Антифосфоліпідний синдром (синдром Х’юза) в лікарській практиці

Частина І

Актуальність проблеми
Антифосфоліпідний синдром (АФС) є патологією, з якою у своїй практичній діяльності стикаються лікарі різних спеціальностей, проте діагностику та лікування згаданого синдрому не можна здійснити без участі клінічного імунолога. Метою пропонованої публікації є поінформування медичного загалу щодо варіантів клінічних проявів, алгоритму діагностики, адекватної терапії АФС та пожиттєвого диспансерного спостереження за такими пацієнтами. Варто наголосити, що рівень розвитку сучасної науки в Україні дає змогу ефективно виявляти хворих з АФС.
АФС належить до групи автоімунних тромбофілій і проявляється симптомокомплексом, асоційованим з вмістом у крові антифосфоліпідних антитіл (аФЛ), а також характеризується рецидивними артеріальними та/або венозними тромбозами різної локалізації, звичною втратою плода (2 і більше випадків невиношування вагітності), тромбоцитопенією й іншими неврологічними, серцево-судинними та гематологічними порушеннями [3, 10, 11, 12].
Достовірних даних про поширеність АФС в Україні немає. Підвищення рівня антитіл до кардіоліпіну (КЛ), за даними різних авторів, виявляють у 5-17% випадків, переважно в жінок. При первинному АФС (ПАФС) співвідношення кількості хворих жінок і чоловіків – 4:1, а при вторинному (ВАФС) – 7:1. Клінічні прояви розвиваються у 30-50% хворих з підвищеним вмістом антитіл до кардіоліпіну (аКЛ). аФЛ виявляють у 21% людей, які перенесли напад інфаркту міокарда, у 20-40% при ішемічному інсульті, у 5-15% жінок з мимовільними абортами, у третини пацієнтів із системним червоним вовчаком (СЧВ). У разі виявлення аФЛ при СЧВ ризик розвитку тромбозів збільшується до 60-70%, а за їх відсутності – знижується до 10-15% [2, 17, 19]. ВАФС часто асоціюють з герпетичними та іншими інфекціями, особливо у випадках звичного невиношування вагітності. Вживання медикаментів (контрацептивів, наркотичних і психотропних засобів) може стати пусковим механізмом згаданої патології. Нерідко АФС асоціюють з розвитком пухлинного процесу.

Історія розвитку
Вивчати АФС почали з 1906 р., після відкриття Вассерманом серологічної діагностики сифілісу. На початку 40-х рр. було встановлено основний антиген цієї реакції – КЛ, який у нормі міститься в тканинах і органах людини, а в разі розвитку автоімунного процесу до нього виробляються антитіла. Цим пояснюється біологічна хибнопозитивна реакція Вассермана при деяких інфекційних, автоімунних захворюваннях та в разі розвитку пухлин. У 1952 р. С. Соnlеу і R. Hartman виявили у плазмі хворих на СЧВ циркулюючий інгібітор згортання крові – вовчаковий антикоагулянт (ВА). Згодом його виявили при інших хворобах [2]. Продукція ВА супроводжується не кровоточивістю, а парадоксальним тромбоутворенням [7]. У 1975 р. G.R.V. Hughes (дослідження проводили на острові Ямайка) дійшов висновку, що у хворих із так званою карибсько-ямайською нейропатією (гостра менінгомієлопатія) часто спостерігають хибнопозитивну реакцію Вассермана. Це дало підстави W.А. Wilson і G.R.V. Hughes запідозрити імунологічне походження захворювання. Розробка методів радіоімунного й імуноферментного аналізу сприяла тому, що у 1986 р. G.R.V. Hughes і співавт. виявили аКЛ і аФЛ у згаданих хворих, а синдром було названо антифосфоліпідним [3].
На VI Міжнародному симпозіумі (1994) на честь першовідкривача АФС отримав ще одну назву – «синдром Х'юза». У Лондоні організовано міжнародну спілку – Hughes Syndrome Foundation [12, 16, 17, 21]. У 90-х рр. виділено ПАФС, ВАФС при СЧВ та інших системних захворюваннях сполучної тканини і катастрофічний АФС (КАФС).

Етіологія
Імуногенетичну схильність відображає асоціація АФС з HLA DR7, DR4, DQW7, DRW53 [2, 17]. Утворення аФЛ відбувається за рахунок екзогенних і ендогенних стимулів (бактеріальні та вірусні інфекції, паразитарні інвазії, системні захворювання сполучної тканини, лімфопроліферативні синдроми, злоякісні новоутворення, вживання деяких препаратів (оральних контрацептивів, психотропних засобів, кокаїну та ін.). Утворення антитіл під дією ендогенних стимулів пов’язано з порушенням ендотеліального гомеостазу [2, 18]. В літературі описані сімейні випадки АФС, частота яких, за даними деяких авторів, становить до 2% [17].

