Верифікація та лікування герпесвірусної інфекції у жінок, хворих на мігрень без аури

Пропонована стаття є продовженням оприлюднення результатів дослідження імунного статусу у хворих на просту мігрень, яке проводилося на кафедрі клінічної імунології та алергології НМУ імені О.О. Богомольця [3, 4]. Потреба у такому дослідженні обумовлена зростанням частоти тяжких форм мігрені в сучасній людській популяції і недостатньою ефективністю лікарських засобів, які застосовують для лікування цієї хвороби [2].
Як зазначалося у попередніх публікаціях, результати клінічного та лабораторного імунологічного обстеження хворих на тяжку мігрень без аури вказували на наявність хронічної інфекції, що формувала вогнища запалення на слизових оболонках рото- та носоглотки (хронічний ринофарингіт, тонзиліт, стоматит, гінгівіт) [3]. Деякі вчені дотримуються думки про бактеріальне походження хронічних вогнищ інфекції верхніх дихальних шляхів. Однак під час аналізу анамнестичних даних хворих досліджуваної групи з’ясувалося, що хронічні вогнища інфекції існували тривало, характеризувалися частими рецидивами та практично не піддавалися впливу антибактеріальної терапії. Крім того, дані параклінічних методів обстеження (лейко- й імунограм) вказували на внутрішньоклітинне походження збудників [3, 4]. Це давало підстави запідозрити наявність мікст-інфекції (вірусно-бактеріальних асоціацій) у обстежених нами хворих. Важливо було верифікувати генез вірусної інфекції, щоб розробити адекватну схему терапії. Через значну поширеність герпесвірусів серед людської популяції потрібно було провести діагностику саме цих інфекційних агентів [5]. Крім того, про високу частоту активних форм герпетичної інфекції у хворих на мігрень вказували результати наших попередніх спостережень.

Матеріали та методи дослідження
Сьогодні тривають гострі дискусії з визначення критеріїв діагностики й інтерпретації результатів досліджень різних представників родини герпесвірусів. Планування дослідження ґрунтувалося на доведеній тезі, що найточнішим методом діагностики цієї інфекції є полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР), оскільки дає змогу визначити ДНК вірусу, тобто сам інфекційний агент, а не імунітет проти нього (як, наприклад, при серологічних дослідженнях). Крім того, на сьогодні назріла нагальна потреба проведення кількісної ПЛР, оскільки сам факт вірусної репродукції, який дає змогу встановити якісний варіант методу, не завжди має вірогідне клінічне значення. Адже можливі безсимптомна персистенція герпетичних вірусів, яка не потребує спеціального лікування, і активні форми інфекції, які клінічно маніфестують і суттєво порушують здоров’я людини. Тому встановлення вірогідного діагнозу активної герпетичної інфекції можливе лише в разі виявлення ДНК герпесвірусів у біоматеріалі, отриманому із клінічно маніфестних вогнищ запалення. Саме тому ми проводили визначення ДНК герпесвірусів у слині хворих, оскільки це відповідало локалізації хронічних вогнищ інфекції.
Таким чином, пропоноване дослідження проводили з дотриманням усіх сучасних вимог до правил діагностики й інтерпретації результатів вивчення інфікованості вірусами герпесу. Для цього визначали ДНК вірусів герпетичної групи (вірусу простого герпесу 1 типу [HSV₁], цитомегаловірусу [CMV], Епштейна – Барр вірусу [EBV], вірусу герпесу 6 типу [HV₆], вірусу герпесу 8 типу [HV₈]) у крові і слині пацієнток (n=60) методом кількісної ПЛР. Результати отримували у вигляді кратності перевищення позитивного контролю вмісту вірусної ДНК у досліджуваній пробі. Позитивний контроль визначали окремо для кожної постановки методу з метою отримання максимально точних даних. Підрахунок результатів проводили за закритою методикою на апараті «Джин», що відповідає сучасним вимогам і виключає можливість контамінації проб.
Діагноз активної герпетичної інфекції вважали вірогідним у разі наявності клінічних симптомів і позитивних результатів ПЛР біоматеріаліу (слини), взятому безпосередньо з вогнища запалення (ринофарингіт, тонзиліт). При цьому для верифікації діагнозу отриманий вміст ДНК збудника мав бути, принаймні, вдвічі більшим за рівень позитивного контролю.
У дослідженні взяли участь 60 хворих на тяжку мігрень жінок, яким проводили детекцію вірусної ДНК в динаміці спостереження для підтвердження діагнозу, а також до та після терапії для визначення її ефективності. При цьому всього було проведено 647 ПЛР-досліджень.
