Ефективність небулайзерного методу доставки ліків у процесі терапії бронхіальної астми у дітей

Поширеність бронхіальної астми (БА) серед дитячого населення продовжує зростати. У зв’язку з низькою прихильністю пацієнтів та їх батьків до базової терапії БА продовжують реєструвати випадки захворювання з неконтрольованим перебігом. В Україні надалі побутує страх перед інгаляційними глюкокортикостероїдами (іГКС) та дозованими інгаляторами (ДІ). Порушення техніки використання останніх часто призводить до зниження ефективності терапії та відмови від базової терапії у дітей молодшого шкільного віку. Натомість, більшість батьків позитивно відносяться до небулайзерної терапії, що варто враховувати, призначаючи лікування пацієнтам, хворим на БА [2, 3, 8].

Обстеження функції зовнішнього дихання (ФЗД) і надалі залишається основним методом контролю над перебігом захворювання. Спірографія – відносно нескладний, неінвазивний і необхідний метод діагностики БА, а пневмотахографія – інформативний метод для виявлення порушень бронхіальної прохідності [1, 6].

Відомо, що в дітей, хворих на БА, частіше відмічають зворотній обструктивний тип вентиляційної недостатності (ВН) зі зниженням швидкісних показників ФЗД. При тривалому, тяжкому перебігу захворювання або при відсутності базової терапії приєднуються фіброзні зміни бронхолегеневої тканини зі зменшенням об’ємних показників [2, 3, 6].

Мета дослідження: оцінити ефективність небулайзерного методу доставки ліків у процесі терапії БА у дітей.

Матеріали і методи дослідження

Було обстежено 72 дитини, хворі на БА, віком від 6 до 8 років, що перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні алергології Обласної дитячої клінічної лікарні м. Івано-Франківська.

Критеріями включення були: наявність атопічного фенотипу БА, частково контрольований або не конт­рольований перебіг, відсутність супутньої гострої респіраторної вірусної інфекції. Пацієнти І групи (51 дитина) не приймали необхідні медикаменти для контролю захворювання згідно з уніфікованим протоколом лікування. У ІІ групу (21 дитина) ввійшли хворі на БА, які частково, протягом останніх 3 міс, отримували базову терапію відповідно до тяжкості стану.

До критеріїв виключення віднесені діти з легким перебігом захворювання; до критеріїв припинення – нашарування гострої респіраторної інфекції.

Дослідження належить до відкритих, когортних, проспективних; проводилось за інформованої згоди батьків; оцінки ризику шкоди та користі дотримані відповідно до основних принципів Хельсінської декларації з біомедичних досліджень.

Діагноз БА, ступені тяжкості та відповідну базову терапію встановлювали згідно з критеріями, що затверджені наказом МОЗ України № 868 від 8 жовтня 2013 р. «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Бронхіальна астма у дітей» та критеріїв GINA (перегляд 2015 р.) [5, 7-9].

Усім дітям, хворим на БА, що перебували на лікуванні в клініці, призначалась терапія згідно з «Крок-3»: середні та високі дози іГКС та, за необхідності, β₂-адреноміметики короткої дії. Пацієнти Іа та ІІ групи використовували флютиказону пропіонат (у дозах 100-125 мкг 2-3 рази на добу) та сальбутамол через дозований аерозольний інгалятор; Іб група – за допомогою небулайзера отримували флютиказону пропіонат (Небуфлюзон) у небулах у дозі 1 000 мкг 2-3 рази на добу (в залежності від потреби доза корегувалась) та сальбутамолу сульфат (Небутамол) по 1 небулі в дозі 2 мг 3 рази на добу.

З метою оцінки ФЗД усім дітям до і після лікування проводили спірометрію за допомогою комплексу діагностичного автоматизованого «Кардіо+, канал спіро» (НВП «Метекол», м. Ніжин) із записом спірограми на петлі «потік–об’єм». Для реєстрації достовірних показників виключали використання β₂-адреноміметиків за 4 год до проведення дослідження та забезпечували 20-хвилинний відпочинок дитини.