Патогенез
Фосфоліпіди як унікальні компоненти клітинних мембран і мітохондрій беруть участь у формуванні цитолеми тромбоцитів, еритроцитів, ендотелію судин і клітин нервової тканини. В основі АФС лежить розвиток автоімунної реакції на фосфоліпідні детермінанти, внаслідок чого виникає коагулопатія, яка, з одного боку, проявляється прокоагуляцією і, як наслідок, утворенням тромбозів, з іншого – ушкодженням тромбоцитів, еритроцитів, нейронів [1, 16].
аФЛ – гетерогенна популяція автоантитіл, які реагують з аніонними (фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, кардіоліпін) чи нейтральними фосфоліпідами (фосфатидилетаноламін, фосфатидилхолін) і/або фосфоліпідзв’язувальними сироватковими білками. Вплив аФЛ на фосфоліпіди не прямий, а білокопосередкований. У ролі білка-кофактора найчастіше виступають білок плазми аполіпопротеїн Н (β₂-глікопротеїн-1) та протромбін. Аполіпопротеїн Н – природний антикоагулянт, який гальмує протромбіназу, контактну активацію згортання крові, АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, синтез ними фактора Х, модулює антикоагулянтні ефекти білків С та S. Антитіла, що містяться в сироватці хворих з АФС, насправді розпізнають антигенні детермінанти не фосфоліпідів, а конформаційні епітопи, які формуються в процесі взаємодії аполіпопротеїну Н і протромбіну з фосфоліпідами. До інших білків-кофакторів відносять також високомолекулярний кініноген, протеїни С і S, анексини, тромбомодулін, прекалікреїн, фактор XI, фактор X [1, 2, 7, 22].
Механізми тромбофілії при АФС:
1. Гальмування активності антикоагулянтних білків. Зниження активності антитромбіну III (АТ ІІІ) відбувається за рахунок зв’язування аФЛ з гепарином і гепарин-сульфатом, що блокує активацію АТ III. Ушкодження в системі протеїну С виникають внаслідок інгібування аФЛ, формування тромбіну. Ушкодження системи протеїну С призводить до зниження фібринолітичної активності в результаті відсутності інгібуючого впливу АРС на інгібітор активатора плазміногену. Таким чином, при АФС практично «виключається» з протизгортальної системи один з найважливіших антикоагулянтів – протеїн С.
2. Активація й ушкодження ендотелію. АФЛ спричинюють ушкодження клітин ендотелію, що стимулює синтез тканинного фактора, збільшуючи прокоагулянтну активність ендотелію. Активовані ендотеліоцити синтезують у великій кількості фактор Віллебранда та фібронектин, пригнічують синтез ендотелієм простацикліну й індукують апоптоз і порушення фібринолізу (стимуляція утворення інгібітора тканинного активатора плазміногена, гальмування фактор-ХІІ-залежного фібринолізу).
3. Активація тромбоцитів. АФЛ активують тромбоцити, з яких вивільняються аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А2, серотонін, 3-тромбоглобулін, унаслідок чого виникає гіперагрегація, вазоконстрикція й інгібіція простацикліну [7, 14, 17].
4. Активація нейтрофілів і порушення кліренсу імунних комплексів [2, 5, 12].

Патоморфологія
Виділяють два різновиди судинних змін при АФС, асоційованому з СЧВ та без нього: запальні (васкуліт) і незапальні тромботичні (васкулопатія). Васкулопатія включає тромботичні й альтеративні зміни кровоносних судин. Організовані тромби з подальшою їх реканалізацією та незначною клітинною інфільтрацією часто помилково інтерпретуються як наслідок вилікуваного васкуліту. При АФС васкуліти можуть бути проявом основного захворювання, інколи ПАФС. Рідше запалення судин відмічають на рівні мікроциркуляторного русла у вигляді капіляриту як морфологічного прояву мікроангіїту [12, 23]. Основою АФС є незапальна тромботична оклюзивна мікроваскулопатія, що уражає судини будь-якого калібру та локалізації. В біоптатах шкіри відмічають васкулопатію дерми, м’язів (десквамація ендотелію, тромби в капілярах), ознаки ангіоматозу. При біопсії м’язів у хворих з АФС виявлено автоімунну міопатію з проникненням активованих лімфоцитів під сарколему м’язового волокна з подальшим лізисом саркоплазми без ознак запальної реакції. При ПАФС виявляють продуктивну лейкоцитопластичну васкулопатію (клітинна інфільтрація на тлі обтурації та розвитку колатералей). При КАФС розвивається дисемінована інтраваскулярна коагуляція [2, 10].