Тяжкість мігрені оцінювали за міжнародним опитувальником MIDAS. Хворим призначали імунотропне лікування за розробленою схемою, про яку йшлося в попередніх публікаціях [4].
Вірогідність отриманих результатів оцінювали за допомогою методики Стьюдента, а також числа знаків Z за В.Ю. Урбахом.

Результати дослідження та їх обговорення
У крові пацієнток з тяжкими формами мігрені ДНК герпесвірусів визначалася рідко (було отримано лише 2 позитивні результати). Це, на наш погляд, свідчило або про відсутність віремії, або про її надзвичайно низький ступінь, який був меншим за порогові діагностичні можливості методу ПЛР.
Однак під час дослідження слини були отримані діаметрально протилежні результати: активну герпетичну інфекцію верифікували у більшості (55 жінок, 92%) пацієнток, причому діагноз підтверджувався і під час повторних досліджень у динаміці спостереження.
Згідно з класичними уявленнями, сам факт виявлення ДНК герпетичних вірусів не є підставою для встановлення діагнозу, оскільки можлива їх безсимптомна персистенція [5]. Однак у пацієнток дослідної групи були виявлені хронічні вогнища катарального запалення на слизових оболонках, а лабораторні дані (результати загального аналізу крові й імунограми) вказували на вірусне походження інфекції. В такій ситуації ми вважали правомірним визнавати виявлені у вогнищі запалення герпетичні віруси етіологічними чинниками захворювання.
Первинне інфікування вірусами герпетичної групи відбувається повітряно-краплинним шляхом. Виявлення вірусних агентів у слині вказувало на те, що вогнище герпетичної інфекції було розташоване в її вхідних воротах – на слизових оболонках рото- і носоглотки, мигдаликах, лімфатичних вузлах відповідної локалізації.
У табл. 1 наведено частоту виявлення та середню активність різних герпетичних вірусів у слині хворих дослідної групи.

У пацієнток дослідної групи найчастіше (43 жінки, 71,6%) виявляли HV₆ (рис. 1). Моноінфекція HV₆ мала місце в 23 (39%) випадках, а мікст-інфекція, за якої HV₆ поєднувався з іншими герпетичними вірусами, – у 20 (33,3%) пацієнток. Найчастіше (13 жінок, 26,1%) реєстрували поєднання HV₆ з EBV. Інші комбінації виявляли набагато рідше. Так, поєднання HV₆ з СMV cпостерігали в 2 (3%) випадках, комбінацію HV₆ з HSV₁ – також у 2 (3%) випадках. Крім того, виявляли такі комбінації: HV₆–СMV–HSV₁ (n=1), HV₆–EBV–HSV₁ (n=1), HV₆–СMV–HSV₁–EBV (n=1).
В 11 (18,3%) пацієнток виявлено інфекцію, спричинену вірусом EBV. Загалом EBV, враховуючи зазначені вище комбінації з HV₆, був виявлений у 26 (44%) жінок з тяжкими формами мігрені.
Третьою за частотою була інфекція, спричинена HV1, яку спостерігали у 6 (10%) хворих. При цьому в однієї хворої HSV₁ виділявся ізольовано (активність 8,52), а в інших – у складі зазначених вище комбінацій (рівні активності 2,67; 12,2; 8,68; 30,6 відповідно).
СMV як моноінфекція у обстежених нами хворих на тяжку мігрень не виявлявся. СMV визначали лише в складі різних герпетичних мікст-інфекцій (див. вище) у 4 (7%) пацієнток. Рівні активності СMV при цьому становили 3,4; 5,67; 3,3; 2,24.
Активну інфекцію, спричинену HV₈, не було верифіковано в жодному випадку.
Лише у 5 (8,3%) пацієнток з тяжкою мігренню в слині не визначали ДНК герпесвірусів (рис. 2).

Застосування кількісного методу ПЛР дає змогу точно оцінити ступінь репродукції вірусних агентів. Рівні ДНК HV₆ у слині обстежених жінок коливалися від 2,16 до 13,8 (n=43). Середній рівень ДНК HV₆ (М±m) становив 9,77±0,36 (σ=2,34).
