Современные стандарты терапии инвазивных микозов у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

Несмотря на бурное развитие диагностических методик и появление современных противомикробных препаратов, диагностика и лечение инвазивных микозов (ИМ) остается сложной клинической задачей. Данные мировой литературы свидетельствуют о росте количества ИМ, особенно у пациентов с иммуносупрессией (после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), трансплантации органов, получавших химиотерапию или другое иммуносупрессивное лечение, находящихся в отделениях интенсивной терапии). Трудности и несвоевременность морфологических и микробиологических методов идентификации возбудителя, отсутствие высокочувствительных и высокоспецифических лабораторных тестов, низкая настороженность врачей обусловливают слишком позднюю диагностику ИМ, а соответственно, и отсроченное начало лечения. Все это приводит к тому, что ИМ по-прежнему характеризуются тяжелым течением и высокой смерт­ностью.

На сегодняшний день несколько исследовательских групп опубликовали рекомендации по лечению ИМ (ECIL, ESCMID, IDSA). Кроме того, в клинические руководства по профилактике и лечению фебрильной нейтропении включены подразделы, посвященные ИМ (NCCN, ESMO, MSCCK и др.). В этой статье приведены современные рекомендации по терапии ИМ согласно последним руководствам ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) и ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases). Рекомендации, опубликованные этими рабочими группами, являются наиболее полными и доказательными.

На современном этапе кандидоз по-прежнему является наиболее распространенной формой ИМ и инфекций кровяного русла, за ним по частоте следуют инфекции, вызванные грибами рода Aspergillus (см. рисунок).

Однако при исследовании роли различных видов грибов в развитии ИМ у гематологических пациентов выявлено снижение удельного веса кандидоза и рост количества случаев аспергиллеза и других микозов, вызванных различными видами плесневых грибов. Существует предположение, что такое перераспределение видов возбудителей ИМ связано с использованием флуконазола в качестве профилактики грибковых инфекций [1, 2].

Факторами риска развития инвазивного кандидоза (ИК) являются: колонизация грибами рода Candida, длительная госпитализация, оперативные вмешательства на органах брюшной полости, использование парентерального питания, антибиотиков, центральных венозных катетеров, кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии, высокий балл по шкале APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation), гемодиализ, искусственная вентиляция легких, сахарный диабет [3, 4].

Развитие ИМ, вызванного грибами рода Aspergillus, в большинстве случаев является более тяжелой инфекцией. Летальность при этой инфекции составляет около 60%, а у пациентов с аллогенной ТГСК или поражением структур центральной нервной системы (ЦНС) – практически 90% [5]. Факторами риска возникновения инвазивного аспергиллеза (ИА) являются период индукции при острой миелоидной лейкемии, аллогенная ТГСК и трансплантация солидных органов (табл. 1) [6].

Таблица 1. Факторы риска развития ИА

Низкий риск	Средний риск	Высокий риск
Аутологичная ТГСК	Острая лимфобластная лейкемия	Острая миелоидная лейкемия (период первой индукции)
Лимфома Ходжкина	Хроническая лимфоцитарная лейкемия	Аллогенная ТГСК
Хронические миелопроли­феративные заболевания	Лимфома	Трансплантация сердца, печени, легких
Солидные злокачественные опухоли	ХОЗЛ
Множественная миелома	СПИД
Трансплантация почек	Миелодисплас­тический синдром
Хронические иммунодефицитные заболевания
Системная красная волчанка

Примечание: ХОЗЛ – хронические обструктивные заболевания легких, СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита.

Существуют три основных группы противогрибковых препаратов, которые используют в терапии ИМ.

Полиены. Длительное время препаратом выбора для лечения ИМ оставался амфотерицин В дезоксихолатный комплекс (амфо В). Механизм действия этого препарата обусловлен его связыванием со стеролами, находящимися в клеточной мембране гриба, и нарушением проницаемости мембраны; в результате происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис клетки гриба. Однако его эффективность является неудовлетворительной; он обладает высоким уровнем токсичности (уровень нефротоксичности при применении данного препарата составлял около 30%, а уровень смертности возрастал в 6 раз по сравнению с другими препаратами) [7]. Синтез новых препаратов амфотерицина и использование альтернативных стратегий его введения позволили значительно снизить токсичность терапии без потери ее эффективности (24-часовое введение амфотерицина В дезоксихолатного комплекса, аэрозольные формы липидного комплекса амфо В (АВЛК), липосомальный амфотерицин В (L-амфо В), коллоидная дисперсия амфотерицина В (АВКД). Кроме этих препаратов к группе полиенов принадлежат нистатин, леворин и др.

Триазолы (азолы). К этой группе препаратов относятся флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол и равуконазол. Последние три принадлежат ко II поколению препаратов данной группы. Механизм их действия обусловлен нарушением функционирования грибковых ферментов, связанных с цитохромом Р450, что приводит к нарушению синтеза элементов клеточной стенки (стеролов). Препараты данной группы наиболее часто используются в современной практике.

Однако следует помнить, что все лекарственные средства следующих за флуконазолом поколений (итраконазол, позаконазол, вориконазол) требуют мониторинга терапевтических концентраций, что на данный момент в Украине невозможно.

Кроме того, препараты этой группы имеют лекарственные взаимодействия с некоторыми химиопрепаратами (например, винкристином) и другими лекарственными средствами, что усложняет их использование.