Класифікація АФС

Клінічні варіанти:
1. Первинний АФС (генетично детермінований).
2. Вторинний АФС (при ревматичних і автоімунних захворюваннях, злоякісних новоутвореннях, інфекційних захворюваннях, у разі застосування лікарських засобів).
3. Інші варіанти:
• КАФС (найчастіше спровокований інфекцією);
• деякі мікроангіопатичні синдроми (тромботична тромбоцитопенія, гемолітикоуремічний синдром);
• HELLP-синдром (гемоліз, підвищення активності печінкових ферментів, тромбоцитопенія, вагітність);
• синдром гіпотромбінемії;
• ДВЗ-синдром (дисемінована внутрішньосудинна коагуляція);
• АФС, асоційований з васкулітом;
• АФС у людей похилого віку.
Серологічні варіанти:
1. Серопозитивний АФС з аКЛ і/або ВА.
2. Серонегативний:
• з IgM аФЛ, які реагують з фосфатидилхоліном;
• з аФЛ, які реагують з фосфатидилетаноламіном;
• з антитілами, які реагують з β₂-ГП-1-кофакторзалежними аФЛ [12, 15, 16, 20].

Варіанти перебігу ПАФС:
• 1-й варіант – «жіночий» – звичне невиношування вагітності, мігрень;
• 2-й варіант – особи до 45 років – транзиторні ішемічні атаки, гострі коронарні синдроми (STEMI, NSTEMI), нестабільна стенокардія, інсульт, артеріальна гіпертензія, хронічна хвороба нирок, хронічна ниркова недостатність;
• 3-й варіант – рецидивні венозні тромбози судин нижніх кінцівок, селезінки, печінкових вен, тромбоемболії легеневої артерії – масивні, субмасивні (часто сімейні випадки).

При ПАФС рівень аФЛ не завжди корелює з важкістю і клінічними проявами тромбозу. В цьому випадку патогенетично важливою є наявність аФЛ IgG і стимульована ними прокоагуляційна активність ендотелію та плазми, що реалізується на тлі сприятливих додаткових чинників (стрес, куріння, вагітність, травми, операції, інфекції, гіперліпідемія, гормональна контрацепція тощо).

Критерії діагностики
У 90-х рр. використовували діагностичні критерії АФС, запропоновані Alarcon Segovia зі співавт. 10 жовтня 1998 р. у м. Саппоро (Японія) було створено Міжнародний консиліум і запропоновано вважати діагноз АФС достовірним у разі поєднання як мінімум однієї клінічної й однієї лабораторної ознаки [2, 4, 9].

Діагностичні критерії АФС (Sapporo, 1998):
Клінічні:
• судинний тромбоз артерій і/або вен будь-якої локалізації в тканині чи в окремих органах (підтверджений допплерографією чи морфологічно);
• патологія вагітності – внутрішньоутробна смерть плода після 10 тиж з нормальними морфологічними ознаками; передчасні пологи до 34 тиж з вираженою плацентарною недостатністю чи прееклампсією; три і більше мимовільні аборти до 10 тиж без гормональних порушень, дефектів матки чи хромосомних вад;
• livedo reticulares;
• тромбоцитопенія.
Лабораторні:
• виявлення підвищених рівнів аФЛ/аКЛ IgG/IgM або β₂-ГП-1 аКЛ у двох дослідженнях з інтервалом у 6 тиж, визначених стандартним методом ІФА;
• хибнопозитивний RW-тест;
• виявлення ВА плазми;
• тромбоцитопенія, помірна нейтропенія, гемолітична анемія.

Клініка
В основі судинних проявів при АФС лежить незапальна тромботична васкулопатія судин різного калібру, тому спектр клінічних проявів дуже різноманітний. Характерною особливістю АФС є часті рецидиви тромбозів.

Варто зазначити: якщо першою ознакою АФС був артеріальний тромбоз, то і в подальшому у більшості хворих спостерігають артеріальні тромбози, а у пацієнтів із венозним тромбозом – венозні [1, 7, 9, 21].

