Роль апоптоза в развитии аутоиммунных заболеваний

Апоптоз, представляющий собой процесс программируемой клеточной смерти, очень важен для иммунной системы: он отвечает за поддержание иммунологической толерантности и контроль над количеством лимфоцитов. Потеря контроля над жизненным циклом лимфоцитов может привести к очень серьезным последствиям.

Клетки, подвергающиеся апоптозу, имеют классические морфологические и биохимические признаки: уменьшение объема ядра и цитоплазмы, образование на мембране выпячиваний, уплотнение (конденсация) хроматина, фрагментация ДНК, изменение кальциевых потоков и, наконец, потеря асимметрии мембраны [3, 4]. Классически апоптотические изменения клетки описываются в сравнении с некротическими. Одним из отличий является сохранение мембранной целостности апоптотической клетки, что предотвращает высвобождение внутриклеточного содержимого во внешнюю среду. Такой контролируемый процесс приводит к тому, что выраженного воспалительного процесса в ответ на развитие апоптоза не наблюдается, в отличие от выраженного воспаления, вызываемого некрозом. Сегодня описывается состояние апонекроза, которое является возможным феноменом в случае, когда клетка программируется к гибели путем апоптоза, а затем, в силу ряда причин, переходит на путь некроза. Современное состояние вопроса не позволяет нам сколь-либо обоснованно комментировать этот феномен, поэтому он остается за рамками данного изложения.

Предыдущие работы, выполненные нами по фундаментальным основам регуляции апоптоза лимфоидных клеток, продемонстрировали важность этого направления для врачей, занимающихся клинической практикой [2]. Данная работа призвана проложить «логический мостик» между многими фундаментальными и теоретическими достижениями и клинической практикой, что особенно важно для клинических иммунологов.

Молекулярные основы апоптоза

Задача настоящей статьи – как можно более лаконично и понятно изложить основы сигнальных механизмов апоптоза, не углубляясь в тонкости процесса и не отвлекая внимания читателя от главного – роли апоптоза в развитии аутоиммунной патологии и возможной его модуляции как терапевтической стратегии.

Процесс апоптоза может быть подразделен на три последовательных стадии:

• начальная стадия – фаза инициации – вызывается внешними или внутренними стимулами;

• после того как процесс инициировался, в него включается механизм, связанный с рецепторами клеточной смерти, что приводит к активации положительных и отрицательных регуляторных белков;

• терминальная фаза проявляется деградацией клетки с расщеплением структурных белков, конденсацией хроматина и фрагментацией ДНК и является необратимой [2].

В человеческом организме апоптоз опосредован двумя различными, но перекрещивающимися сигнальными путями – внешним и внутренним.
Внешний путь активируется рецепторами клеточной смерти, являющимися членами семейства фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), включая Fas (CD95), его лиганд FasL (CD178) и родственный ФНО-α апоптозиндуцирующий лиганд TRAIL и его рецепторы TRAIL-R1 и R2. Включение рецепторов клеточной смерти приводит к активации каспазы-8 (протеазы, принимающей участие в развитии апоптоза) с помощью дополнительного белка FADD (белок, связанный с доменом смерти Fas). Каспаза-8 после активации может прямо активировать эффекторные каспазы, такие как каспаза-3, которые начинают разрушение клеточных компонентов [5, 6].
Внутренний сигнальный путь апоптоза запускается недостатком или отсутствием факторов роста, клеточным стрессом или цитотоксическими факторами (лекарственные средства, ксенобиотики, глюкокортикостероиды и т. д.), которые действуют в концентрациях, не вызывающих цитолиза. Эти воздействия активируют проапоптотические белки Bax и Bak или инактивируют антиапоптотические белки семейства Bcl-2, такие как Bcl-2 и Bcl-xL, что приводит к увеличению проницаемости митохондриальных мембран [7]. Выходящий из митохондрий цитохром взаимодействует с фактором, активирующим апоптотические протеазы 1 (Apaf-1), для активации каспазы-9 (этот комплекс известен под названием апоптосомы). Из митохондрий выделяются и другие факторы–вторичный митохондриальный активатор каспаз (Smac) и Omi, которые усиливают непрямым путем активность апоптосомы. Smac и Omi угнетают активность семейства апоптозингибирующих белков (IAP) [8].