Эхинокандины (каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин). Данная группа препаратов нарушает синтез 1,3-β-глюкана, который необходим для построения клеточной стенки грибов. Именно эта группа препаратов активно исследуется в последнее время и занимает все более новые ниши в противогрибковой терапии.

К сожалению, в Украине представлены не все необходимые противогрибковые препараты, а цена на доступные достаточно высока. Тем не менее, все препараты, которые рекомендованы к применению современными руководствами из групп азолов и эхинокандинов, доступны в нашей стране.

Наиболее широко в Украине представлена группа производных азолов. Так, доступными являются различные формы флуконазола (27 как отечественных, так и импортных производителей). Достаточно широко (8 производителей) представлены препараты итраконазола (пероральная форма). Также зарегистрированы препараты вориконазола (2 производителя) в парентеральной и пероральной формах и единственный препарат позаконазола в форме пероральной суспензии. Также зарегистрированы все 3 препарата группы эхинокандинов в парентеральной форме [8].

Философия антимикотической терапии основана на степени подтверждения наличия грибковой инфекции. Согласно пересмотренным критериям European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group 2008 г., выделяют доказанную, вероятную и возможную грибковую инфекцию [9]. В эту классификацию внесены все ИМ, кроме Pneumocystis jiroveci.

Доказанная грибковая инфекция устанавливается при наличии элементов клеток гриба в материале, полученном от пациента (табл. 2). Вероятная грибковая инфекция требует учета всех трех составляющих: фактор хозяина, клинические проявления, микологическое подтверждение (табл. 3). При установлении диагноза возможной грибковой инфекции учитываются данные хозяина и клинические проявления. При этом микологическое подтверждение не получено.

Таблица 2. Критерии доказанной грибковой инфекции

Материал и метод	Плесневые грибы	Дрожжевые грибы
Микроскопия: стерильный материал	Гистологическое, цитологическое или микроскопическое исследование, в котором обнаружены гифы или меланизированные дрожжеподобные формы, а также признаки повреждения тканей организма	Гистологическое, цитологическое или микроскопическое исследование материала, полученного из обычно стерильных мест (не слизистые оболочки), в котором обнаружены клетки дрожжевых грибов
Культура (стерильный материал)	Рост плесневых грибов или «черных дрожжевых грибов» в культуре из образцов, полученных в результате проведения стерильной процедуры забора материала из обычно стерильных и клинически или радиологически вовлеченных в патологический процесс очагов, связанных с инфекционным процессом (за исключением материала БАЛ, синусов, мочи)	Рост дрожжевых грибов в культуре из образцов, полученных в результате проведения стерильной процедуры забора материала из обычно стерильных мест, которые клинически или радиологически вовлечены в патологический процесс
Кровь	Рост плесневых грибов в культуре крови (например, Fusarium spp.) при наличии признаков инфекционного процесса	Рост дрожжевых (например, Cryptococcus или Candida spp.) или дрожжеподобных грибов (например, Trichosporon spp.) в культуре крови
Серологический анализ ликвора	–	Определение криптококкового антигена в ликворе свидетельствует о диссеминированном криптококкозе

Примечание: БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж.

Таблица 3. Критерии вероятной грибковой инфекции

Фактор хозяина	Недавняя или длящаяся нейтропения (< 500 клеток в мкл) более 10 дней, совпадающая с появлением признаков инфекции. Реципиент аллогенной ТГСК. Длительное использование кортикостероидов в дозе ≥ 0,3 мг/кг/сутки более 3 нед (исключаются пациенты с аллергическим бронхопульмональным аспергиллезом). Лечение другими иммуносупрессантами, подавляющими Т-клеточное звено иммунитета (циклоспорин, блокаторы TNF-α, специфические МКАТ (алемтузумаб), аналоги нуклеозидов) в течение последних 90 дней. Тяжелые наследственные иммунодефициты
Клинические проявления	Грибковая инфекция нижних отделов респираторного тракта: наличие одного из 3 симптомов: плотные, с четкими контурами очаги с симптомом «halo» или без такового; симптом серпа, полости, трахеобронхит; трахеобронхиальные изъязвления, узелки, псевдомембраны, бляшки или струпы, видимые при бронхоскопии. Синоназальная инфекция: радиографические признаки синусита плюс 1 из 3 признаков: острая локализованная боль (включая иррадиацию в глаза); изъязвления или черные струпья; распространение процесса через костные барьеры, в том числе в орбиту. Инфекция ЦНС – 1 из 2 признаков: фокальные очаги; утолщение оболочек. Диссеминированный кандидоз: 1 из 2 признаков после эпизода кандидемии в течение предыдущих 2 нед (маленькие мишенеподобные абсцессы («бычий глаз») в печени или селезенке; прогрессирующий экссудат в клетчатке при офтальмологическом обследовании)
Микологические критерии	Прямые тесты (цитологическое, микроскопическое, культуральное исследование). Плесневые грибы в мокроте, материале БАЛ, аспирате из синусов. Непрямые тесты (детекция антигенов или элементов клеточной стенки) в плазме, сыворотке крови, материале БАЛ, ликворе

Примечание: МКАТ – моноклональные антитела.

Терапия ИМ остается одним из наиболее сложных вопросов современной медицины. К сожалению, не только в Украине, но и в развитых странах существуют неадекватные подходы к лечению этих инфекций.

В первую очередь следует подчеркнуть, что антимикотическая терапия должна быть начата своевременно и в адекватных дозах. Отсрочка старта лечения даже на 12-24 ч увеличивает летальность от грибковой инфекции в несколько раз [10].