Клінічні прояви ПАФС і асоційованого з СЧВ ВАФС відмінні: при ПАФС переважають ознаки судинної патології, при ВАФС – системні прояви, пов’язані з основним захворюванням [13].
Для встановлення діагнозу АФС потрібно ретельно зібрати анамнез. Необхідно враховувати спадковість (наявність у родичів ревматичних захворювань, рецидивних інсультів, інфарктів і тромбофлебітів у молодому віці, мимовільних абортів), перенесені гострі чи хронічні інфекції, вживання деяких лікарських засобів, наявність онкологічних захворювань [16, 22].
Неврологічні прояви АФС є найбільш ранніми, частими та різноманітними. Іноді АФС дебютує саме неврологічною симптоматикою. Патологія характеризується судинними розладами внаслідок тромбозів і безпосереднім ураженням тканини мозку. Частіше уражаються інтрацеребральні артерії, значно рідше – інтракраніальні.

Минущі розлади мозкового кровообігу є першим і чи не єдиним проявом ішемічної патології при ПАФС і можуть виникати у одного хворого в різних судинних басейнах.

Їх характерною особливістю є парціальність і легкість вогнищевої неврологічної симптоматики, що свідчить про те, що ішемія розвинулася на обмеженій ділянці мозку в басейні судини невеликого діаметра. Частота виникнення минущих розладів мозкового кровообігу – від щоденних до поодиноких упродовж кількох місяців.
Перший епізод церебральної ішемії зазвичай виникає у молодому віці (до 35 років). Вогнищева неврологічна симптоматика при ішемічному інсульті розвивається дуже швидко, однак, як і при минущих розладах мозкового кровообігу, швидко зникає. З кожним повторним ішемічним інсультом регрес неврологічного дефіциту знижується.
У жінок, молодших 50 років, частота ішемічних інсультів, асоційованих з аФЛ, досягає 40% [4]. Унаслідок частих рецидивів розладів мозкового кровообігу виникає судинна деменція, морфологічною основою якої є множинні інфаркти в корі і білій речовині головного мозку. Без лікування деменція прогресує, і протягом 9-10 років її прояви ускладнюють професійну та побутову діяльність людини працездатного віку [1, 3]. Когнітивні порушення зумовлені автоімунним ураженням речовини головного та спинного мозку. В цьому разі поряд із психічними розладами можуть виникати поперечна мієлопатія, хорея, синдроми, схожі на розсіяний склероз, синдром Гієна – Барре, периферичні нейропатії [1, 10, 18]. Порушення венозного кровообігу головного мозку при АФС розвиваються рідко, найчастіше у вигляді тромбозу венозних синусів (сагітального та поперечного) і церебральних вен. Клінічним проявом є синдром внутрішньочерепної гіпертензії [3].
Синтез аФЛ часто корелює з виникненням мігренеподібного головного болю хронічного характеру. За даними H.H. Liou, при АФС існує високий ризик розвитку епісиндрому. Це дає підстави розглядати його як один з найважливіших нейропсихічних проявів АФС, причому епісиндром найчастіше пов’язаний з ВАФС. Нейросенсорну приглухуватість, транзиторну загальну амнезію, паркінсонічний гіпертонус, депресію і психоз розглядають як рідкісні неврологічні прояви АФС [6].
Поєднання цереброваскулярних порушень, артеріальної гіпертензії та сітчастого малюнку шкіри без ознак основного захворювання отримало назву «синдром Снеддона» [1, 3].
Акушерська патологія при АФС пов’язана з розвитком хронічної форми ДВЗ-синдрому. З ранніх термінів вагітності спостерігають активацію тромбоцитів, зниження синтезу білків і гормонів плацентою. В подальшому приєднується гіперкоагуляція, виникають тромбози в мікроциркуляторному руслі та розвивається хронічна плацентарна недостатність. Унаслідок інгібування синтезу судинного кофактора тромбомодуліну, на який багаті ворсини хоріона, відбувається затримка розвитку плаценти [17]. Тромбоз судин плаценти спричинює первинне невиношування вагітності, внутрішньоутробну затримку розвитку плода, внутрішньоутробну загибель плода. Морфологічні зміни плаценти полягають у її множинних інфарктах і некрозах, накопиченні фібринозних мас у міжворсинчастому просторі та тромбозі спіральних артерій. Описана трансплацентарна передача аФЛ від матері до плода та їх пряма ушкоджувальна дія у вигляді тромбозу печінкових вен, патології провідних шляхів, очного альбінізму, водянки плода [14, 18].
Інколи під час вагітності та в післяпологовому періоді в межах HELLP-синдрому спостерігають інфаркт печінки [6]. Доведена роль вірусної інфекції, зокрема герпесвірусної та хламідійної, в розвитку АФС при акушерській патології через її вплив на ендотелій хоріона та плаценти. Тому адекватне лікування та профілактика інфекцій TORCH-комплексу є однією з ланок запобігання АФС. Важливим для акушера-гінеколога є вибір способу контрацепції. На нашу думку, перед призначенням гормональних контрацептивів доречним є обстеження на аФЛ з метою виключення АФС, оскільки застосування цих препаратів при АФС протипоказане.
Порушення з боку серця при АФС найчастіше перебігають у вигляді первинної патології вінцевих артерій: рецидивного гострого коронарного синдрому й інфаркту міокарда за відсутності факторів ризику ішемічної хвороби серця у людей молодого віку (до 45 років).