Діагностику порушення ФЗД проводили з визначенням об’ємних та швидкісних показників легеневої вентиляції. Нормальні показники ФЗД визначали за даними Б.П. Савельєва, Н.С. Ширяєвої [6]. Бронхіальну прохідність оцінювали за результатами швидкісних показників та даних петлі «потік–об’єм». Периферійні відділи респіраторного тракту характеризує прохідність середніх (СБ) і дрібних бронхів (ДБ). Прохідність СБ визначали за показниками ІТ, максимальної об’ємної швидкості видиху на рівні 50% ФЖЄЛ (МОШ₅₀) та середньої об’ємної швидкості видиху на рівні 25-75% (СОШ_25-75). Остання, як і максимальна об’ємна швидкість видиху на рівні 75% ФЖЄЛ (МОШ₇₅), відображає функцію ДБ. Обструкцію периферійних відділів відображали зниження названих показників < 70% від належних величин. Залежно від зниження показників відносно нормальних їх величин ступені порушень в системі зовнішнього дихання трактували як легкі (ВН₁), помірні (ВН₂)та тяжкі (ВН₃).

Математичне і статистичне опрацювання результатів обстеження усіх груп дітей проведене за допомогою програми Microsoft Exсel для Windows. Перед проведенням розрахунків доведено нормальний розподіл даних та рівність генеральних дисперсій у порівнюваних вибірках. Обчислювали параметричні критерії: середнє арифметичне вибірки (М); середню похибку середньої арифметичної (m); t-критерій Стьюдента для порівняння двох незалежних вибірок до лікування та попарно двох залежних вибірок після проведеної терапії. Вірогідними вважали різницю (двосторонню) при р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Відомо, що в пацієнтів, хворих на БА, частіше відмічають зворотний обструктивний тип ВН зі зниженням швидкісних показників ФЗД [1, 6, 11].

У 30 дітей (58,8%), які не отримували достатньої базової терапії, спостерігався неконтрольований перебіг захворювання. У всіх пацієнтів, які частково приймали іГКС (21 дитина), діагностовано частково контрольований перебіг, що достовірно різнилось з І групою (р < 0,05). Виявлення даних змін у останніх зумовлено приєднанням фіброзних змін бронхолегеневої тканини зі зменшенням об’ємних показників в результаті персистенції алергічного запального процесу без адекватної базової терапії.

Клінічну картину підтверджувало комплексне обстеження показників ФЗД: тяжкі порушення ФЗД відмічено у 2 рази частіше порівняно з дітьми ІІ групи – у 82,4 і 42,9% випадків відповідно (р < 0,001). Важливо відзначити, що ВН₁ зустрічалась у 3,4 раза рідше в дітей, хворих на БА, які не отримували базову терапію (р < 0,001).

Оцінюючи параметри комп’ютерної спірографії, нами виявлено генералізовану обструкцію у більшості дітей двох обстежуваних груп. Однак у І групі діагностовано значне зниження прохідності великих бронхів (ВБ) та СБ: ФЖЄЛ – до 52,41 ± 1,23%; ОФВ₁ – до 45,1 ± 1,02%; ПОШ – до 45,26 ± 1,58%; МОШ₂₅ – до 37,16 ± 1,41%; МОШ₅₀ – до 31,29 ± 1,0%. У дітей ІІ групи більшість даних показників характеризувалась помірним зниженням: ФЖЄЛ – до 66,04 ± 1,91%, р < 0,001; ОФВ₁ – до 52,14 ± 1,69%, р < 0,001; ПОШ – до 51,74 ± 2,3%, р < 0,05; МОШ₂₅ – до 41,67 ± 1,83%, р > 0,05; МОШ₅₀ – до 35,69 ± 1,54%, р < 0,05. Важливо відзначити, що обструкція на рівні периферійних відділів дихальних шляхів, зокрема ДБ, більше виражена в дітей, які не отримували базової терапії: зниження МОШ₇₅ – до 30,32 ± 0,98 і 35,36 ± 1,43% (р < 0,001) і СОШ_25-75 – до 32,63 ± 0,96 і 37,16 ± 1,4% (р < 0,01) відповідно.

