Назонекс^®) и флютиказона пропионат продемонстрировали значимые показатели тиксотропности, что наглядно представлено в таблице 2. Распределение препаратов по тиксотропности выглядит следующим образом: мометазона фуроат (Назонекс^®) > флютиказона пропионат > триамцинолона ацетонид > беклометазона дипропионат > будесонид (см. табл. 2).

Таблица 2. Влияние способа подготовки образцов на тиксотропность

Примечание: для каждого образца выполняли по 3 измерения.

Протокол подготовки образцов II

Разница в подготовке образцов между протоколами I и II повлияла на показатели предельного напряжения сдвига и вязкости. Тем не менее, Назонекс^® вновь показал самые высокие значения начальной и конечной вязкости и высокое значение предельного напряжения сдвига (см. табл. 1). В процессе проведения протокола II тиксотропность составов (см. табл. 2) распределилась следующим образом: мометазона фуроат (Назонекс^®) > флютиказона пропионат > беклометазона дипропионат > триамцинолона ацетонид > будесонид.

Протокол подготовки образцов III

Реологические свойства растворов измеряли непосредственно после встряхивания и распыления из флакона, что максимально приближает эту модель к использованию пациентом в обычных условиях. Величины предельного напряжения сдвига, вязкости (см. табл. 1) и тиксотропности (см. табл. 2) снова отличались от результатов протоколов I и II. Мометазона фуроат (Назонекс^®) и флютиказона пропионат продемонстрировали более высокую тиксотропность, чем другие составы. Порядок распределения препаратов в зависимости от тиксотропности в протоколе III: мометазона фуроат (Назонекс^®) > флютиказона пропионат > беклометазона дипропионат > будесонид > триамцинолона ацетонид (см. табл. 2). Эти результаты подчеркивают важность процедуры отбора образцов при изучении реологических свойств материала.

Общий ингредиент, используемый для создания вяз­кости водных суспензий НС КС, представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и нат­рий-карбоксиметилцеллюлозы (НКЦ). В водном растворе микрокристаллы МКЦ слабо связаны цепями водорастворимого НКЦ. Благодаря сети длинных нитеподобных полимеров эти две составляющие обеспечивают высокую вязкость. Структурная сеть, образованная этими слабыми временными связями, предоставляет некоторую защиту от проскальзывания полимерных цепей мимо друг друга, когда происходит движение раствора. Решетчатая структура помогает подвешивать частицы КС, которые в водной среде не растворяются. Когда раствор подвергается напряжению сдвига, полимерные цепи отделяются друг от друга и скользят свободно, уменьшая вязкость раствора при высоких скоростях сдвига. Когда скорость сдвига опять снижается, связи вновь могут образовываться, снова увеличивая вязкость раствора. Полимерная структурная сеть МКЦ и НКЦ в водной среде может демонстрировать как снижение вязкости (псевдопластичность), так и зависимое от времени восстановление структуры (тиксотропность).

Изученные препараты, содержащие смесь МКЦ и НКЦ, обладают тиксотропностью, поскольку она отражает общее время, необходимое для того, чтобы перейти из одного микроструктурного состояния в другое и обратно. Движущая сила микроструктурных изменений в потоке является результатом конкуренции между разрывами связей из-за напряжения потока, формирования новых связей вследствие столкновений в потоке и броуновского движения. Bauer и Collins представили определение, которое охватывает все эти явления в полной мере [9]. Согласно их определению, тиксотропность – это феномен, при котором уменьшение величин реологических свойств системы происходит обратимо, изотермически и отчетливо зависит от времени применения деформации сдвига.

Очевидно, что все изученные препараты НС в той или иной степени демонстрируют тиксотропность. Препараты, содержащие высокую концентрацию структурно-строительных компонентов (МКЦ и НКЦ), показывают высокий уровень тиксотропности (например, Назонекс^®).

Преимущества тиксотропных материалов можно в полной мере оценить на примере «некапающих» красок, более вязких на щетке, чем на стене. Они являются более вязкими при нанесении на кисть (начальная вязкость), а при перемещении щетки по поверхности стены во время окраски вязкость уменьшается. Наконец, «некапающие» краски быстро сгущаются (заключительная вязкость) и сцепляются с поверхностью стены, когда движение щетки (деформация сдвига) прекращается [10, 11].

