Современные подходы к выбору лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает развитие гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувству стеснения в груди и кашлю, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения [5, 6, 14].
БА относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека (5-8% случаев в общей популяции). На сегодня в мире от этого заболевания страдают около 300 млн человек, причем у подавляющего большинства пациентов оно не контролируется.
Распространенность БА чрезвычайно варьирует между странами и регионами, составляя, по данным опросника обследования респираторного здоровья Европейского Сообщества (European Community Respiratory Health Survey – EСRHS, Приложение), в различных популяциях от 2 до 25,5% [3, 15, 29]. Данный показатель зависит от ряда факторов: интенсивности экспозиции аллергенов, загрязнения окружающей среды, изменения рациона, иммунной реактивности и генетических особенностей человека.
Статистика свидетельствует, что во многих странах мира сохраняется тенденция к росту заболеваемости, инвалидности и смертности, обусловленных БА [4]. Так, в Великобритании за последние 20 лет смертность от БА увеличилась в 7 раз, в странах Европы и Северной Америки – в 2-3 раза, в России (Санкт-Петербург) в 80-90-е гг. ХХ в. – в 2 раза [10]. В США ежегодно от БА погибают более 5 000 человек, и летальность продолжает расти. Повысилась также частота обращений за экстренной медицинской помощью: с 58,8 на 10 000 населения США в 1992 г. до 70,7 на 10 000 в 1995 г. Прямые и непрямые расходы на оказание помощи больным с обострением астмы в США составляют 2 млрд долларов в год [31].
По официальным данным, распространенность БА в России составляет менее 1%, тогда как в ряде исследований, выполненных в соответствии с рекомендациями Европейского общества пульмонологов, этот показатель составляет 5% среди взрослого населения и более 7% среди детей, что в абсолютных цифрах составляет около 7 млн больных [5].
Официальная статистика в Украине отражает приблизительно каждого 20-го больного БА. Считается, что в Украине БА болеют 5% населения, т. е. 2,3 млн человек. С учетом современных стандартов и цен на соответствующие лекарственные средства, минимальная годовая стоимость жизненно важных препаратов, которые пациенты должны принимать, составляет 2 400 грн. на одного больного или 12 700 млн грн. на всех больных БА [16].
Патогенез БА. Согласно современной концепции, в основе патогенеза БА, вне зависимости от степени тяжести заболевания, лежит хронический специфический воспалительный процесс в стенке бронхов, приводящий к спазму, отеку слизистой оболочки, гиперсекреции слизи и бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Для воспаления при БА характерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов. Таким образом, формирование хронического воспалительного процесса в дыхательных путях при БА происходит с участием различных клеток, которые выделяют большое количество биологически активных веществ, вызывающих развитие и персистенцию воспаления.
Признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания. Воспаление приводит к гиперреактивности бронхов, т. е. к уменьшению их просвета вследствие неадекватного мощного спазма в ответ на воздействие триггеров. Острый бронхоспазм, отек стенки бронха и обтурация слизью вызывают развитие обструкции (обычно полностью обратимой). Клинически эти изменения проявляются повторяющимися эпизодами – приступами обструкции бронхов в виде одышки, чувства стеснения в груди, кашля, свистящих хрипов в легких, нередко слышных на расстоянии [8, 14].

Таким образом, патогенетически БА – двухкомпонентное заболевание, обусловленное воспалением дыхательных путей (отек, повреждение эпителия, инфильтрация, утолщение базальной мембраны) и дисфункцией дыхательных мышц (бронхоконстрикция, гиперреактивность бронхов).

Результатом острого и хронического аллергического воспаления в дыхательных путях являются структурные и функциональные нарушения, характерные для БА. Структурные изменения в дыхательных путях, называемые ремоделированием, – это гетерогенный процесс, приводящий к изменениям в соединительной ткани и нарушению структуры дыхательных путей вследствие динамического процесса дифференциации, миграции, развития и созревания структурных клеток.
Ремоделирование характеризуется увеличением массы гладких мышц, застоем в сосудистом русле и гипертрофией слизистых желез, что приводит к утолщению стенки и уменьшению диаметра просвета бронхов, а также повышением секреции слизи и воспалительного экссудата. Увеличение массы гладких мышц при астме происходит за счет гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон либо дифференциации этих мышц. Другим важным компонентом утолщения стенок является застой в сосудах, который также приводит к уменьшению диаметра бронхов. Появление избыточной секреции слизи – результат не только гипертрофии слизистых желез, но и гиперплазии бокаловидных клеток. Повышенная продукция слизи вместе с воспалительным экссудатом формирует клейкие вязкие пробки, которые блокируют просвет бронхов.