Коливання вмісту ДНК EBV було в межах від 2,0 до 11,6 (n=26), середній рівень ДНК EBV (М±m) становив 6,49±0,46 (σ=2,3). При цьому різниця між середніми рівнями ДНК HV₆ і EBV у пацієнток дослідної групи була вірогідною (t=5,56, p<0,01). Таким чином, HV₆ у слині хворих на тяжку мігрень виявлявся у вірогідно вищій дозі, ніж EBV (рис. 3).
На підставі отриманих даних ми розподілили усіх хворих на три підгрупи:
1-ша – пацієнтки з підтвердженою HV₆-інфекцією (n=23);
2-га – пацієнтки з верифікованою EBV-інфекцією (n=11);
3-тя – пацієнтки з мікст-інфекцією: HV₆ і EBV (n=13).
Важливо було визначити й оцінити значення загальних середніх рівнів вірусної активності у пацієнток кожної підгрупи.
Середній рівень ДНК HV₆ у хворих 1-ї підгрупи становив 9,49±0,4 (s=1,9), 3-ї – 9,42±0,53 (σ=1,9). Отже, різниця між вмістом ДНК HV₆ у слині хворих дослідної групи в цілому, а також у пацієнток 1-ї та 3-ї підгруп була невірогідною. Це означає, що активність репродукції цього вірусу не залежить від форми інфекції.
Середній рівень ДНК EBV у хворих 2-ї підгрупи становив 6,2±0,55 (s=1,8), 3-ї – 7,21±0,73 (σ=2,6). Таким чином, вірогідної різниці між рівнями середньої активності EBV у пацієнток дослідної групи та 2-ї і 3-ї підгруп спостереження також не відзначали, однак спостерігали тенденцію до збільшення активності EBV в разі поєднання з HV₆ порівняно з моноінфекцією EBV.
Ми провели порівняння активності репродукції HV₆ і EBV у пацієнток 3-ї підгрупи, щоб спробувати з’ясувати, який з вірусних агентів відіграє основну роль у формуванні вогнища інфекції при мікст-формах. Рівень середньої активності HV₆ (9,42±0,53) був вірогідно вищим, ніж EBV (7,21±0,73) (t=2,46, p<0,05). При цьому вищу активність HV₆ спостерігали в 70% пацієнток, а EBV – лише в 30%.
Середня різниця активності HV₆ і EBV серед хворих 3-ї підгрупи з переважанням HV₆ становила 3,31±0,85, а з переважанням EBV – 1,72±0,66. Вірогідної відмінності між цими показниками немає (t=1,4, p>0,05), однак можна відмітити тенденцію до домінування HV₆ (табл. 2).

На підставі аналізу клінічних даних хворих 1-ї, 2-ї та 3-ї підгруп спостереження визначено клінічну характеристику зазначених підгруп.
Хворі 1-ї підгрупи страждали на мігрень, клініка якої найбільше відповідала класичному описанню цього захворювання. Хронічні вогнища інфекції мали мляву маніфестацію, через що більше третини хворих ніколи не зверталися до лікаря. У таких пацієнток показники імунологічного статусу були вірогідно вищими порівняно з жінками 3-ї підгрупи, відзначався гіперкортицизм або нормальні рівні кортизолу.
Пацієнтки 2-ї підгрупи також страждали на мігрень з типовими нападами болю, однак на тлі цих симптомів спостерігали додаткові прояви, які свідчили про наявність інфекції. Гіпертермію, артралгію та міалгію, відчуття нездужання в міжнападний період відзначали частіше, ніж серед пацієнток 1-ї підгрупи, і вони мали легкий або помірний ступінь вираженості. Вогнища запалення на слизових оболонках ринофарингеальної ділянки були вираженішими, через що такі пацієнтки частіше зверталися за допомогою до оториноларинголога або терапевта. Також значно яскравішими були прояви лімфопроліферації у вигляді гіперплазії піднебінних і трубних мигдаликів, а також підщелепної та передньошийної лімфаденопатії. В імунному статусі таких пацієнток відзначали вищі рівні В-лімфоцитів, що, на нашу думку, було пов’язано з добре вивченим специфічним впливом EBV на проліферацію цих клітин. Однак щодо інших імунологічних показників, вірогідної різниці порівняно з пацієнтками 1-ї підгрупи виявлено не було. Для пацієнток цих підгруп були характерні абсолютний лімфоцитоз, висока питома вага лейкопеній і сегментоядерних нейтропеній, а також знижений середній рівень великих гранулярних лімфоцитів (природних кілерів) і недостатність фагоцитарної активності.