Этот феномен мы наблюдали при исследовании представленных растворов. Во время распыления НС его начальная вязкость снижается, с увеличением скорости сдвига (деформация сдвига продолжается) вязкость продолжает уменьшаться. Когда скорость сдвига снижается (то есть прекращается деформация сдвига), препараты начинают сгущаться из-за структурирования до достижения заключительной вязкости. Чем быстрее достигается структурное восстановление раствора (то есть чем больше площадь под гистерезисной петлей), тем выше тиксотропность и тем меньше раствор будет стекать с поверхности.

Во всех протоколах каждый препарат продемонстрировал определенное значение предельного напряжения сдвига, до достижения которого не наблюдается текучести раствора. Разные величины предельного напряжения сдвига можно объяснить различной силой полимерных сетей, созданных из таких компонентов, как МКЦ и НКЦ, которые входят в состав всех 5 водных НС в данном исследовании [12–16]. Концентрация структурообразующих МКЦ и НКЦ в составе НС мометазона фуроата выше, чем в составе беклометазона дипропионата. Назонекс^® обладает наивысшими значениями предельного напряжения сдвига, начальной и конечной вязкости среди пяти исследуемых водных НС при всех трех условиях подготовки образцов. Эти данные свидетельствуют о том, что реологические свойства Назонекса^® обусловлены более высокой, чем в других НС, концентрацией полимеров.

Результаты реологического анализа растворов, содержащих полимеры, в значительной степени зависят от способа отбора и подготовки проб. Например, протокол I позволил оценить свойства препарата без распыления через дозатор. Для полноты картины важно было оценить взаимодействие между раствором и устройством в условиях использования пациентами, как в протоколах II и III. В предыдущих исследованиях водных НС КС изу­чали напряжение сдвига при низкой [5] и очень высокой скорости сдвига [17]. Как видно из данного исследования, способ обращения с тиксотропным раствором до исследования может влиять на его последующие свойства. Таким образом, реологические исследования, включающие в себя доставку препарата через собственный распылитель, как в протоколах II и III, могут предоставить данные, наиболее полезные для прогнозирования использования препарата пациентом в обычных условиях. В исследованиях, представленных в этом обзоре, изучались в первую очередь реологические свойства НС в условиях низкой скорости сдвига после воздействия высоких скоростей сдвига, что максимально приближено к условиям обычного использования пациентом. Полученные результаты свидетельствуют, что реологические свойства раствора с высокой конечной вязкостью и высокой тиксотропностью помогают задерживать препарат в полости носа после применения.

Выводы

На реологические свойства НС на водной основе влияют состав препарата, способ его подготовки, а также механизм распыляющего устройства. Назонекс^® (мометазона фуроат) продемонстрировал наивысшие показатели начальной, конечной вязкости, тиксотропности в каждом из трех протоколов подготовки образцов, включая тот, который имитирует использование НС пациентом. Высокая конечная вязкость и тиксотропность могут способствовать оптимальной задержке препарата в полости носа.

Реферативный обзор статьи «Comparison of the Flow Properties of Aqueous Suspension Corticosteroid Nasal Sprays Under Differing Sampling Conditions» S.A. Sharpe, Ph.D., V. Sandweiss, M.S., J. Tuazon, B.S., M. Giordano, B.S., L. Witchey-Lakshmanan, Ph.D., J. Hart, Ph.D. & J. Sequeira, Ph.D., Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 29, No. 9, pp. 1005–1012, 2003,

подготовила Мария Ковальчук

Настоящая информация предоставлена в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения.

Информация, относящаяся к любому продукту, может не совпадать с инструкцией по медицинскому применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматриваемым в настоящей публикации, до их назначения.

Материал утвержден к печати: апрель 2016 г.
Материал действителен до: апрель 2018 г.

RESP-1181315-0000
© 2016 ООО «УА «ПРО-ФАРМА». Все права защищены.

Если у Вас есть вопросы относительно препаратов компании МSD, Вы можете написать нам по электронному адресу medinfo@merck.com, воспользоваться формой обратной связи на сайте www.medical-msd.com или обратиться по указанному ниже почтовому адресу