Не менш важливим є ураження клапанів серця у вигляді значного потовщення, фіброзу та кальцинозу мітрального й аортального клапанів, клапанної регургітації (але не стенозу), потенційно важкої гемодинамічної недостатності і відсутності клапанних тромбів. Для вираженої клапанної регургітації характерними є симптоми застійної серцевої недостатності, через що більш ніж половина хворих потребує хірургічної корекції вади та протезування клапана [13, 14, 23]. Описані випадки внутрішньошлуночкового тромбозу, «ціанотичної» природженої вади серця на тлі аФЛ і тромбоцитопенії [6]. Важливо диференціювати ураження серця при АФС від інфекційного ендокардиту, міксоми серця та кардіоміопатії [18, 22].
Ураження нирок у формі нефропатії при АФС обумовлене розвитком тромботичної мікроангіопатії внаслідок тромбозів капілярів клубочків і позагломерулярних судин. У більшості пацієнтів спостерігають лише безсимптомну помірну протеїнурію (<2 г/с) без порушення функції нирок. У деяких хворих має місце ізольоване зниження швидкості клубочкової фільтрації за нормального рівня креатиніну, яке розглядають як ранню ознаку тромботичної мікроангіопатії при АФС.
Однак можливі і такі грізні ускладнення АФС, як тромбоз ниркової артерії та вени, капілярів клубочків, ниркова тромботична мікроангіопатія, що призводять до формування ниркової недостатності [2, 18].
Артеріальна гіпертензія при АФС виникає як наслідок ниркової патології та пов’язаної з нею активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи [2]. Тромбоз ниркових судин, інфаркт нирок, тромбоз черевного відділу аорти («псевдокоарктація») та клубочків нирки – поширені причини розвитку злоякісної артеріальної гіпертензії у молодих людей. Вона може бути стабільною та злоякісною з розвитком гіпертонічної енцефалопа-тії [17].
На шкірі при АФС часто спостерігають сітчасте ліведо (livedo reticularis) – стази, артеріоловенозні шунти судин шкіри з ділянками ціанозу. У хворих виникають застійні виразки шкіри, псевдоваскулітні та васкулітні ураження (некротизуюча пурпура, долонна та підошовна еритема, вузлики, пустули), множинні крововиливи в нігтьове ложе, гангрена пальців рук і ніг та ін. Церебральні або ниркові інфаркти обтяжують колагенові некрози шкіри з атрофією епідермісу (хвороба Дего). Характерною гістологічною особливістю ураження шкіри у хворих з АФС є наявність незапальних тромбозів артерій і вен малого калібру дерми та гіподерми без васкуліту. Шкірні прояви можуть стати першою клінічною маніфестацією АФС [14, 17, 18].
Легенева гіпертензія розвивається як ускладнення АФС, причиною якого є тромбоз легеневої артерії (ТЕЛА). Можливий варіант прогресуючої легеневої гіпертензїї без вираженої клініки масивної чи субмасивної ТЕЛА. Джерелом тромбоемболії можуть бути тромби з глибоких вен нижніх кінцівок, нижньої порожнистої вени, ниркової артерії, вегетації трикуспідального клапана та правобічні внутрішньосерцеві тромби. Інколи ураження легенів розвиваються у вигляді альвеолярних геморагій, легеневого капіляриту, мікросудинного тромбозу аж до виникнення «шокової легені» [7, 14].
Очним проявом АФС є тромбоз артерій і вен сітківки.
У травному тракті можливий розвиток ішемії, ерозій та некрозу стравоходу, шлунка та кишечнику. Описані випадки розвитку гострого холециститу, тромбозу печінкової вени й оклюзії селезінкових судин (синдром Бадда – Кіарі) [14].
Тромбоз центральної вени надниркових залоз і геморагічні інфаркти можуть призвести до гострої та хронічної наднирниковозалозної недостатності.
Тромбоз термінальних артерій субхондрального шару кісткової тканини спричинює аваскулярний (асептичний) некроз кісток (здебільшого голівки стегнової кістки), переломи.
Гематологічна ознака АФС – тромбоцитопенія. Зазвичай зниження кількості тромбоцитів відбувається поступово, без видимих клінічних ознак. Інколи спостерігають Кумбс-позитивну гемолітичну анемію, рідше – синдром Еванса (сукупність гемолітичної анемії та тромбоцитопенії) [6, 17, 18].
Катастрофічний варіант АФС (синдром Asherson) є важкою формою захворювання, що проявляється одночасним ураженням кількох органів. Його виникнення найчастіше пов’язане з інфекцією, рідше – з хірургічними втручаннями, стресом і вживанням деяких лікарських засобів. Перебігає КАФС у вигляді численної оклюзії судин малого калібру, хоча можливі тромбози великих судин. Його клінічна картина нагадує декомпенсований ДВЗ-синдром. У крові виявляють аФЛ у високих титрах і/або циркуляцію ВА, ураження трьох і більше органів, важку тромбоцитопенію, інколи гемолітичну анемію. Смертність від КАФС становить 60-70% на тлі адекватної терапії [14, 18].
Вікові та гендерні особливості АФС
Переважно випадки АФС описані у жінок до 40 років. У чоловіків АФС в основному сполучається з СЧВ, причому виникає, як правило, в дебюті захворювання і характеризується високою частотою коронарного тромбозу. Ураження периферичних судин перебігає у вигляді переважно венозних тромбозів.
Високим є ризик розвитку патології ЦНС (мігренеподібний головний біль, епісиндром). У дітей клініка АФС така сама, як і у дорослих, однак переважають ураження клапанів серця, сітчасте ліведо, цитопенія та венозні тромбози. Нерідко прояви захворювання розвиваються після перенесеної інфекції. Висока частота розвитку інсульту й ішемічної хвороби серця характерна для АФС у людей похилого віку, при цьому сітчасте ліведо у них спостерігають значно рідше [6].
Пацієнти з АФС, за даними Т.М. Решетняк, найчастіше гинуть у разі поєднання АФС і СЧВ. Високу смертність спостерігають у разі приєднання інфекції і, як наслідок, розвитку КАФС. Рідше причинами смерті є ураження серця та нирок, яке прогресує [11, 19].