Внутри этих сигнальных путей функционирует несколько важных регуляторных звеньев, усиливающих ответ. Например, каспаза-8 также активирует Bcl-2, взаимодействующий смертельный домен (Bid), вызывающий повышение проницаемости мембран митохондрий [9]. Инициирующие и эффекторные каспазы могут усиливать сигнализацию путем расщепления митохондриальных белков, нарушая проницаемость митохондрий [10].

Апоптоз и регуляция иммунитета

Апоптоз является одним из важнейших механизмов достижения периферической и центральной толерантности и, как следствие, поддержания физиологического состояния иммунной системы. Более того, этот механизм принимает участие в удалении активированных лимфоцитов и лимфоцитов, подвергшихся клональной экспансии в ходе иммунологического ответа. Несмотря на то что в удалении аутореактивных Т- и В-лимфоцитов и сокращении количества лимфоцитов, подвергшихся клональной экспансии, участвуют  различные механизмы, основой удаления клеток является апоптоз, и эти молекулярные механизмы сходны.
Отрицательная селекция В-клеток

Во время развития В-клеток гены, кодирующие тяжелые и легкие цепи иммуноглобулинов, реаранжируются для построения В-клеточного рецептора (ВКР). Так как процесс реаранжировки представляет собой преимущественно случайную рекомбинацию, то В-клетки, экспрессирующие аутореактивные ВКР, должны быть удалены [11]. Негативная селекция усиливается в незрелых В-клетках, так как связывание ВКР во время их созревания приводит либо к удалению их путем апоптоза, анергии, либо к «редактированию» ВКР, что определяется длительностью и силой связывания рецептора. Удаление незрелых аутореактивных клонов В-клеток не требует наличия Fas и может быть предотвращено с помощью Bcl-2 и Bcl-xL. Важным регулятором отрицательной селекции В-клеток является белок Bim. У мышей, не синтезирующих Bim, накапливаются аутореактивные клоны, и на определенной генетической основе может развиваться синдром, подобный системной красной волчанке (СКВ) [12]. Хотя гиперэкспрессия Bcl-2 может предотвратить апоптоз, индуцированный связыванием ВКР, развитие аутореактивных В-клеток останавливается, и они становятся нечувствительными к последующей стимуляции и восприимчивыми к апоптозу [13]. В-клетки, экспрессирующие аутореактивные ВКР, могут избежать апоптоза вследствие «редактирования» рецептора, поэтому предпринимается вторая попытка реаранжировки легкой цепи ВКР [14]. Повышенная экспрессия Bcl-2 и Bcl-xL усиливает «редактирование» рецептора, хотя в более поздних стадиях развития это становится неэффективным. Если попытка «редактирования» не приводит к созданию неаутореактивного ВКР, то клетка умирает путем апоптоза.
Регуляция жизненного цикла активированных В-клеток

Активация В-клеток также требует связывания ВКР, но в присутствии сигналов от добавочных (костимуляторных) молекул. Такой синергичный процесс приводит к увеличению экспрессии Bcl-2 и Bcl-xL. Однако сигналы от костимуляторных молекул также увеличивают экспрессию Fas, и в отсутствие стимуляции ВКР клетка становится чувствительной к апоптозу, индуцированному связыванием с FasL [15]. Во время созревания и гипермутации в герминативном центре только высокоаффинные антителопродуцирующие клетки отбираются как важные продуценты антител, а В-клетки, продуцирующие низкоаффинные антитела, подвергаются апоптозу. Это является последствием ограниченного доступа к эссенциальным цитокинам, так же как и ограниченного взаимодействия с Т-клетками и фолликулярными дендритными клетками (ДК) вследствие конкуренции с клетками, продуцирующими высокоаффинные антитела. Хотя Fas экспрессируется В-клетками зародышевых центров, по-видимому, он не является необходимым в процессе селекции, в то время как Bcl-2 и Bcl-xL ингибируют гибель В-клеток, продуцирующих низкоаффинные антитела [16]. При завершении иммунного ответа сокращение пролиферировавших клонов В-клеток происходит под влиянием взаимодействия между про- и антиапоптотическими факторами, такими как Bim и Bcl-2. Такое контролируемое сокращение количества В-клеток обеспечивает адекватную защиту от инфекции без развития каких-либо иммунокомплексных заболеваний.
Положительная и отрицательная селекция
развивающихся Т-клеток