Важно отметить, что при БА в легких одновременно определяются очаги острого и хронического воспаления, которые неравномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхи (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму.

Медикаментозная терапия БА. Современный уровень изучения патогенеза данного заболевания обусловил значительные изменения в подходах к медикаментозной терапии. Основной акцент делается на проведении противовоспалительной терапии.
Цели, которые должен ставить перед собой врач при лечении больного БА:
• достижение и поддержание контроля над симптомами заболевания;
• предотвращение обострений, потребности в оказании неотложной медицинской помощи и госпитализации;
• поддержание показателей функции внешнего дыхания на уровне, максимально близком к нормальному;
• устранение ограничений в физической активности пациентов, включая занятия физкультурой и спортом;
• сведение к минимуму побочных эффектов и нежелательных явлений от применения лекарственных средств при наименьшем эффективном объеме терапии;
• предотвращение формирования необратимой бронхиальной обструкции;
• предотвращение смертности от БА [4].
Лечение БА включает симптоматическую терапию для оказания экстренной помощи и профилактическое, или базисное, лечение, контролирующее течение БА.
Для экстренной помощи используются ингаляционные бронхолитики короткого действия (β₂-агонисты и М-холинолитики), теофиллин (эуфиллин), системные глюкокортикостероиды (СГКС).

В настоящее время основой экстренной бронхолитической терапии являются β₂-агонисты короткого действия, поскольку они позволяют быстро уменьшить бронхоспазм и выиграть время до того момента, когда начнут действовать противовоспалительные препараты [1, 30].

Важнейшим свойством β₂-агонистов считается их селективность в отношении β₂-адренорецепторов. Наибольшей селективностью обладают сальбутамол, фенотерол, тербуталин. Селективные β₂-агонисты оказывают меньшее влияние на кардиальные β₂-адренорецепторы, в результате чего устраняется риск возникновения побочных эффектов (тахикардии, аритмии, тремора, гипоксемии, гипокалиемии).
Хотя β₂-агонисты являются высокоселективными препаратами и их эффективность в основном связана со стимуляцией β₂-рецепторов бронхов, повышение дозы может приводить к нежелательным эффектам со стороны других органов и систем, где также локализуются β₂-рецепторы (ишемии миокарда, тахикардии и другим нарушениям ритма вплоть до трепетания предсердий, удлинению интервала QТ на ЭКГ, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию сердечной аритмии, тремору) [13]. Тремор чаще отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность [14]. Пациентам с сахарным диабетом рекомендуется проводить дополнительный контроль гликемии. Указанные нежелательные эффекты встречаются достаточно редко, но могут появиться при передозировке β₂-агонистов короткого и длительного действия [9]. Нежелательное действие сальбутамола и фенотерола обычно максимально выражено после 20-40 вдохов (по 100 мг) через дозированный ингалятор [19].
Поскольку бронхолитический эффект от применения β₂-агонистов короткого действия наступает быстро, они являются препаратами экстренной помощи для устранения симптомов заболевания. Их рекомендуется использовать для купирования острых приступов БА, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) БА. Применяют их по одной ингаляции 1-4 раза в сутки. В случае тяжелого удушья больной может использовать до 5-7 доз сальбутамола с минимальным риском осложнений.
Также β₂-агонисты короткого действия применяют для купирования или предупреждения эпизодов затрудненного дыхания, удушья или пароксизмального кашля у лиц пожилого возраста. При возникновении нежелательных эффектов (стимуляции сердечно-сосудистой системы, тремора скелетных мышц и т. д.) можно изменить их дозировку за счет комбинации с антихолинергическими препаратами, которые считаются альтернативными бронхолитиками для купирования приступов удушья у лиц пожилого возраста.
Метилксантины (теофиллин, эуфиллин) менее эффективны, чем ингаляционные β₂-агонисты, и играют вспомогательную роль в купировании приступов БА. Их применяют либо парентерально (внутривенно вводят 5-10 мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200-300 мг), но этот способ менее эффективен [14].
В связи с наличием выраженных побочных эффектов (аритмогенного, гастроинтестинального и др.) теофиллины, особенно пролонгированные, имеют ограниченное применение у пациентов пожилого возраста. Их назначение целесообразно в качестве вспомогательного средства при неэффективности проводимой терапии, непереносимости β₂-агонистов, а также больным, предпочитающим прием препаратов внутрь (при отсутствии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) [13].
Поскольку БА – это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, непременной составляющей лечения являются противовоспалительные препараты, которые используются для длительного контроля БА.
В настоящее время к препаратам первой линии для профилактической терапии БА у больных любого возраста (уровень доказательности А) относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) (беклометазона дипропионат, флунизолид, флютиказона пропионат, триамциналона ацетонид, мометазона фуроат), которые рекомендуются практически всем больным БА, в том числе и с легкой степенью тяжести течения заболевания.
ИГКС считаются самыми мощными противовоспалительными средствами благодаря наличию широкого спектра действия как на клеточные, так и на гуморальные механизмы развития аллергического (иммунного) воспаления [13].