Лабораторна діагностика
Лабораторна діагностика АФС включає визначення аКЛ імуноферментним методом та ВА за допомогою коагуляційних фосфоліпідзалежних тестів. Комітетом зі стандартизації Міжнародної асоціації з тромбозів і гемостазу (2002) розроблено рекомендації у вигляді поетапної схеми визначення ВА.
І етап – скринінгові тести – визначення каолінового часу згортання чи активованого парціального тромбопластинового часу (АПТЧ). Виявлення гіпокоагуляції вважають позитивним результатом визначення ВА.
ІІ етап – тест на змішування плазми крові хворого з контрольною нормальною плазмою крові для виключення дефіциту факторів згортання (за наявності гіпокоагуляції).
ІІІ етап – корекційні (підтверджувальні) тести, що полягають у додаванні надлишку компенсуючих фосфоліпідних мембран до проб, у яких було виявлено гіпокоагуляцію на І етапі. Достовірним тест є тоді, коли гіпокоагуляцію спостерігають як мінімум у двох тестах протягом 3 тиж [5, 14].
Під час визначення аКЛ методом ІФА основну увагу приділяють IgM і IgG. аКЛ – чутливий, але неспецифічний маркер АФС [4, 5, 17]. Визначення антитіл до фосфатидилсерину й інших фосфоліпідів, їх кофакторних білків (β₂-ГП-1), анексину V, протромбіну нині ще не отримало значного поширення, хоча наявність навіть одного з цих показників має велике значення для підвищення точності діагностики й уточнення ступеня тромбогенності імунного процесу [5, 21]. За даними А.Е. Сулутьян, рівень серологічних маркерів у хворих з ПАФС і ВАФС на початку захворювання однаковий. Суттєвої різниці в імунному статусі таких пацієнтів у розпал захворювання також не спостерігають [13]. У хворих з АФС іноді виявляють тромбоцитопенію, анемію, високу ШОЕ [10].