Хворі 3-ї підгрупи мали значно тяжчі клінічні прояви мігрені, ніж пацієнтки 1-ї та 2-ї підгруп. Зокрема, серед них вищою була питома вага жінок із щоденним головним болем. Третина таких жінок була вимушена не працювати через тяжкий перебіг хвороби. У пацієнток цієї підгрупи на тлі типових проявів мігрені відзначали чіткі клінічні ознаки інфекційного синдрому помірного ступеня вираженості. У них частіше відмічали лейкопенію та нейтропенію, а рівні великих гранулярних лімфоцитів і фагоцитарного індексу нейтрофілів були вірогідно нижчими, ніж у жінок 1-ї та 2-ї підгруп, частіше мав місце гіпокортицизм. Таким чином, для пацієнток 3-ї підгрупи характерні ознаки декомпенсації імунонейроендокринних механізмів регуляції. Так само можна схарактеризувати і пацієнток з одночасною активністю герпесвірусів 3 і 4 типу.
Ми проаналізували активність герпесвірусів у слині хворих дослідної групи до і після імунотерапії. До лікування у дослідній групі (n=50) було 40 (80%) пацієнток з HV₆, 24 (48%) – з EBV, 6 (12%) – з HSV₁, 4 (8%) – із CMV-інфекцією.
Високу ефективність в подоланні активної герпесвірусної інфекції досягнуто у разі CMV, HSV₁, оскільки в усіх випадках забезпечено припинення реплікації вірусного агента, підтверджене даними ПЛР.
У випадку EBV-інфекції припинення репродукції вірусу мало місце у 17 (70%) жінок. При цьому у 5 (20%) пацієнток не спостерігали вірогідної динаміки ступеня репродукції EBV, а у 2 (8%) хворих мало місце лише вірогідне зниження рівня вірусної активності. У хворих, у яких не вдалося досягти бажаного ефекту імунотерапії, а саме усунення EBV, діагностували переважно мікст-інфекцію з HV₆, що, на нашу думку, могло пояснити збереження репродукції EBV.
Найбільш резистентними до лікування виявилися хворі з активною інфекцією, спричиненою HV₆. Так, майже у третини жінок (12 хворих, 29,3%) вдалося досягнути повного припинення реплікації вірусу. У 13 (31,7%) пацієнток відзначали вірогідне зниження активності вірусу, принаймні, на 30%. Хоча у значної кількості пацієнток (16 хворих, 39%) рівень ДНК HV₆ унаслідок проведеного лікування вірогідно не змінився, відзначалася позитивна клінічна динаміка у вогнищах запалення на слизових оболонках.
Середній вміст ДНК HV₆ у слині хворих до лікування становив 9,82±0,1, а після імунотерапії – 6,39±0,3, що свідчить про вірогідну позитивну динаміку (р<0,05). Результати розрахунку непараметричного критерію підтверджували позитивний вплив імунотропного лікування на зниження активності HV₆ (Z<Z_0,05).
Отже, проведене імунотропне лікування було ефективним для пригнічення репродукції HV₆, однак недостатньо ефективним для припинення репродукції цього вірусного агента. Такі результати ми пов’язуємо як з властивостями самого HV₆, який характеризується високою резистентністю, так і з відсутністю специфічних лікарських засобів.
Усіх хворих з активною HV₆-інфекцією було розподілено на три підгрупи залежно від ефективності лікування:
1-ша А підгрупа – пацієнтки з припиненням активної репродукції вірусного агента (n=12);
2-га Б підгрупа – хворі з вірогідним зниженням вірусної активності (n=13);
3-тя В підгрупа – пацієнтки зі збереженням рівня вірусної репродукції (n=16).
Cередній рівень вірусної ДНК у хворих 1-ї А підгрупи становив 8,2±0,11, 2-ї Б – 7,24±0,09, 3-ї В – 10,1±0,13. Таким чином, у пацієнток, резистентних до імунотропної терапії, відзначали вірогідно більшу активність HV₆ (р<0,05). Під час аналізу імунологічних показників було з’ясовано, що у пацієнток 1-ї А підгрупи були вірогідно вищими рівні лейкоцитів, великих гранулярних лімфоцитів і фагоцитарного числа нейтрофілів, ніж у хворих 2-ї Б і 3-ї В підгруп.
Після проведеної імунотерапії більшість хворих відзначала покращання самопочуття за рахунок зниження частоти та тривалості нападів мігрені, зменшення інтенсивності головного болю під час нападу.