ИГКС – препараты выбора для больных с персистирующей БА любой степени тяжести.

Рекомендации международных и национальных консенсусов по лечению БА содержат схемы лечения с включением ИГКС в качестве профилактической базисной терапии в дозах, которые зависят от тяжести заболевания [26]. Применение ИГКС следует начинать как можно раньше после установления диагноза БА и определения степени ее тяжести, соответственно подбирая дозы.
Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова (табл. 1).
ИГКС рекомендуется назначать всем больным БА, которые принимают β₂-агонисты короткого действия более одного раза в день. Больным с впервые выявленной БА или при ухудшении состояния для достижения клинического эффекта назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800-1 000 мкг/сут) обычно в 2 приема (утром и вечером), затем ее снижают, не ранее чем через 3 мес, до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2 000-2 500 мкг/сут для взрослых и до 1 000 мкг/сут для детей [14, 18].
Кромоны (стабилизаторы мембраны тучных клеток) – кромогликат натрия и недокромил – ингаляционные противовоспалительные препараты нестероидной структуры, которые можно применять в лечении больных с легкой персистирующей БА, а также с целью профилактики – для предупреждения бронхоспазма при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, возможном контакте с аллергеном [14].
Антилейкотриеновые препараты (антагонисты лейкотриеновых рецепторов) принимаются внутрь (зафирлукаст, монтелукаст). Они показаны в основном больным с аспириновой БА, а также для предотвращения бронхоспазма, спровоцированного аллергенами и физической нагрузкой [8, 14].
СГКС. Регулярный прием СГКС показан больным с тяжелым течением БА при неэффективности высоких доз ИГКС в сочетании с регулярным приемом бронходилататоров. Лучше назначать такие пероральные СГКС, как преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают минимальным минералокортикоидным эффектом и имеют относительно короткий период полувыведения, хотя нередко оказывают выраженное действие на поперечно-полосатые мышцы. В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, используют средние терапевтические дозы преднизолона (20-40 мг/сут) в течение 7-10 дней до достижения и закрепления клинического эффекта, после чего дозу препарата можно снижать до 1/2 таблетки в 3 дня. При уменьшении дозы преднизолона до 10 мг (2 таблетки) снижение дозировки следует проводить менее активно: по 1/4 таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5-10 мг/сут) [14]. По возможности, при длительной терапии поддерживающую дозу следует назначать один раз в сутки – утром, ежедневно или через день [4]. При снижении дозы СГКС больным БА необходимо добавлять ИГКС в средней терапевтической дозе (800-1 000 мкг/сут).
Международные согласительные документы рекомендуют пролонгированные β₂-агонисты сочетать с ИГКС, что не только позволяет избежать увеличения дозы ИГКС, но и приводит к дополнительному улучшению показателей функции внешнего дыхания, уменьшению выраженности ночных симптомов БА и количества обострений, повышению качества жизни [15].