Характерно, що в дітей І групи при однаковій давності захворювання паралельно з більшим ступенем бронхіальної обструкції більше виражені емфізема та пневмофіброз – істотно нижчі об’ємні показники та резерви системи зовнішнього дихання: ЖЄЛ – до 58,81 ± 1,25%; РО_вд – до 46,94 ± 1,35%, РО_вид – до 34,28 ± 1,15%. У дітей, які отримували іГКС, виявлено тільки помірне зниження даних параметрів (р < 0,001): ЖЄЛ – до 72,89 ± 1,98%; РО_вд – до 67,33 ± 1,69%, РО_вид – до 51,05 ± 1,79%, що зумовлено зворотньою гіперінфляцією. Відмічено, що компенсація дифузних змін системи зовнішнього дихання відбувається неекономним шляхом – за рахунок зростання ЧД у І групі до 29,79 ± 0,49 і до 26,53 ± 0,53 за хвилину у ІІ групі (р < 0,001).

Після проведеного лікування у всіх дітей мало місце суттєве покращення показників ФЗД. Важливо зазначити, що у дітей І групи, які отримували сальбутамол (Небутамол) та флютиказон (Небуфлюзон) за допомогою небулайзерного методу доставки виявлено зростання частоти ВН₀ до 39,2% проти 23,8% випадків серед пацієнтів, що отримували терапію з використанням ДІ (р < 0,05), та значне зменшення тяжких порушень ФЗД (ВН₂) до 13,7%.

У пацієнтів І групи, які не отримували базову терапію до поступлення у стаціонар та використовували ДІ у разі виникнення симптомів БА, також спостерігали зменшення генералізованої обструкції, однак у більшості з них (67,9%) зберігалось порушення прохідності ДБ у порівнянні з дітьми, які використовували небулайзерну терапію: СОШ_25-75 – 56,698 ± 2,79 проти 61,49 ± 2,25%; МОШ₇₅ – 51,07 ± 2,16 проти 53,93 ± 2,06% випадків відповідно, р > 0,05. Прохідність ВБ та СБ істотно не різнилась між групами після лікування, хоча вищі показники відмічали у групах, що отримували небулайзерну терапію. У дітей Іб групи ОФВ₁ збільшився до 73,45 ± 2,13%; ПОШ – до 69,97 ± 2,01%; МОШ₂₅ – до 64,37 ± 2,07%; МОШ₅₀ – до 58,28 ± 2,51% у порівнянні з дітьми Іа групи, де відмічалась тільки тенденція до помірного зниження обструктивних порушень на всіх рівнях бронхіального дерева (р > 0,05).

У дітей Іб групи спостерігалась позитивна динаміка показників резервів дихання: РО_вд збільшився від 47,49 ± 2,32 до 80,62 ± 2,05% (р < 0,001) та від 45,06 ± 1,92 до 76,9 ± 2,97% (р < 0,001); РО_вид – від 34,89 ± 1,89 до 75,22 ± 2,45% (р < 0,001) та від 35,39 ± 2,12 до 72,79 ± 3,06% (р < 0,001) відповідно. У Іа групі, що отримувала ДІ, хоча й відмічено зростання резервів дихання після лікування: РО_вд – від 48,26 ± 2,75 до 63,06 ± 2,83% (р < 0,001); РО_вид – від 32,56 ± 1,98 до 58,79 ± 2,96% (р < 0,001), – однак менш виражене в порівнянні з дітьми Іб групи (р < 0,001).

Збільшення резервів дихання, відповідно, сприяли зростанню статичних і динамічних об’ємних показників у Іб групі: ФЖЄЛ зросла від 52,46 ± 2,1 до 79,33 ± 1,91% (р < 0,001); ЖЄЛ – від 58,06 ± 1,97 до 82,97 ± 1,82% (р < 0,001); МВЛ – від 42,32 ± 2,04 до 78,67 ± 2,01% (р < 0,001); та у Іа групі: ФЖЄЛ – від 53,47 ± 2,43 до 78,84 ± 1,8% (р < 0,001); ЖЄЛ – від 58,73 ± 2,45 до 82,51±1,83% (р < 0,001); МВЛ – від 42,71 ± 2,35 до 75,496 ± 2,46% (р < 0,001). У дітей ІІ групи об’ємні показники в процесі лікування також зросли: ФЖЄЛ – від 51,31 ± 1,89 до 71,86 ± 1,61% (р < 0,001); ЖЄЛ – від 59,64 ± 2,13 до 75,78 ± 1,44% (р < 0,001); МВЛ – від 40,28 ± 2,13 до 61,07 ± 2,99% (р < 0,001).