Во время развития Т-клеток реаранжировка соматических генов приводит к появлению разнообразного репертуара Т-клеточных рецепторов (ТКР), подобно развитию В-клеток. Такие рецепторы должны быть проверены на функциональность и аутореактивность. Во время положительной селекции отбираются функционально полноценные клетки для выживания. В ходе этого процесса взаимодействие между низкоаффинным ТКР и молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) обеспечивает дифференцировку дубльположительных тимоцитов. В дальнейшем реаранжировка гена ТКР останавливается, и усиление экспрессии Bcl-2 обеспечивает жизненный цикл Т-клетки [17].

T-клетки с высокой степенью связывания с собственными пептидами, представленными молекулами ГКГ, или с одними только молекулами ГКГ элиминируются путем отрицательной селекции [17]. Для реализации апоптоза в таких аутореактивных Т-клетках механизма с участием рецепторов клеточной гибели не требуется. Тем не менее, Bim и Bcl-2 важны для элиминации таких клеток. У Bim-дефицитных мышей тимоциты резистентны к гибели, в то время как гиперэкспрессия Bcl-2 ингибирует отрицательную селекцию [18].

Регуляция количества Т-клеток на периферии

Для жизнедеятельности и поддержания продолжительности жизни покоящихся Т-клеток требуется экспрессия Bcl-2. Это подтверждается тем, что у мышей, нокаутированных по данному гену, наблюдается прогрессирующее уменьшение количества лимфоцитов на периферии [19]. Немаловажную роль в поддержании экспрессии Bcl-2 и Bcl-xL играет взаимодействие Т-клеточного рецептора и молекул ГКГ [20]. Во время развития иммунного ответа наблюдается клональная экспансия Т-клеток, необходимая для элиминации антигена. В тот самый момент, когда антиген удален, большинство накопившихся клеток удаляется посредством двух основных механизмов. Первый из них, так называемая активационно-индуцируемая клеточная смерть (АИКС), индуцируется повторной активацией ТКР на поверхности предварительно активированной клетки в отсутствие связывания костимуляционных (акцессорных) молекул. АИКС зависит от повышенной экспрессии Fas/FasL и реализуется Fas-опосредованной клеточной гибелью, которая вызывается клетками, несущими FasL [21].

Следующий механизм зависит от снижения уровня продукции цитокинов вследствие уменьшения степени выраженности и разрешения воспалительного процесса, что приводит к изменению соотношения про- и антиапоптотических факторов и инициации «внутреннего» пути апоптоза [12]. Таким образом, баланс между про- и антиапоптотическими молекулами определяет чувствительность Т-клеток к апоптозу.

Удаление апоптотических клеток

и регуляция иммунитета

Клетки, подвергшиеся апоптозу, быстро удаляются расположенными рядом фагоцитами, и таким образом восстанавливается микроокружение клеток. Этот процесс является особенно важным для регуляции функционального состояния иммунной системы, так как предотвращается развитие воспалительного ответа на аутоантигены вследствие накопления апоптотических клеток и последующего вторичного некроза. Примером тому может служить СКВ – аутоиммунное заболевание, связанное с повышением количества апоптотических клеток в тканях [22]. Удаление апоптотических клеток осуществляется профессиональными фагоцитами – макрофагами и незрелыми ДК, а также клетками, которые при определенных условиях могут осуществлять фагоцитоз, – эпителиальными клетками и др. [23]. Макрофаги и ДК вследствие их высокой мобильности способны быстро и в значительных количествах инфильтрировать различные ткани, при этом макрофаги более эффективно фагоцитируют, но ДК более успешно презентируют антигены молекулам ГКГ I и II классов [24].