В значительной части клиник, в том числе и зарубежных, терапия начинается несвоевременно и с нарушением доз препаратов [11].

Исходя из степени доказанности грибковой инфекции выделяют следующие варианты применения антимикотических препаратов: профилактическое, эмпирическое, превентивное и таргетное лечение. С учетом нынешней ситуации в Украине наиболее актуальными для нас являются вопросы профилактики развития ИМ и проведения эмпирической антимикотической терапии.

Профилактическое применение антимикотиков.Первичная профилактика

вверх

С целью профилактики ИМ рекомендованы к применению несколько препаратов. В наиболее ранних исследованиях изучали роль флуконазола в профилактике ИМ [12-14]. С момента проведения этих исследований произошли существенные изменения в спектре возбудителей ИМ. Учитывая рост количества микозов, вызванных плесневыми грибами, которые не чувствительны к флуконазолу (особенно в более поздний период после аллогенной ТГКС – период развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), возникла потребность в использовании других препаратов. Такие исследования были проведены с применением позаконазола, итраконазола, вориконазола, каспофунгина и микафунгина [15-22].

В таблицах 4-6 представлены сводные рекомендации по первичной профилактике ИМ у пациентов различных групп, опубликованные двумя исследовательскими группами – ECIL-3 (2009) и ESCMID – для ИК (2012) и ИА (2014) [23-25].

Таблица 4. Первичная профилактика ИМ у пациентов, получающих химиотерапию (индукция острого лейкоза, аутологичная ТГСК, терапия лимфом (при необходимости)

Препарат	ECIL-3	ESCMID-2012	ESCMID-2014	Примечание
		Кандидоз	Аспергиллез
Флуконазол, 400 мг	СІ	СІ		Нет активности против аспергиллеза
Итраконазол, 7,5 мг/кг	СІ	СІ	DІІ	Рекомендуется терапевтический мониторинг, минимальная концентрация в сыворотке для: итраконазола: > 0,5 мг/л, не одобрен для детей; вориконазола: 1,0-5,0 мг/л, не одобрен для детей до 2 лет; позаконазола: ≥ 0,5 мг/л, не одобрен для детей до 13 лет
Вориконазол, 4 мг/кг (6 мг/кг в 1-й день) 2 раза в/в или 200 мг 2 раза	–	–	–
Позаконазол, 600 мг	АІ	СІІ	АІ
Микафунгин, 50 мг	–	–	–
L-амфо В, 50 мг	СІ	–	СІІ	Когда невозможно другое
L-амфо В (аэрозоль), 12,5 мг	–	–	СІІ	Только легочные формы
Каспофунгин, 50-70 мг	–	CI	СІІ

 

Таблица 5. Первичная профилактика ИМ у пациентов после аллогенной ТГСК (фаза нейтропении)

Препарат	ECIL-3	ESCMID-2012	ESCMID-2014	Примечание
		Кандидоз	Аспергиллез
Флуконазол, 400 мг	АІ	АІ		Нет активности против аспергиллеза, использовать только при очень низкой локальной резистентности или качественных локальных диагностических и терапевтических алгоритмах
Итраконазол, 7,5 мг/кг 2 раза	ВІ	ВІ	DІ	Рекомендуется терапевтический мониторинг
Вориконазол, 4 мг/кг (6 мг/кг в 1-й день) 2 раза в/в или 200 мг 2 раза	АІ (предва­рительно)	АІ	СІ
Позаконазол, 600 мг	–	АІІ	ВІІ
Микафунгин, 50 мг	СІ	АІ	СІІ	Спектр противогрибковой активности распространяется на Aspergillus spp.
L-амфо В	СІ	–	–	Когда невозможно другое
L-амфо В (аэрозоль), 12,5 мг	–		–	Только легочные формы
Каспофунгин, 50-70 мг		СІІ	–

 

Таблица 6. Первичная профилактика ИМ у пациентов после аллогенной ТГСК (фаза РТПХ)

Препарат	ECIL-3	ESCMID-2012	ESCMID-2014	Примечание
		Кандидоз	Аспергиллез
Флуконазол, 400 мг	СІ	АІ		Нет активности против аспергиллеза
Итраконазол, 7,5 мг/кг 2 раза	ВІ	СІ	СІІ	Рекомендуется терапевтический мониторинг
Вориконазол, 4 мг/кг (6 мг/кг в 1-й день) 2 раза в/в или 200 мг 2 раза	АІ (предва­рительно)	ВІ	СІІ
Позаконазол, 600 мг	АІ	АІ	АІ
Микафунгин, 50 мг	–	–	СІІІ	Спектр противогрибковой активности распространяется на Aspergillus spp.
L-амфо В	СІ		–	Когда невозможно другое

Итак, флуконазол остается возможной опцией для профилактики ИМ, однако лишь в той ситуации, когда у пациентов применяются диагностические методики, направленные на поиск инфекций, вызванных плесневыми грибами, а последующая терапия направлена против этих возбудителей (эмпирическая терапия). Позаконазол является препаратом выбора для проведения профилактики в период развития острой или хронической РТПХ. Однако следует помнить о необходимости мониторинга терапевтических концентраций препарата в сыворотке крови, особенно у пациентов с интерстинальной формой РТПХ. Вориконазол рекомендован для проведения профилактики ИМ в любой период после аллогенной ТГСК.