Якщо до лікування всі хворі мали більше 10 балів за шкалою опитувальника MIDAS, що відповідало помірному або значному обмеженню щоденної активності внаслідок мігрені, то за 1 міс терапії 48 (96%) жінок набрали менше 10 балів, що свідчить про незначне обмеження щоденної активності через захворювання. При цьому у 32 (64%) хворих на тлі терапії напади не виникали зовсім, а у інших 16 (32%) пацієнток спостерігали переважно поодинокі нетяжкі напади. Тільки 2 (4%) жінки виявилися абсолютно резистентними до лікування.
Повну ремісію хвороби протягом 6 міс після терапії відзначали у 12 (24%) пролікованих хворих, протягом 1 року – у 2 (4%) пацієнток.
Якщо до лікування середня частота нападів мігрені на місяць у хворих дослідної групи (n=50) становила 3,4±0,2, то після імунотерапії протягом 6 міс – 1,2±0,4, протягом 1 року – 1,6±0,1 (рис. 4).
Середня тривалість нападу мігрені у хворих дослідної групи (n=50) до лікування становила 2,3±0,4 дня, а після імунотерапії протягом 6 міс – 1,1±0,5, протягом 1 року – 1,4±0,2 дня (рис. 5).
У 45 (90%) жінок дослідної групи до лікування під час нападу відзначали біль високої інтенсивності, а в перші 6 міс після імунотерапії у переважної більшості (68%) хворих, у яких зберігалися напади, головний біль мав низьку (14 жінок, 28%) або середню інтенсивність (20 пацієнток, 40%). Через 1 рік після лікування головний біль низької інтенсивності відзначали 9 (18%) жінок, середньої інтенсивності – 21 (42%) жінка, високої – 18 (36%) пацієнток.
Таким чином, завдяки імунотерапії вдалося суттєво знизити ступінь тяжкості хвороби, що розширювало межі соціальної адаптації пацієнток, відновлювало їх працездатність і зменшувало потребу в аналгетиках, зверненнях до лікаря, викликах швидкої медичної допомоги. Позитивний ефект від імунотерапії був достатньо стійким, оскільки частково зберігався навіть через 1 рік після лікування.
Отже, проведена імунотерапія за розробленою схемою не лише сприяла покращанню показників імунного статусу та пригніченню активності герпесвірусної інфекції, а й забезпечувала позитивний вплив на перебіг мігрені, який полягав у зниженні частоти та тривалості пароксизмів, а також зменшенні інтенсивності головного болю під час кожного нападу.
У класичних підручниках з неврології відсутня інформація про необхідність вивчення стану імунітету й інфікованості вірусами герпетичної групи у хворих на мігрень, через що практикуючі лікарі не вдаються до отримання вичерпного анамнезу хвороби таких пацієнтів [2]. Проведені нами дослідження демонструють чіткі клініко-лабораторні ознаки імунних дисфункцій у хворих на тяжку мігрень, які обумовлюють формування хронічних вогнищ запалення на слизових оболонках із залученням відповідних лімфатичних органів.
Результати ПЛР дали змогу встановити, що етіологічними чинниками вогнищ інфекції у обстежених нами хворих на мігрень були віруси герпетичної групи, оскільки їх активна репродукція відзначалася у більшості (92%) пацієнток. Цей факт не видається нам несподіваним, оскільки зниження клітинної ланки природженого імунітету, яке було виявлено нами у цих хворих під час попередніх досліджень [2, 3], створює передумови для формування хронічних вогнищ вірусних інфекцій.
HV₆ виявляли значно частіше. Він мав і вірогідно вищу активність, ніж інші вірусні агенти. Крім того, у пацієнток з моноінфекцією HV₆ прояви мігрені були найближчими до класичних описань, а ознаки інфекційного синдрому були стертими. Тому ми схиляємося до думки про певну специфічну роль HV₆ у патогенезі мігрені. Сучасною наукою вже доведена етіологічна роль HV₆ у розвитку хронічного тонзиліту, фарингіту, шийного лімфаденіту. Крім того, продемонстрована супресивна активність HV₆ на функцію мієлопоезу, що обумовлює розвиток лейкопенії, нейтропенії і, як наслідок, підвищеної схильності до бактеріальних інфекцій [1]. Це узгоджується з клінічними та лабораторними результатами обстежень хворих на мігрень [3, 4].