Сегодня охарактеризовано множество молекул, которые отличают апоптотические клетки от живых, расположены на фагоцитах и участвуют в распознавании и захвате указанных клеток [25]. Апоптотические клетки могут распознаваться как прямо – рецепторами, расположенными на фагоцитах, так и с помощью сывороточных опсонинов. Одной из ранних детерминант апоптотических клеток является экспрессия фосфатидилсерина, который в норме располагается на внутренней поверхности плазматической мембраны. Сложность распознавания апоптотических клеток может быть продемонстрирована на примере фосфатидилсерина. Эта молекула распознается фагоцитами с помощью специального рецептора к фосфатидилсерину – Mer-киназой через мостик, образованный белком Gas6, а также витронектиновым рецептором через белок MFG-E8 (фактор роста эпидермиса 8, относящийся к глобулам молочного жира) [26]. Важную роль играют естественные иммуноглобулины М, распознающие молекулярные паттерны, ассоциированные с апоптотическими клетками (МПААК), на поверхности апоптотических клеток, что приводит к отложению комплемента и захвату таких клеток [27]. Лектины, расположенные на поверхности фагоцитов, способны связывать некоторые сахара на поверхности апоптотических клеток и усиливать эффективность их захвата. Фагоциты экспрессируют специальную группу так называемых скэвенджер-рецепторов (рецепторов-«мусорщиков»), которые играют важнейшую роль в иммунной системе. Например, CD36 скэвенджер-рецептор 1 класса специфически распознает окисленные липопротеиды низкой плотности (оЛПНП) на апоптотических клетках. CD68, скэвенджер-рецептор А класса, и рецептор для оЛПНП распознают также оЛПНП и участвуют в эндоцитозе мертвых клеток [28].

Кроме скэвенджер-рецепторов удаление мертвых клеток осуществляется и другими молекулами, опосредующими врожденный иммунитет. β-2-интегрины фагоцитов связывают iС3b на апоптотических клетках, подобно этому CD91-кальретикулиновый комплекс на фагоцитах связывает С1q и маннозосвязывающий лектин, которые распознают МПААК [29]. Другая важная молекула фагоцитов – CD14 – эффективно распознает МПААК. Связывание этого рецептора приводит к мощной активации фагоцитов и развитию воспаления, однако этого не наблюдается при связывании с апоптотическими клетками, экспрессирующими МПААК. По-видимому, это является эволюционно-закрепленной реакцией, обеспечивающей удаление мертвых клеток без избыточной активации иммунной системы.

Частью такой эволюционно выработанной и закрепленной реакции может являться и то, что переваривание макрофагами апоптотических клеток не ведет к высвобождению провоспалительных цитокинов, таким образом, очистка тканей от апоптотических клеток фагоцитами является противовоспалительным и, в некотором роде, иммуносупрессивным процессом. Эта концепция подтверждается следующими данными: в присутствии апоптотических клеток моноциты, активированные липополисахаридом, увеличивают продукцию интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), снижая при этом выработку ФНО-α. Кроме того, ингибируется ответ макрофагов на такой мощный провоспалительный цитокин, как интерферон-γ [30].

Механизм, определяющий продукцию противовоспалительных факторов, в котором при фагоцитозе апоптотических факторов участвуют многие рецепторы, остается до конца не изученным. Например, CD36, витронектиновый рецептор и белок тромбоспондин 1, образующий мостики с фосфатидилсерином, а также собственно рецептор к фосфатидилсерину способны угнетать продукцию провоспалительных цитокинов и стимулировать выработку ТФР-β [31].

Другим механизмом реализации противовоспалительного действия апоптотических клеток является высвобождение из них интерлейкина-10 и ТФР-β .