У пациентов, как в период индукции острой лейкемии, так и после аллогенной и аутологичной ТГСК, используются одни и те же препараты для профилактики ИМ. Это обусловлено тем, что во многие исследования были включены пациенты из обеих терапевтических групп. Однако уровни доказательности применения этих препаратов несколько отличаются для пациентов в период индукции острой лейкемии и у реципиентов после аллогенной ТГСК. В этой группе пациентов также оптимальным препаратом для проведения профилактики развития ИМ является позаконазол.

Необходимая длительность проведения противогрибковой профилактики у реципиентов аллогенной ТГСК составляет 90-100 дней. Однако применение препарата следует продолжить на более длительный период у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в период РТПХ. В таком случае длительность профилактического применения противогрибковых препаратов не может быть точно определена (по результатам существующих исследований).

Вторичная профилактика

вверх

Стандартных подходов к проведению вторичной профилактики не существует, так как отсутствуют проспективные исследования в этой области, однако рекомендация в отношении необходимости ее проведения имеет уровень рекомендаций и степень доказательности АІІ [6]. Несколько крупных ретроспективных исследований показали эффективность вторичной профилактики у пациентов после аллогенной ТГСК [26-28].

Таким образом, оптимальным препаратом для проведения профилактики ИМ во всех группах пациентов с онкогематологическими заболеваниями является позаконазол. Другие препараты, производные азолов, также могут эффективно использоваться в профилактике ИМ. Впрочем, все лекарственные препараты этой группы II поколения требуют определения уровней концентрации в сыворотке крови, что на данный момент в Украине невозможно. На сегодняшний день не проведены проспективные исследования, которые бы позволили определить стандарты вторичной профилактики.

Эмпирическая терапия

вверх

Идея эмпирической терапии ИМ возникла в связи с существенным возрастанием смертности в ситуациях, когда противогрибковая терапия не была начата при возникновении симптомов инфекции, а исключить микоз как причину инфекции было невозможно.

Эмпирическая терапия грибковых инфекций должна быть начата у пациентов с фебрильной нейтропенией (ФН) при сохраняющейся лихорадке после 72-96 ч адекватной антибактериальной терапии [29].

На сегодняшний день эта стратегия является общепринятой, хотя она никогда не проходила сравнение с другими терапевтическими подходами в клинических исследованиях.

В качестве эмпирической антимикотической терапии были исследованы различные противогрибковые препараты, однако количество рандомизированных исследований было небольшим. В 2011 г. британскими и французскими учеными были опубликованы результаты метаанализа рандомизированных исследований эмпирической и превентивной терапии, а также сравнения этих двух подходов. В 1-й анализ – сравнение антимикотиков в качестве эмпирической терапии – в систематический обзор были включены 7 исследований, доступных в тот момент [30]. В этих исследованиях проводилось сравнение различных форм амфотерицина В, итраконазола, вориконазола и каспофунгина.

Согласно рекомендациям ECIL и ESCMID, в качестве эмпирической противогрибковой терапии с уровнем рекомендаций и степенью доказательности АІ рекомендованы 2 препарата: L-амфо В и каспофунгин. Амфо В липидный комплекс или коллоидный раствор, итраконазол, вориконазол, микафунгин также рекомендованы с уровнем доказательности ВІ-ВІІ, амфо В дезоксихолат – с уровнем доказательности ВІ и DI при отсутствии или наличии нарушения функции почек или совместном приеме нефротоксичных препаратов.

Суммарные рекомендации по назначению эмпирической терапии представлены в таблице 7 [23-25].

Таблица 7. Рекомендации по эмпирической терапии грибковых инфекций ECIL-3 (2009), ESCMID для ИК (2012) и ИА (2014)

Препарат	ECIL-3	ESCMID-2012 Кандидоз	ESCMID-2014 Аспергилллез
Флуконазол, 400 мг	СІ	CI	СІІ
Итраконазол, 7,5 мг/кг	ВІ	ВІ	СІІ
Вориконазол, 4 мг/кг (6 мг/кг в 1-й день) 2 раза в/в или 200 мг 2 раза	ВІ	ВІ	ВІІ
Микафунгин, 100-150 мг	ВІІ	BII	ВІІ
L-амфо В	AІ	AI	ВІ
АВКД	–	CI	СІ
АВЛК	–	BI	СІ
Каспофунгин, 50-70 мг	AІ	AI	АІ
Амфо В	DII	DII	DI

Превентивная терапия

вверх

Развитие современных методик неинвазивной диагностики грибковых инфекций позволило внедрить стратегию превентивной терапии. Применение антимикотиков на основании диагностики ИМ путем комбинации данных клинической картины, рентгенологических и лабораторных методов позволяет избежать неселективности, токсичности и высокой стоимости, связанной с применением этих препаратов в эмпирической терапии [31]. Окончательный ответ касательно наиболее эффективной стратегии лечения ИМ до момента окончательного подтверждения диагноза (эмпирическая или превентивная) пока не получен. Учитывая диагностические возможности ИМ в Украине, превентивный подход пока недоступен в нашей стране.

Таргетная терапия

вверх

Кандидоз

Современная концепция лечения ИМ предполагает, что любой эпизод кандидемии должен быть расценен как ИК, а лечение начато немедленно. Выбор терапии должен быть основан на возможности развития резистентности к азолам I поколения (после проведения профилактики этими препаратами), а также на наличии сопутствующих заболеваний с учетом профиля токсичности препаратов [32]. Исследования последних лет все больше свидетельствуют в пользу применения эхинокандинов в лечении ИК [33-36]. В 2013 г. Kanji et al. был опубликован систематический обзор рандомизированных исследований по лечению ИК, в котором указывалось, что эхинокандины обладают наибольшей эффективностью в лечении ИК и хорошим профилем безопасности [36].