Сьогодні загальновизнаною є тригеміно-васкулярна теорія патогенезу мігрені, яка пов’язує розвиток пароксизмів хвороби зі станом патологічної збудливості трійчастих нервів [2]. Peter J. Goadsby виявив центральні механізми розвитку тригемінальної гіперактивності [6]. Йдеться про дисфункцію деяких ядер стовбура мозку, які контролюють діяльність трійчастих нервів. Однак причина формування запропонованої стовбурової дисфункції залишається незрозумілою. Результати наших досліджень дають змогу змістити акценти на периферію, а саме на слизові оболонки, що іннервуються трійчастими нервами. Саме тут розташовані вогнища клінічно маніфестної інфекції, що здатні призводити до сенситизації гілок nn. trigemini.
Хворі на мігрень, які перебували під нашим спостереженням, мали змішану вірусно-бактеріальну інфекцію верхніх дихальних шляхів, однак систематично отримували лише антибактеріальну терапію. Згідно з анамнестичними даними, застосування антибіотиків, хоч і призводило до часткового покращання стану вогнищ інфекції, однак не супроводжувалося позитивною динамікою перебігу мігрені. Тому ми акцентували увагу саме на вірусній (герпетичній) інфекції, застосовуючи противірусну й імуномодулювальну терапію.
Таким чином, отримані результати свідчать, що у хворих та тяжку мігрень має місце клінічно маніфестна герпетична інфекція, спричинена переважно HV₆, яка проявляється у вигляді хронічного катарального ринофарингіту, тонзиліту, гінгівіту, підщелепного та передньошийного лімфаденіту. В основі розвитку зазначеної хронічної вірусної інфекції, як показують одержані нами дані, лежить недостатність клітинної ланки природженого імунітету, а саме: зниження рівня великих гранулярних лімфоцитів і фагоцитарної активності. У зв’язку з цим ми висунули оригінальну гіпотезу, згідно з якою причиною тригемінальної гіперактивності, що лежить в основі патогенезу мігрені, можуть бути хронічні вогнища герпетичної інфекції на слизових оболонках, які іннервуються гілками nn. trigemini.
Результати апробації імунотропного профілактичного лікування, спрямованого на пригнічення реплікації герпесвірусів і корекцію імунних порушень, свідчать про позитивний вплив санації вогнищ хронічної інфекції на перебіг мігрені. На нашу думку, зміни у підходах до діагностики та лікування з урахуванням отриманих імунологічних результатів сприятимуть досягненню значного прогресу у вирішенні проблеми згаданого захворювання.

Висновки
1. У хворих на тяжку мігрень без аури виявлено хронічні вогнища вірусної інфекції на слизових оболонках рото- та носоглотки.
2. Етіологічними чинниками виникнення вогнищ інфекції на слизових оболонках у хворих на тяжку мігрень без аури найчастіше були HV₆ (у 71,6% випадків) і EBV (у 44% випадків), які виявляли як у вигляді моно-, так і мікст-інфекцій.
3. Найтиповішим збудником хронічних вогнищ запалення у хворих на мігрень був HV₆, оскільки він виявлявся вірогідно частіше і мав вищу активність, ніж інші герпесвіруси.
4. Імунотропне лікування активної герпетичної інфекції не лише сприяло усуненню або вірогідному пригніченню реплікації вірусних агентів і зменшенню вираженості симптомів спричиненого ними запалення, а й забезпечувало суттєвий позитивний вплив на перебіг мігрені.
5. Отримані дані дали змогу висунути гіпотезу про те, що причиною тригемінальної гіперактивності у хворих на тяжку мігрень без аури можуть бути хронічні вогнища герпесвірусної інфекції на слизових оболонках, які іннервуються гілками цих нервів.

Література
1. Абатуров А.Б., Шостакович-Корецкая Л.Р. HHV-6 инфекция у детей // Здоровье ребенка. – 2007. – № 3. – С. 70-80.
2. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А. Мигрень (патогенез, клиника, лечение). – СПб.: Санкт-Петербургское медицинское издательство, 2001. – 199 с.
3. Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В. Новий погляд на етіологію та патогенез мігрені (роль герпетичної інфекції) // Ліки України. – 2007. – № 110. – С. 53-59.
4. Мальцев Д.В., Казмірчук В.Є. Новий підхід до профілактичного лікування мігрені // Ліки України. – 2007. – № 114. – С. 45-49.
5. Юрочко Ф.В. Застосування валацикловіру при герпесних інфекціях // «Медична газета «Здоров’я України». – 2006. – № 13-14. – С. 37.
6. Peter J. Goadsby, Lambert G.A., Lance J.W. The mechanism of cerebrovascular vasoconstriction in response to locus coeruleus stimulation // Braine Res. – 1985. – Vol. 326. – P. 213-217.