У пацієнтів усіх досліджуваних груп, хворих на БА, в процесі лікування спостерігалась позитивна динаміка порушених ФЗД (р < 0,001). Найменше піддавалась корекції прохідність ДБ у всіх групах обстежених дітей, оскільки після лікування у більшості з них зберігались обструктивні порушення (р > 0,05).

Динаміка об’ємних показників системи зовнішнього дихання (ЖЄЛ, МВЛ) нормалізувалась після лікування у більшості дітей, особливо ІІ групи, що свідчить про відсутність у них виражених структурно-морфологічних змін бронхолегеневого апарату.

Висновки

1. У дітей, хворих на БА, які отримували неадекватну базову терапію, виявлено складні порушення ФЗД, зумовлені персистенцією алергічного запального процесу та розвитком дифузних морфофункціональних змін бронхолегеневої системи.

2. Використання препаратів базової терапії, починаючи з «Кроку 3», у дітей з середньотяжким та тяжким ступенем захворювання, які раніше не отримували лікування, дає змогу швидко усунути симптоми хвороби та досягти контролю над БА.

3. Застосування сальбутамолу сульфату (Небутамолу) та флютиказону пропіонату (Небуфлюзону) за допомогою небулайзерного методу доставки у дітей з неконт­рольованим перебігом БА сприяє покращенню показників спірограми та зменшенню проявів ВН, особливо у дітей, які не використовували раніше ДІ.

Перспективи подальших досліджень

Проаналізувати ефективність базової терапії протягом 3-6 міс (згідно з рекомендаціями GINA 2016 р.) за допомогою небулайзерного методу доставки медикаментів у порівнянні з використанням ДІ у пацієнтів молодшого шкільного віку.

Література

1. Анохин М.И. Спирография у детей / М.И. Анохин. – М.: Медицина, 2003. – 120 с.

2. Бронхіальна астма [Монографія] / М.С. Регеда, М.М. Регеда, Л.О. Фурдичко [та співавт.]. – Львів, 2012. – 147 с.

3. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром в практике педиатра. Роль ингалационной бронхолитической терапии / О.В. Зайцева // Новини медицини та фармації. – 2008. – № 19 (261). – С. 43-47.

4. Применение небулайзеров в клинической практике: Метод. пособие для врачей / Ю.И. Фещенко, Л.А. Яшина, А.Н. Туманов и др. – К.: Элит-формат, 2006.

5. Рациональная фармакотерапия аллергических заболеваний / [Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной, Т.В. Латышевой и др.]. – М.: Литтерра, 2007. – 502 с.

6. Савельев Б.П. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков: [Руководство для врачей] / Б.П. Савельев, И.С. Ширяева. – М.: Медицина, 2001. – 232 с.

7. Фармацевтична опіка: навчальний посібник / Автори-укладачі: Є.П. Ткач, О.С. Хухліна, О.С. Воєвідка [та ін.]. – Вінниця: Нова Книга, 2014. – 519 с.: з табл.

8. Beta2-agonists for acute cough or a clinical diagnosis of acute bronchitis [Електронний ресурс] / LA. Becker, J. Hom, M. Villasis-Keever [and other] // Cochrane Database Syst Rev. – 2015. – № 3; 9. – Режим доступу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26333656.

9. Global Initiative for Asthma (GINA) [Електронний ресурс] – Режим доступу: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report2015_Tracked.pdf

10. The heterogeneity of asthma phenotypes in children and young adults [Тexт] / B. Hesselmar, A.-C. Enelund, B. Eriksson et al. // J Allergy. – 2012. – Article ID 163089. – Р. 6-8.

11. Untangling asthma phenotypes and endotypes [Тexт] / I. Aganche, C. Akdis, M. Jutel et al. // Allergy. – 2012. – V. 67, Is. 7. – Р. 835-846.