На данный момент не получено данных о преимуществах какого-либо препарата из группы эхинокандинов как в отношении эффективности, так и токсичности. То есть для терапии ИК может быть использован любой препарат из группы эхинокандинов (каспофунгин, микафунгин или анидулафунгин). В случае кандидемии многие руководства рекомендуют извлекать центральные венозные катетеры [23, 24, 38]. Уровень рекомендаций, как правило, составляет ІІ или ІІІ, так как не получено однозначных данных о необходимости раннего извлечения катетера.

Рекомендации по проведению таргетной терапии ИК согласно ECIL-6 и ESCMID-2012 представлены в таблице 8 [25, 38].

Таблица 8. Рекомендации по таргетной терапии ИК (Европейское руководство по профилактике и лечению ИМ у пациентов с лейкемиями и реципиентов ТГСК ECIL-6 (2015) и ESCMID-2012)

Препарат	ECIL-6 (2015)		ESCMID (2012)
	Общая популяция	Пациенты с гематоло­гическими заболеваниями
Микафунгин, 100-150 мг	АІ	АІІ	AII
Анидулафунгин	АІ	АІІ
Каспофунгин, 50-70 мг	АІ	АІІ	АІІ
L-амфо В, 3 мг/кг	АІ	АІІ	ВІІ
АВКД, АВЛК	ВІІ	ВІІ	СIII, СII
Амфотерицин В	СІ	СІІ	DII
Флуконазол	АІ	СІІІ
Вориконазол, 4 мг/кг (6 мг/кг в 1-й день) 2 раза в/в или 200 мг 2 раза	АІ	ВІІ	CII
Итраконазол, 7,5 мг/кг			DIII
Анидулафунгин (+вориконазол)			ВІІ

Длительность терапии ИК должна быть не менее 14 дней после получения отрицательных результатов посева крови, при отсутствии клинических признаков инфекции.

Таким образом, в таргетной терапии ИК ключевая роль принадлежит препаратам группы эхинокандинов. Все они рекомендованы для применения в этой группе пациентов с равным уровнем доказательности. В случае катетер-ассоциированной кандидемии большинство руководств рекомендуют извлекать катетер.

Аспергиллез

Терапия первой линии

Невзирая на все попытки усовершенствования лечения этой инфекции, на сегодняшний момент терапия аспергиллеза остается сложной задачей. В этой области не было проведено достаточного количества крупных рандомизированных исследований, сравнивающих различные препараты, как при ИК. Так, в публикации Ben E. de Pauw и Claudio Viscoli (2011) отмечается, что среди огромного количества исследований по антимикотической терапии найдено лишь небольшое число исследований (12), в которых сравнивались препараты в лечении ИА; лишь в 6 из них изучали эффективность терапии первой линии, и только в одно было включено достаточное количество пациентов (сравнение эффективности вориконазола и амфо В дезоксихолата) [40]. В систематическом обзоре литературы, опубликованном Freemantle et al. (2011), был проведен анализ всего трех рандомизированных исследований, доступных в тот момент [30]. В этих исследованиях проводилось сравнение АВКД, L-амфо В и вориконазола с амфо В дезоксихолатом [41-43]. Золотым стандартом терапии ИА, по результатам этих исследований, стал вориконазол.

Впрочем, недостаток хорошо спланированных крупных рандомизированных исследований не позволяет дать окончательные ответы на вопросы, какие препараты и в каких режимах применения являются оптимальными для лечения аспергиллеза. Кроме того, существует ряд противопоказаний к назначению терапии азолами (проведение профилактики или лечения других ИМ азолами с противоплесневой активностью, взаимодействие с другими препаратами (терапия сиролимусом), почечная или печеночная недостаточность, смешанная грибковая инфекция (например, Zygomycetes), наличие резистентных видов Aspergillus), которые не позволяют назначать вориконазол в первой линии терапии ИА. Альтернативными препаратами являются L-амфо B, каспофунгин, комбинация вориконазола с анидулафунгином [44-48].

При неэффективности первой линии терапии или же ее отмене из-за непереносимости выбранного препарата применяется вторая линия терапии (сальвадж-терапия). Согласно рекомендациям, в качестве сальвадж-терапии могут быть использованы различные препараты, в том числе каспофунгин, вориконазол и L-амфо В [49-54].

В таблице 9 приведены рекомендации ECIL-5, ECIL-6 и ESCMID-2014 по таргетному лечению ИА [25, 38, 39].

Таблица 9. Рекомендации по таргетной терапии ИА (Европейское руководство по профилактике и лечению ИМ у пациентов с лейкемиями и реципиентов ТГСК ECIL-5 (2013), ECIL-6 (2015) и ESCMID-2014)

Препарат	ECIL-5 (2013), ECIL-6 (2015)	ESCMID (2014)
Терапия первой линии
Вориконазол, 4 мг/кг (6 мг/кг в 1-й день) 2 раза в/в или 200 мг 2 раза	АІ	AII
L-амфо В, 3 мг/кг	ВІ	ВІІ
АВЛК, АВКД	ВІІ, СІ	ВІІ, СIII
Каспофунгин, 50-70 мг	СІІ	СІІ
Микафунгин, 100-150 мг		CII
Итраконазол, 7,5 мг/кг	СІІІ	CIII
Вориконазол + анидулафунгин	СІ	СІІ
Другие комбинации	СІІІ
Против применения Амфо В	АІ
Сальвадж-терапия
L-амфо В	B II
АВЛК	B II
Каспофунгин	B II
Итраконазол	С IIІ
Позаконазол	B II
Вориконазол	B II
Комбинация	B II

 

Дополнительные виды лечения

В дополнение к антимикотическим препаратам в лечении ИА могут быть использованы хирургические техники. Этот метод применим, например, при наличии очагов в ЦНС или параназальных синусах. Удаление очага ИА при его локализации в легких рядом с крупными сосудами может предотвратить развитие жизнеугрожающего кровотечения. Также есть данные о положительном влиянии на исход ИА использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и инфузий гранулоцитов как средства для восстановления функции иммунной системы [55].