Подобный феномен наблюдается и для ДК: фагоцитоз ими апоптозных телец снижает их способность стимулировать Т-клетки. Созревание ДК угнетается сниженной экспрессией костимуляторной молекулы CD86 и уменьшенной продукцией интерлейкина-12. Эти данные показывают, что захват апоптотических клеток ДК является способом усиления периферической Т-клеточной толерантности [32]. Аутоантигены, процессированные из фагоцитированных апоптотических клеток, эффективно представляются молекулам ГКГ, что приводит к развитию толерантности CD4- и CD8-позитивных клеток. Тем не менее, этот процесс настолько тонко и сложно регулируется, что поступление опасных сигналов может перекрыть супрессивный эффект апоптотических клеток и индуцировать активацию ДК. В такой ситуации ДК становятся способными инициировать Т-клеточный ответ. Достаточно часто подобная ситуация может наблюдаться в клинической практике и приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, чему ниже и будет уделено основное внимание.

Апоптоз и развитие аутоиммунных процессов

Сегодня окончательно сформировалось представление о том, что неспособность к развитию программированной клеточной смерти и недостаточная элиминация апоптотических клеток могут приводить к развитию аутоиммунных процессов. Такое представление базируется на двух основных положениях: во-первых, отсутствует способность к прекращению иммунного ответа и контролю над аутореактивными лимфоцитами, во-вторых, воздействие аутоантигенов на фоне воспаления может инициировать иммунный ответ против них. Несомненно, что дефект апоптоза обосновывает развитие аутоиммунного процесса и обеспечивает восприимчивость к развитию таких заболеваний, но для возникновения полной клинической картины необходимы поломки во многих иммунорегуляторных механизмах. Одного только нарушения в отдельном звене фагоцитоза апоптотических клеток может быть не достаточно для развития аутоиммунного заболевания [33]. Тем не менее, многие современные исследования подтверждают, что в основе большинства аутоиммунных заболеваний лежат генетические механизмы, в частности полигенные мутации.

СКВ

СКВ является хроническим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся продукцией антител к широкому спектру ядерных антигенов. Аутоантитела, комплементсвязывающие иммунные комплексы и аутореактивные Т-клетки определяют поражение многих органов: кожи, почек, кровеносных сосудов и т. д.

Апоптотические клетки являются при СКВ возможным источником аутоантигенов. Макрофаги пациентов, страдающих СКВ, имеют нарушенную способность фагоцитировать апоптотические клетки. Таким образом, возможным механизмом нарушения толерантности при СКВ может являться дефект как апоптоза, так и фагоцитоза. Считается, что механизм развития аутоиммунного ответа заключается в том, что нефагоцитированные апоптотические клетки подвергаются вторичному некрозу, делающему возможным ответ против собственных антигенов. Подтверждения этого получены в моделях на животных. Так, введение ДК, нагруженных апоптозными тельцами, может индуцировать заболевание, но только у восприимчивых линий мышей [34]. Для того чтобы развилось заболевание у невосприимчивых линий, необходимо наличие провоцирующих факторов («опасных сигналов»).

Опубликованы важные данные о продукции антихроматиновых антител и развитии гломерулонефрита (вследствие отложения иммунных комплексов в клубочках) у мышей, нокаутированных по гену ДНКазы I [35]. ДНКаза I совместно с C1q осуществляет эффективное разрушение хроматина некротических клеток, при этом полноценная деградация ДНК снижает ее иммуногенность. Активность ДНКазы I существенно снижена в сыворотке пациентов с СКВ [36].