Результаты международных многоцентровых рандомизированных клинических исследований свидетельствуют, что добавление пролонгированных β₂-агонистов к ИГКС у больных с персистирующей БА любой степени тяжести более эффективно, чем повышение дозы ИГКС [4, 26]. Такая комбинация является «золотым стандартом» терапии БА [27].

В 2004 г. были опубликованы данные рандомизированного клинического исследования GOAL (The Gaining Optimal Asthma Control Study), в котором принял участие 3 421 больной с шести континентов. В течение 52 нед наблюдали за пациентами, которые в качестве базисной терапии принимали только ИГКС (флютиказона пропионат), и теми, кто получал комбинированный препарат серетид, содержащий ингаляционный глюкокортикостероид флютиказона пропионат и β₂-агонист длительного действия сальметерол. Оценивалась возможность достижения наиболее эффективного контроля БА. Одной из предпосылок исследования стало то, что патогенетически БА является двухкомпонентным заболеванием, при котором происходит как воспаление дыхательных путей, сопровождающееся отеком слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецией, дискринией, так и дисфункция гладких мышц бронхов, характеризующаяся бронхоспазмом и гиперреактивностью бронхов. Действие ИГКС направлено на ликвидацию воспаления, а β₂-агониста – на устранение бронхоспазма. Проведение монотерапии препаратом любого класса не может обеспечить достаточную степень контроля над течением болезни. Результаты исследования показали, что серетид позволяет достичь полного контроля (табл. 2) у каждого второго пациента, в то время как при традиционной терапии этот показатель составляет лишь 5% (по данным AIRE).
Анализ данных исследования GOAL показал, что полный контроль – это реальная цель в лечении БА вне зависимости от тяжести заболевания. При применении серетида контроль БА достигается значительно быстрее с использованием вдвое меньшей дозы кортикостероида, чем при монотерапии.
Современным методом ликвидации тяжелого обострения БА является небулайзерная терапия, цель которой – доставка терапевтической дозы препарата в аэрозольной форме непосредственно в бронхи больного и достижение быстрого клинического эффекта (5-10 мин). Небулайзерную терапию проводят с помощью специального прибора, состоящего из небулайзера (приспособления для распыления медикаментов) и компрессора, создающего поток мелких частиц (2-5 мкм) со скоростью не менее 4-6 м/мин. Использование небулайзеров при обострении БА позволяет местно вводить высокие дозы бронхолитиков. При этом вводимое вещество практически не всасывается в кровь и не оказывает побочных действий на другие органы и системы, как это бывает при приеме таблеток или проведении инъекций.

Таким образом, с помощью небулайзерной терапии достигается высокая местная активность ингаляционных препаратов, позволяющая не только эффективно уменьшать проявление бронхоспазма, но и в значительной степени снижать частоту системных побочных эффектов лекарственных средств.

Основными показаниями к применению небулайзеров на догоспитальном этапе лечения БА являются:
• необходимость использования высоких доз препаратов;
• обеспечение целенаправленной доставки препарата в дыхательные пути;
• осложнения при применении обычных доз лекарственных средств;
• тяжесть состояния пациента (отсутствие эффективного вдоха);
• детский возраст, особенно первые годы жизни;
• предпочтение больного.
К преимуществам небулайзерной терапии относятся:
• отсутствие необходимости в координации дыхания с поступлением аэрозоля;
• возможность использования высоких доз препарата и быстрого получения фармакодинамического ответа;
• непрерывная подача мелкодисперсного лекарственного аэрозоля;
• быстрое и значительное улучшение состояния вследствие эффективного поступления в бронхи лекарственного вещества;
• техническая простота ингаляции [8].
Препараты для небулайзерной терапии выпускаются в специальных контейнерах-небулах. В Украине зарегистрирован Вентолин^ТМ Небулы^ТМ (1 доза препарата содержит 2,5 мг сальбутамола) и Фликсотид^ТМ Небулы^ТМ (1 доза препарата содержит 2,0 мг флютиказона).