Таким образом, лечение ИА остается сложной клинической задачей. Это связано с недостаточным количеством адекватных исследований в этой области, высокой стоимостью терапии, значительным количеством неудач в лечении. Тем не менее, препаратом выбора в лечении ИА является вориконазол. Альтернативным вариантом терапии ИА является липосомальный амфотерицин В. В сальвадж-терапии ИА могут использоваться различные препараты.

Другие плесневые грибы

Вориконазол и L-амфо В являются препаратами выбора терапии ИМ, вызванных грибами рода Fusarium и Scedosporium spp., а позаконазол – препаратом второй линии терапии [56, 57]. Применение L-амфо В является оптимальным в лечении инвазивного мукормикоза. В этой ситуации также возможно применение более высоких доз АВЛК (5-7,5 мг/кг/сутки), а позаконазол может быть избран в качестве препарата второй линии терапии [58]. Возможно использование комбинации препаратов. Так, в лечении криптококкоза используется комбинация амфо В и флуцитозина [59]. В лечении всех перечисленных выше ИМ антимикотическая терапия должна сопровождаться хирургическим иссечением некротических масс, а также лечением предшествующих состояний (сахарный диабет, повышение содержания железа, длительная терапия стероидами, нейтропения).

Длительность лечения инфекций, вызванных плесневыми грибами, не определена. По мнению большинства авторов, этот период должен составлять 6-12 нед, однако он может колебаться в зависимости от тяжести инфекции, состояния пациента, наличия побочных явлений терапии и других факторов.

Выводы

вверх

Заболеваемость ИМ у онкогематологических больных, получающих специальное лечение, является достаточно высокой. Лечение ИМ является важным и сложным вопросом в современной онкогематологии. Эта группа инфекций отличается достаточно высоким уровнем смертности. Многие пациенты с онкогематологическими заболеваниями принадлежат к группе высокого риска развития ИМ и требуют особого внимания в контексте начала своевременной сопроводительной терапии. Клиническая картина ИМ может быть разнообразной и не иметь специфических признаков. Низкая настороженность врачей и неполноценные знания об ИМ, даже в развитых странах, сложности в диагностике, несвоевременное начало терапии и другие факторы приводят к тому, что даже в западных клиниках показатели выживаемости пациентов остаются неудовлетворительными.

Несмотря на значительный прогресс в лечении ИМ, отсутствует адекватное количество крупных рандомизированных исследований, особенно у пациентов с инфекциями, вызванными плесневыми грибами; не получены точные ответы о наиболее эффективных схемах лечения ИМ. Изменение удельного веса различных возбудителей в структуре заболеваемости ИМ, увеличение количества ИМ, вызванных «редкими» видами грибов, также требует проведения новых исследований с включением таких пациентов.

На данный момент общепринятой является концепция начала эмпирической противогрибковой терапии при подозрении на развитие ИМ, в том числе у пациентов с ФН, не ответивших на адекватную антибактериальную терапию. Активно обсуждается концепция превентивной терапии, однако на данный момент не получено результатов, убедительно свидетельствующих о преимуществах такого подхода. Существующие на сегодняшний день стандарты таргетной терапии свидетельствуют в пользу применения эхинокандинов в лечении ИК и вориконазола – в лечении ИА. Дальнейшие исследования существующих, а также поиск новых препаратов и концепций терапии приведет к улучшению результатов терапии ИМ. Ситуация в Украине является еще более сложной, что обусловлено в основном низким материально-техническим уровнем и уровнем осведомленности в отношении ИМ. Впрочем, мы надеемся, что привлечение внимания к этой проблеме может привести к улучшению ситуации.

Литература

1. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. (2000) Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. Medicine (Baltimore). 79: 250-260.

2. Pfaller MA, Pappas PG, and Wingard JR. (2006) Invasive Fungal Pathogens: Current Epidemiological Trends. Clin Infect Dis.43(1): S3-S14.

3. Ostrosky-Zeichner L. (2003) New approaches to the risk of Candida in the intensive care unit. Curr Opin Infect Dis. 16: 533-537.

4. Nur Yapar. (2014) Epidemiology and risk factors for invasive candidiasis. Ther Clin Risk Manag. 10: 95-105.

5. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. (2001) Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis. 32: 358-366.

6. Pagano L, Akova M, Dimopoulos G, Herbrecht R, Drgona L and Blijlevens NJ. (2011) Risk assessment and prognostic factors for mould-related diseases in immunocompromised patients. Antimicrob. Chemother. 66 (1): i5-i14.

7. Bates DW, Su L, Yu DT, et al. (2001) Mortality and costs of acute renal failure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect Dis. 32: 686-93.