Лікування
Міжнародні стандарти лікування АФС ще не до кінця розроблені, проте доведений позитивний ефект антикоагулянтів та антиагрегантів – власне вони є препаратами вибору при цій патології. Серед антиагрегантів найчастіше призначають препарати ацетилсаліцилової кислоти (АСК). Основними показаннями до цього є високий рівень аФЛ без клінічних ознак АФС (у тому числі вагітність без акушерської патології в анамнезі) та необхідність тривалої, інколи пожиттєвої, терапії. Рекомендовані низькі (75 мг/д) дози АСК [17]. АСК показана в разі гіперагрегації тромбоцитів при стимуляції адреналіном і/або АДФ. На відміну від терапії антикоагулянтами, при лікування АСК ризик розвитку серйозних геморагічних ускладнень значно нижчий [2, 8]. Протималярійні препарати, в тому числі гідроксихлорохін, мають виражені протизапальні, гіполіпідемічні й антитромбоцитарні властивості. Тому вони особливо ефективні у пацієнтів з АФС, поєднаним із СЧВ. Найчастіше застосовують комбінацію АСК і гідроксихлорохіну в низьких дозах для терапії АФС без клінічних ознак, але з високим рівнем аФЛ, та в комбінації з варфарином для лікування тромбозів [9, 16]. Для тривалої терапії рецидивних тромбозів у хворих з АФС рекомендовано застосування варфарину. Така терапія дає змогу підтримувати міжнародний нормалізаційний індекс (МНІ) у межах цільового значення (2-3), при цьому відмічають достовірне зниження частоти рецидивів тромбозів. Лікування варфарином має певні особливості. Упродовж перших 36 год застосування препарату спостерігають транзиторну гіперкоагуляцію, обумовлену зниженням рівня протеїну С, тому через ризик геморагічних ускладнень варто контролювати в динаміці реологічні властивості крові.
У разі генетичної резистентності до непрямих антикоагулянтів їх призначення може супроводжуватися гіперкоагуляцією, ліподерматосклерозом та утворенням великих виразок шкіри. Пацієнтам похилого віку, при неконтрольованій артеріальній гіпертензії, виразці шлунка, одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) варфарин слід призначати з обережністю [9, 21].
Розвиток атеросклерозу, що часто корелює з аФЛ, обумовлює ускладнення судинної патології при АФС. Тому для ефективної терапії АФС потрібно призначення статинів. Відомо, що пригнічення ЦОГ-2, залежного запального компоненту атеросклеротичного ураження судин призводить до покращання функції ендотелію та стабілізації атеросклеротичної бляшки. З цією метою доцільним є призначення НПЗП, яким притаманні антиатерогенні ефекти [6]. Глюкокортикостероїди (ГКС), імуносупресори та цитостатики показані лише для лікування основного захворювання при ВАФС. Потрібно враховувати, що їм властивий гіперкоагуляційний ефект.
Для терапії КАФС використовують плазмаферез [4, 8, 9].
Для лікування АФС у вагітних рекомендовано застосовувати низькі дози АСК від моменту зачаття до пологів і гепаринотерапію (низькомолекулярні гепарини (НМГ) курсами з 10-го по 34-й тиждень. Після пологів продовжують застосування НМГ чи варфарину протягом 6 тиж [16]. Під час вагітності варфарин призначати не рекомендовано через його тератогенну дію на плід і підвищення ризику кровотеч [9, 22].
Деякі автори відзначають ефективність внутрішньовенного введення імуноглобулінів при АФС інфекційного чи автоімунного генезу.
Лікувальна тактика:
• у разі встановлення ПАФС без клінічних проявів проводять лише спостереження;
• у разі розвитку ПАФС з тромбозом проводять лікування тромбозу (нефракціонований гепарин (НФГ), НМГ (еноксипарин) і вторинну профілактику тромбозів;
• у разі виявлення АФС у вагітних потрібно з першого дня призначати АСК, курсами НМГ (еноксипарин) з 10-го по 34-й тиждень;
• якщо АФС сполучається з тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів нижче 50х109/л), призначають системні ГКС, імуноглобуліни внутрішньовенно;
• у разі виявлення ВАФС проводять лікування основної патології та профілактику тромбозів;
• у разі КАФС рекомендують плазмаферез, пульс-терапію метилпреднізолоном, НМГ, внутрішньовенне введення імуноглобулінів у дозі 0,4 г/кг упродовж 5 днів.
Рекомендовані групи препаратів:
• антитромбоцитарні – АСК (35-75 мг), тиклід (250-500 мг), клопідогрел (75-150 мг);
• прямі антикоагулянти – гепарин 5-25 тис., НМГ (еноксипарин 1 мг/кг субкутанно параумбілікально – 4-20 тис.). Гепарин може спричинити тромбоцитопенію, утворення антитіл, підшкірні гематоми;
• непрямі антикоагулянти – варфарин, фінілін (не показані при АФС у вагітних);
• імуноглобуліни вагітним уводять внутрішньовенно – 0,4-1,0 г/кг 5 днів кожного місяця (не показані при хронічній нирковій недостатності через можливий розвиток анафілаксії);
• при автоімунних захворюваннях – плаквеніл, системні ГКС, цитостатики (якщо немає інфекційних ускладнень).
Контроль ефективності лікування здійснюють на основі динаміки клінічних і лабораторних показників, зокрема рівня аФС, ВА, МНІ, під час лікування в стаціонарі щотижня, в період ремісії – пожиттєво кожні 3-6 міс.
Хворі на АФС перебувають на пожиттєвому диспансерному обліку: при ПАФС – у клінічного імунолога, при ВАФС та КАФС – у спеціалістів відповідного профілю залежно від того, які органи чи системи судин уражені (кардіолога, невропатолога, ревматолога, нефролога тощо).
Перспективи лікування АФС – клопідогрел, пентоксифілін, інгібітори ангіотензинперетворювального фермента, дипіридамол, карведилол, w-3-ненасичені кислоти, есенціале, енелбін, дарусентан, атрасентан, айлопрос, детралекс, ендотелон, дерматан-сульфат (солудексид).
Таким чином, АФС – патологія, з якою стикаються лікарі різних спеціальностей. Через широкий спектр клінічних проявів для вчасного виявлення, ефективного лікування та постійного спостереження за пацієнтами з АФС важливою є тісна співпраця спеціалістів різного профілю з клінічними імунологами.