Небулайзерная терапия – достойная альтернатива парентеральной терапии тяжелого обострения астмы (ТОА).

Рекомендуется следующая схема лечения: в первый час проводят три ингаляции сальбутамола (Вентолина) по 2,5 мг каждые 20 мин, затем их повторяют каждый час до значимого улучшения состояния (до достижения ПСВ – 60-75% от должного или наилучшего для больного значения) [7].
Фликсотид через небулайзер назначают после ингаляции бронхолитика 1-2 раза в сутки в течение 5-7 дней. Комбинированная терапия с применением бронхолитиков и ИГКС высокоэффективна в лечении ТОА у больных как со среднетяжелым, так и тяжелым течением БА [12].

По мнению ведущих экспертов, внедрение ИГКС в клиническую практику стало революционным событием в терапии БА [22]. Результаты проведенных исследований показали, что современные ИГКС в высоких дозах позволяют значительно снизить дозы СГКС у больных с тяжелой стероидозависимой БА [2]. Однако примерно 4-5% всех больных БА плохо «отвечают» на терапию ИГКС, и контроль БА у них достигается только при использовании СГКС. Несмотря на то что СГКС являются высокоэффективными препаратами, риск развития тяжелых осложнений, приводящих к инвалидности, очень высок, поэтому всегда надо стремиться к полной отмене или максимальному снижению дозы СГКС.
Таким образом:
• БА, независимо от степени тяжести, является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей;
• воспаление дыхательных путей вызывает их гиперреактивность, бронхиальную обструкцию и респираторные симптомы;
• обструкция бронхов при БА обусловлена нарушением тонуса гладких мышц, отеком бронхиальной стенки и секрецией слизи в просвете бронхов;
• патогенетически БА является двухкомпонентным заболеванием и обусловлена как воспалением дыхательных путей (отек, повреждение эпителия, инфильтрация клетками воспаления, утолщение базальной мембраны), так и дисфункцией дыхательных мышц (бронхоконстрикция, гиперреактивность бронхов);
• наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, используемыми в терапии БА, являются глюкокортикостероиды. Основную роль при длительном лечении БА играют ИГКС, имеющие несравненно более безопасный клинический профиль, т. е. вызывающие значительно меньшее количество побочных реакций;
• наиболее эффективными бронхолитиками считаются ингаляционные β₂-агонисты короткого действия, которые применяются по требованию, и β₂-агонисты длительного действия в качестве базисной профилактической терапии;
• добавление β₂-агонистов длительного действия к терапии низкими дозами ИГКС обеспечивает более эффективный контроль БА, чем монотерапия более высокими дозами ИГКС;
• комбинация β₂-агонистов длительного действия и ИГКС (серетид) у больных с персистирующей БА любой степени тяжести – новый «золотой стандарт» терапии БА. Такая комбинация позволяет держать БА под полным контролем и «при правильном подходе к лечению жизнь больного БА может отличаться от жизни обычного человека всего двумя вдохами серетида»;
• больные гормонозависимой БА должны получать максимально эффективную дозу ИГКС, чтобы уменьшить дозу СГКС до минимально необходимой;
• при лечении тяжелого обострения БА достойной альтернативой системным бронхолитикам и СГКС является небулайзерная терапия (Вентолин^ТМ Небулы^ТМ, Фликсотид^ТМ Небулы^ТМ);
• лечение нужно выбирать исходя из тяжести течения БА, доступности противоастматических препаратов, особенностей системы здравоохранения и индивидуальных условий жизни пациента.