8. http://compendium.com.ua/

9. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. (2008) Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. 46(12): 1813-21.

10. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH. (2005) Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality.Antimicrob. Agents Chemother. 49(9): 3640-3645.

11. Parkins MD, Sabuda DM, Elsayed S, Laupland KB. (2007) Adequacy of empirical antifungal therapy and effect on outcome among patients with invasive Candida species infections.J. Antimicrob. Chemother.60(3): 613-618.

12. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, Chandrasekar PH, Fox B, Kaizer H et al. (1992) A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med. 326: 845-851.

13. Marr KA, Seidel K, Slavin MA, Bowden RA, Schoch HG, Flowers ME et al. (2000) Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasisrelated death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial. Blood. 96: 2055-2061.

14. Slavin MA, Osborne B, Adams R, Levenstein MJ, Schoch HG, Feldman AR et al. (1995) Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation — a prospective, randomized double blind study. J Infect Dis. 171: 1545-1552.

15. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH, Chandrasekar P, Langston A, Tarantolo SR et al. (2007) Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med. 356: 335-347.

16. Rijnders BJ, Cornelissen JJ, Slobbe L, Becker MJ, Doorduijn JK, Hop WC et al. (2008) Aerosolized liposomal amphotericin B for the prevention of invasive pulmonary aspergillosis during prolonged neutropenia: a randomized, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. 46: 1401-1408.

17. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzberg J, Small TN, Gersten ID et al. (2007) Results of a randomized, double-blind trial of Fluconazole vs Voriconazole for the prevention of invasive fungal infections in 600 allogeneic blood and marrow transplant patients. In 49th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. American Society of Hematology: Atlanta, GA. P. 163.

18. Marks DI, Kibbler C, Pagliugi A, Ribaud P, Solano C, Heussel CP et al. (2011) Voriconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis following allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation. Br J Haematol. 155(3): 318-327.

19. Menichetti F, Del Favero A, Martino P, Bucaneve G, Micozzi A, Girmenia C, et al. (1999) Itraconazole oral solution as prophylaxis for fungal infections in neutropenic patients with hematologic malignancies: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. GIMEMA Infection Program. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto.Clin Infect Dis. 28: 250-255.

20. Glasmacher A, Cornely O, Ullmann AJ, Wedding U, Bodenstein H, Wandt H, et al.(2006) An open-label randomized trial comparing itraconazole oral solution with fluconazole oral solution for primary prophylaxis of fungal infections in patients with haematological malignancy and profound neutropenia.J Antimicrob Chemother.57:317-325.

21. Mattiuzzi GN, Alvarado G, Giles FJ, Ostrosky-Zeichner L, Cortes J, O’Brien S, et al. (2006) Open-label, randomized comparison of itraconazole versus caspofungin for prophylaxis in patients with hematologic malignancies.Antimicrob Agents Chemother.50:143-147.

22. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, Miller CB, Lipton JH, Vesole DH, Bunin N, Wall DA, Hiemenz JW, Satoi Y, Lee JM, Walsh TJ. (2004) Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. 39(10):1407-1416.

23. J Maertens, O Marchetti, R Herbrecht, OA Cornely, U Fluckiger, P Freˆre, B Gachot, WJ Heinz,C Lass-Florl, P Ribaud, A Thiebaut nd C Cordonnier, on behalf of the third European Conference on Infections in Leukemia. (2011) European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3 —2009 Update. Bone Marrow Transplantation. 46: 709-718.

24. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T et al.; ESCMID Fungal Infection Study Group. (2012) ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non-neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect; 18(7): 19-23.

25. 2014 ESCMID Aspergillus Guidelines. https://www.escmid.org/escmid_library/online_lecture_library/material/?mid=14314

26. Fukuda T, Boeckh M, Guthrie K, Mattson DK, Owens S, Wald A et al. (2004) Invasive aspergillosis before allogeneic hematopoetic stem cell transplantation: 10 year experience at a single transplant center. Biol Bone Marrow Transplant. 10: 494-503.

27. Martino R, Parody R, Fukuda T, Maertens J, Theunissen K, Ho A et al. (2006) Impact of the intensity of the pretransplant conditioning regimen in patients with prior invasive aspergillosis undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective survey of the infectious diseases working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 108: 2928-2936.

28. Cordonnier C, Einsele H, Rovira M et al. (2008) Voriconazole for secondary prophylaxis of invasive fungal infections in allogeneic stem cell transplant recipients: results of the VOSIFI study: on behalf of the VOSIFI study group and the infectious diseases working party of the EBMT. Blood. 112: 1159.

29. Marchetti O, Cordonnier C, Calandra T. (2009) Empirical antifungal therapy in neutropenic cancer patients with persistent fever. Eur J Cancer. 5: 32-42.

30. Freemantle N, Tharmanathan P and Herbrecht R. (2001) Systematic review and mixed treatment comparison of randomized evidence for empirical, pre-emptive and directed treatment strategies for invasive mould disease. J Antimicrob Chemother. 66(1): i25-35.

31. Segal BH, Almyroudis NG, Battiwalla M, Herbrecht R, Perfect JR, Walsh TJ et al. (2007) Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostics adjuncts. Clin Infect Dis. 44: 402-409.

32. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D et al. (2009) Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin. Infect. Dis. 48(5), 503-535.

33. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. (2002) Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 347: 2020-2029.