Література
1. Голубева В.В., Катушкина Э.А. Неврологические проявления антифосфолипидного синдрома // Укр. неврол. ж. – 2007. – № 3. – С. 23-28.
2. Гуща О.В. Антифосфоліпідний синдром: історія, сучасність і перспективи // Укр. ж. нефрології та діалізу. – 2006. – № 4. – С. 69-75.
3. Калашникова Л.А. Первичный антифосфолипидный синдром и нарушения мозгового кровообращения // Ж. невролог. и психиатр. – 2005. – № 5. – С. 11-16.
4. Клюквина Н.Г. Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты // Рус. мед. ж. – 2007. – http://www.rmj.ru/
5. Кузьміна А.П. Аналіз доцільності деяких досліджень у діагностиці синдрому антифосфоліпідних антитіл // Укр. ревматол. ж. – 2006. – № 3. – С. 27-29.
6. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. – М.: Литтерра, 2004. – 440 с.
7. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром: диагностика, клиника, лечение // Рус. мед. ж. – 2007. – http://www.rmj.ru/
8. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение антифосфолипидного синдрома: современные рекомендации и перспективы // Рус. мед. ж. – 2007. – http://www.rmj.ru/
9. Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома // Терапевт. архив. – 2003. – № 5. – С. 83-87.
10. Пизова Н.В. Неврологические аспекты антифосфолипидного синдрома // Сибир. консилиум. – 2002. – № 2. – С. 64-66.
11. Решетняк Т.М. и др. Выживаемость и прогностические факторы риска смерти при антифосфолипидном синдроме: результаты 8-летнего наблюдения // Терапевт. архив. – 2003. – № 5. – С. 46-51.
12. Раденска-Лоповок С.Г., Решетняк Т.М. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме // Архив патологии. – 2002. – № 1. – С. 54-57.
13. Сулутьян А.Э. Клинико-иммунологическая характеристика первичного и вторичного антифосфолипидного синдрома // Клин. мед. – 2004. – № 8. – С. 39.
14. Суханова Г.А. та ін. Антифосфоліпідний синдром. Клініка, діагностика та лікування // Лаборат. діагн. – 2006. – № 3. – С. 64-70.
15. Тихонова Т.Л. и др. Антифосфолипидный синдром и экзогенные факторы риска тромбозов // Терапевт. архив. – 2004. – Т. 76, № 11. – С. 71-74.
16. Черний В.И. и др. Антифосфолипидный синдром. Этиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика // Медицина неотлож. состояний. – 2007. – № 3. – С. 13-18.
17. Шербюк А.Н. и др. Клиническое значение антифосфолипидного синдрома // Хирургия. – 2002. – № 10. – С. 70-75.
18. Яворская В.А. Антифосфолипидный синдром // Межд. мед. ж. – 2003. – Т. 9, № 4. – С. 44-47.
19. Alarcon-Segovia D., Perez-Ruiz A., Vila A.R. Long-term prognosis of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmunity 2000; 15: 157-163.
20. Gharavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. 1999; 42: 1309-1311.
21. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N. Engl. J. Med. 2000; 346: 752-763.
22. Shoenfeld Y. Systemic antiphospholipid syndrome. Lupus 2003; 12: 497-498.
23. Soltesz P., Veres K., Lacos G. Et al. Antiphospholipid antibodies in acute coronary syndrome // Orv. Hetil. – 2003. – V. 144(10). – P. 461-466.