Описаны модели, в которых развивались СКВ-подобные заболевания вследствие недостаточного апоптоза лимфоцитов из-за повышенной экспрессии Bcl-2 или сниженной – Bim, нарушений экспрессии Fas/FasL.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

В начале 90-х гг. прошлого века была описана группа пациентов, страдавших аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом [37]. Этот синдром характеризуется накоплением необычной субпопуляции CD4/CD8 дубль-негативных Т-клеток на периферии в сочетании с продукцией аутоантител и хроническим увеличением лимфоузлов, печени и селезенки. В клиническом аспекте он демонстрирует важность нормального протекания процессов апоптоза в поддержании лимфоидного гомеостаза. Последующими исследованиями было установлено сходство данного клинического синдрома с картиной, развивающейся у мышей, несущих аутосомную мутацию в генах Fas и FasL. Позднее было показано, что подобные состояния возникают и у мышей, нокаутированных по генам интерлейкина-2, рецептора интерлейкина-2 и т. д.
Рассеянный склероз

Рассеянный склероз представляет собой достаточно часто встречающееся демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Основным иммунологическим феноменом при этом заболевании является Т-клеточный иммунный ответ на основной белок миелина. Активированные Т-клетки, сенсибилизированные антигенами миелина, проникают в мозг и инициируют местный воспалительный процесс: привлекаются макрофаги, усиливается продукция провоспалительных цитокинов, активируется система комплемента. Последствием этого является апоптоз клеток центральной нервной системы, демиелинизация и разрушение аксонов. Одним из иммунологических механизмов развития рассеянного склероза может быть нарушение регуляции АИКС, приводящее к ослаблению апоптоза активированных аутореактивных клонов Т-клеток [38]. Такие нарушения могут появляться вследствие повышения экспрессии Bcl-2 у пациентов с рассеянным склерозом. Широко внедряемое сегодня применение интерферона-β в лечении рассеянного склероза приводит к индукции апоптоза в иммунных клетках на периферии, снижению экспрессии ядерных факторов, участвующих в синтезе провоспалительных цитокинов, и, соответственно, к ремиссии заболевания.
Ревматоидный артрит

В патогенезе этого заболевания важное значение имеет дефект апоптоза. В основе развития ревматоидного артрита лежит инфильтрация воспалительными клетками, приводящая к разрушению синовиальной мембраны, отчетливой гиперплазии синовиоцитов и секреции таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-6 и ФНО-α [39]. В модельных опытах на животных было показано, что при ревматоидном артрите наблюдается гиперпролиферация и нарушение АИКС CD4 Т-клеток, что приводит к накоплению аутореактивных Т-клеток на периферии.

Апоптозмодулирующая терапия при аутоиммунных заболеваниях

Огромные перспективы открываются перед модуляцией процессов программируемой клеточной смерти и усилением удаления апоптотических клеток в качестве терапевтической стратегии при аутоиммунных заболеваниях.

Одним из направлений является блокада или активация молекул, участвующих в развитии апоптоза. Блокада отдельных генов с помощью РНК-технологий или модифицирование белков сигнальных путей становится доступным методом для модуляции апоптоза в отдельных тканях в определенные моменты времени [40]. Ингибиторы каспаз, а также ингибиторы высвобождения цитохрома сегодня проходят клинические исследования при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе [41].

Следующим направлением является усиление элиминации апоптотических клеток фагоцитами. Сегодня доказана возможность фармакологического воздействия на макрофаги для усиления очищения тканей от апоптотических клеток. Глюкокортикостероиды через глюкокортикостероидные рецепторы активируют эту функцию макрофагов вследствие перепрограммирования дифференцировки макрофагов в клетки с фагоцитарным фенотипом, усиленным образованием ламелиподий и увеличением размеров клеток [42].

Важным является то, что усиление фагоцитарных функций макрофагов под воздействием глюкокортикостероидов происходит без увеличения секреции провоспалительных цитокинов.

Заключая данный короткий обзор роли апоптоза в развитии аутоиммунных заболеваний, следует отметить, что разработка терапии, направленной на модуляцию апоптоза, является актуальным и приоритетным направлением. Уже сформирована достаточная теоретическая база, доказывающая роль нарушений апоптоза в патогенезе аутоиммунной реактивности, выделены возможные мишени, проводятся пилотные и полномасштабные исследования. Однако по-прежнему остается не изученным влияние многих широко применяемых препаратов на процессы апоптоза иммунных клеток. Примером тому может служить раскрытие новых свойств глюкокортикостероидов в аспекте удаления апоптотических клеток. По-видимому, следует внимательно отнестись к препаратам метаболической терапии, широко используемым в отечественной клинической практике, которые могут вмешиваться в систему цитохрома С, влиять на продукцию малых РНК (особенно это может касаться препаратов нуклеотидной или олигонуклеотидной природы). Значительно возрастает опасность нежелательных воздействий на течение процессов программируемой клеточной смерти в случае одновременного использования многих препаратов (полипрагмазии).