Литература
1. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Симпатомиметики при тяжелом обострении бронхиальной астмы // РМЖ. – 2000. – № 4. – С. 166-73.
2. Авдеев С.Н., Эттеева З.С., Вознесенский и др. Симбикорт у больных со стероидозависимой бронхиальной астмой: возможность снижения дозы системных стероидов // Пульмонология. – 2005. – № 4. – С. 71-79.
3. Биличенко Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. – М., 1997; Агар, 1997. – Т. 1. – С. 400-423.
4. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. (Пересмотр 2002 г.) – М.: Атмосфера.
5. Верткин А.Л., Бераташвили В.Л. , Лукашов М.И. Новые технологии и стандарты терапии при обострении бронхиальной астмы // Трудный пациент. – 2006. – Т. 4, № 3. – С. 10-13.
6. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, пересмотр (2002 г.). – М., 2004.
7. Кароли Н.А., Ребров А.П. Применение симпатомиметиков при обострении бронхиальной астмы // Международный мед. журн. – 2004. – № 4. – С. 21-27.
8. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г. Чучалина. – М.: Атмосфера, 2002. – 272 с.
9. Княжеская Н.П., Потапова М.О. Эффективность и безопасность формотерола в лечении бронхиальной астмы // Пульмонология и аллергология. – 2005. – № 3. – С. 49-51.
10. Коростовцева Д.С., Макарова И.В. Смертность при бронхиальной астме у детей. Материалы по Санкт-Петербургу за 24 г. // Аллергология. – 1999. – № 1. – С. 19-26.
11. Лабуник Л.Б. Место врача общей практики в лечении бронхиальной астмы // Consilium Medicum. Экстравыпуск. Симпозиум по бронхиальной астме. – 2005. – С. 4-5.
12. Овчаренко С.И., Передельская О.А., Морозова Н.В. и др. Небулайзерная терапия бронхолитиками и суспензией пульмикорта в лечении тяжелого обострения бронхиальной астмы // Пульмонология. – 2003. – № 6. – С. 77-83.
13. Палеев Н., Черейская Н. Бронхиальная астма у пожилых // Врач. – 2005. – № 10. – С. 1-4.
14. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина. – М., 2005. – 51 с.
15. Приказ № 499 МЗ Украины от 28.10.03.
16. Пухлик Б.М. Алергологія в Україні: актуальні проблеми // Укр. мед. газета. – 2006. – № 7-8. – С. 24-25.
17. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г. Стабильное или гибкое дозирование комбинированных противоастматических препаратов. Что предпочесть? // Пульмонология и аллергология. –2005. – № 3. – С. 32-35.
18. Соловьев С.С. Выбор β₂-агониста в поликлинической практике // Пульмонология и аллергология. – 2005. – № 3. – С. 57-60.
19. Цой А.Н., Архипов В.В. Клиническая фармакология современных стимуляторов β₂-адренергических рецепторов // Клин. фармакол. и терапия. – 2000. – № 5. – С. 40-47.
20. Чучалин А.Г. (ред.). Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. – М.: Литтера, 2004.
21. Abramson M., Kutin J.J., Raven J. et al. Risk factors for asthma among young adults in Melbourne, Australia // Respirology. – 1996. – Vol. 1, N 4. – P. 291-297.
22. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled cortico-steroids. New developments // Am J Respir Grit Care Med. – 1998. – Vol. 157. – P. 1-53.
23. Barnes P.L. // Eur Respir J. – 2002. – Vol. 19. – P. 182.
24. Cockcroft D.W., O’Byrne P.M. Mechanism of airway hyper-responsiveness. Bronchial Astma Mechanisms and Therapeutics. Ed by Weiss E.B., Stein M. 3zd ed. Boston: Little Brown, 1993. Ch. 4: 21-29.
25. Gannon P.E., Burge P.S. Serial peak expiratory flow measurement in the diagnosis of occupational asthma. Eur Respir J 1997; 24: 57s-63s.
26. Global strategy for Asthma Management and Prevention National Institutes of Health. National Heart and Blood institute. Revised. 2005. NIH publication 02-3659 // www. ginasthma. com.
27. Levy B.D., Kitch B., Fanta C.H. Medical a ventilatory management of status asthmaticus Intensive Care Med 1992; 24: 105-17.
28. Rabe K.F., Vermeire P.A., Soriano J. et al. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000; 16: 802-7.
29. Raukas E., Jannus-Pruljan L., Loit H.-M. et al. Prevalence of allergic rhinitis and bronchial asthma in Estonia. Eur Respir J 1998; 12 (28): 200s.
30. Feeter J.G. Bronchodilatator therapy in status astmaticus. Chest 1999; 115: 911-12.
31. Weiss K.B., Gergen P.J., Hodson T.A. An economic evalution of asthma in the United States. N Engl J Med 1992; 326: 862-66.