34. Reboli A, Rotstein C, Pappas P, Chapman S, Kett D, Kumar D, Betts R, Wible M, Goldstein B, Schranz J, Krause D, Walsh T. (2007) Anidulafungin versus Fluconazole for Invasive Candidiasis. N Engl J Med.356:2472-2482.

35. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA et al. (2007) Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial.Lancet. 369(9572):1519-1527.

36. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, Nucci M, Talwar D, De Waele JJ, Vazquez JA, Dupont BF, Horn DL, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Suh B, Digumarti R,Wu C, Kovanda LL, Arnold LJ, Buell DN. (2007) Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis.45(7):883-93.

37. Kanji JN, Laverdière M, Rotstein C, Walsh TJ, Shah PS, Haider S. (2013) Treatment of invasive candidiasis in neutropenic patients: systematic review of randomized controlled treatment trials. Leuk Lymphoma. 54(7):1479-1487.

38. 2013-Update of the ECIL Guidelines for Antifungal Therapy in Leukemia and HSCT patients (ECIL-5) http://www.kobe.fr/ecil/telechargements2013/ECIL5%20Antifungal%20Therapy.pdf

39. 2015-Update of the ECIL Guidelines for Antifungal Therapy in Leukemia and HSCT patients (ECIL-6) http://www.kobe.fr/ecil/program2015.htm

40. de Pauw BE and Viscoli C. (2011) Managing invasive fungal infections: relying on clinical instincts or on a rational navigation system? J. Antimicrob. Chemother. 66(1): i55-i58.

41. Leenders AC, Daenen S, Jansen RL, Hop WC, Lowenberg B, Wijermans PW, Cornelissen J, Herbrecht R, van der Lelie H, Hoogsteden HC, Verbrugh HA, de Marie S. (1998) Liposomal amphotericin B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol. 103(1):205-12.

42. Bowden R, Chandrasekar P, White MH, Li X, Pietrelli L, Gurwith M, van Burik JA, Laverdiere M, Safrin S, Wingard JR. (2002) A double-blind, randomized, controlled trial of amphotericin B colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis. 35(4):359-366.

43. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF et al. (2002) Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med. 347: 408-415.

44. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, Baila L, Sonet A, Gallamini A et al. (2009) An EORTC Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients. J Antimicrob Chemother. 64: 1274-1281.

45. Candoni A, Mestroni R, Damiani D, Tiribelli M, Michelutti A, Silvestri F, Castelli M, Viale P, Fanin R. (2005) Caspofungin as first line therapy of pulmonary invasive fungal infections in 32 immunocompromised patients with hematologic malignancies. Eur J Haematol. 75(3):227-33.

46. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, Baila L, Sonet A, Gallamini A, Giagounidis A, Marchetti O, Martino R, Meert L, Paesmans M, Ameye L, Shivaprakash M,Ullmann AJ, Maertens J (2009) An EORTC Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients. J Antimicrob Chemother.64(6):1274-1281.

47. R Herbrecht, J Maertens, L Baila, M Aoun, W Heinz, R Martino, S Schwartz, A J Ullmann, L Meert, M Paesmans, O Marchetti, H Akan, L Ameye, M Shivaprakash and C Viscoli. (2010) Caspofungin first-line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients: an European Orga­nisation for Research and Treatment of Cancer study for the Infec­tious Diseases Group of the EORTC. Bone Marrow Trans­plan­tation.45, 1227-1233.

48. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, Rottinghaus ST, Bow EJ, Cornely OA, Heinz WJ, Jagannatha S, Koh LP, Kontoyiannis DP, Lee DG, Nucci M, Pappas PG,Slavin MA, Queiroz-Telles F, Selleslag D, Walsh TJ, Wingard JR, Maertens JA (2015) Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med.20;162(2):81-89.

49. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, Haas A, Ruhnke M, Lode H. (2002) Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 34(5):563-571.

50. Kontoyiannis DP, Hachem R, Lewis RE, Rivero GA, Torres HA, Thornby J, Champlin R, Kantarjian H, Bodey GP, Raad II. (2003) Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer.98(2):292-299.

51. Caillot D. (2003) Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole for the treatment of amphotericin-B-refractory invasive pulmonary aspergillosis. Acta Haematol.109(3):111-118.

52. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. (2004) Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis. 39: 1563-1571.

53. Kartsonis NA, Saah AJ, Joy LC, Taylor AF, Sable CA. (2005) Salvage therapy with caspofungin for invasive aspergillosis: results from the caspofungin compassionate use study. J Infect. 50:196-205.

54. Denning DW, Marr KA, Lau WM, Facklam DP, Ratana­tharathorn V, Becker C, Ullmann AJ, Seibel NL, Flynn PM, van Burik JA, Buell DN, Patterson TF (2006) Micafungin (FK463), alone or in combination with other systemic antifungal agents, for the treatment of acute invasive aspergillosis. J Infect.53(5):337-349.

55. Herbrecht R, Fluckiger U, Gachot B et al. (2007) Treatment of invasive Candida and invasive Aspergillus infections in adult haematological patients. EJC. 5: 49-59.

56. Nucci M, Anaissie E. (2007) Fusarium infections in immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev. 20: 695-704.

57. Troke P, Aguirrebengoa K, Arteaga C et al. (2008) Treatment of scedosporiosis with voriconazole: clinical experience with 107 patients. Antimicrob Agents Chemother. 52: 1743-1750.

58. Spellberg B, Walsh TJ, Kontoyiannis DP et al. (2009) Clinical practice: recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis; 48: 1743-1751.

59. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. (2000) Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Clin Infect Dis. 30: 710-718.