Литература
1. Maniati E., Potter P., Rogers N.J., Morley B.J. Control of apoptosis in autoimmunity // J Pathol. – 2008. – Vol. 214. – P. 190-198.
2. Регуляція активності мембрани та процесів апоптозу лімфоїдних клітин тканинними пептидами / Боброва Н.О., Весніна Л.Є., Кайдашев І.П., Квак О.В., Шликова О.А., Рябенко В.В. // За ред. І.П. Кайдашева. – Полтава: Полімет, 2004. – 216 с.
3. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 770-776.
4. Wyllie A.H., Kerr J.F., Currie A.R. Cell death in the normal neonatal rat adrenal cortex // J Pathol. – 1973. – Vol. 111. – P. 255-261.
5. Boldin M.P., Goncharov T.M., Goltsev Y.V., Wallach D. Involvement of MACH, a novel MORT1/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death // Cell. – 1996. – Vol. 85. – P. 803-805.
6. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling comlex / Muzio M., Chinnaiyan A.M., Kischkel F.C. et al. // Cell. – 1996. – Vol. 85. – P. 817-827.
7. Strasser A. The role of BH3-only proteins in the immune system // Nat Rev Immunol. – 2005. – Vol. 5. – P. 189-200.
8. Strasser A., O’Connor L., Dixit V.M. Apoptosis signaling // Annu Rev Biochem. – 2000. – Vol. 69. – P. 217-245.
9. Bid-deficient mice are resistant to Fas-induced hepatocellular apoptosis / Yin X.M., Wang K., Gross A. et al. // Nature. – 1999. – Vol. 400. – P. 886-891.
10. Disruption of mitochondrial function during apoptosis is mediated by caspase cleavage of the p75 subunit of complex I of the electron transport chain / Ricci J.E., Munoz-Pinedo C., Fitzgerald P. et al. // Cell. – 2004. – Vol. 117. – P. 773-786.
11. Selection events operating at various stages in B cell development / Rolink A.G., Schaniel C., Andersson J., Melcher F. // Curr Opin Immunol. – 2001. – Vol. 13. – P. 202-207.
12. Proapoptotic Bcl-2 relative bim required for certain apoptotic responses, leukocyte homeostasis, and to preclude autoimmunity / Boillet P., Metcalf D., Huang D.C.S. et al. // Science. – 1999. – Vol. 286. – P. 1735-1738.
13. Elimination of self-reactive B lymphocytes proceeds in two stages: arrest development and cell death / Hartley S.B., Cooke M.P., Fulcher D.A. et al. // Cell. – 1993. – Vol. 72. – P. 325-335.
14. Tiegs S.L., Russell D.M., Nemazee D. Receptor editing in self-reactive bone marrow B cells // J Exp Med. – 1993. – Vol. 177. – P. 1009-1020.
15. Protection against Fas-dependent Th1-mediated apoptosis by antigen receptor engagment in B cells / Rothstein T.L., Wang J.K.M., Panka D.J. et al. // Nature. – 1995. – Vol. 374. – P. 163-165.
16. Relaxed negative selection in germinal centers and impared affinity maturation in bcl-XL transgenic mice / Takahashi Y., Cerasoli D.M., Dal Porto J.M. et al. // J Exp Med. – 1999. – Vol. 190. – P. 99-410.
17. Selection of the T cell repertoire/ Sebzda E., Mariathasan S., Ohteki T. et al. // Annu Rev Immunol. – 1999. – Vol. 17. – P. 829-874.
18. BH3-only Bcl-2 family member Bim is required for apoptosis of autoreactive thymocytes / Bouillet