Иммунные механизмы развития бронхиальной астмы
Согласно современному определению, бронхиальная астма (БА) – это генетически детерминированное воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором имеет место обратимая обструкция и гиперреактивность бронхов в ответ на различные стимулы (иммунологические, нейрогенные, физические, химические). Большинство исследователей относит БА к аллергическим заболеваниям, в основе которых лежат иммунологические механизмы [1, 2, 8]. До сих пор их сущность остается предметом исследований. Простая реакция антиген – антитело не отражает всех сложностей формирования ответа иммунной системы на антигенный раздражитель при различных клинических вариантах БА.
Иммунный ответ проявляется развитием клеточных и гуморальных реакций, однако это деление не совсем правомочно, так как иммунный ответ – единый процесс, включающий различные клеточные элементы в зависимости от вида антигена, с обязательным участием специфических антител и других гуморальных факторов. В клеточных реакциях принимают участие и постоянно взаимодействуют различные виды клеток как циркулирующих в крови и лимфе (лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, базофилы, тромбоциты и др.), так и фиксированных (эндотелиоциты, эпителиоциты, фибробласты и др.). Все эти взаимодействующие клеточные элементы могут быть признаны иммунокомпетентными. Степень их участия определяется видом антигена (инфекционным, неинфекционным), путем поступления в организм, кратностью и длительностью его воздействия. Взаимодействие этих клеток обеспечивается разнообразными гуморальными факторами (цитокинами, иммуноглобулинами (Ig), системой комплемента, молекулами адгезии, селектинов Р, L, E, интегринов, медиаторами, гормонами, эндорфинами и др.), которые являются продуктами секреции клеток иммунной системы.
Основные эффекторные клетки воспалительной реакции – эозинофилы, базофилы, Т-лимфоциты и макрофаги [2, 4, 8]. Активация этих клеток способствует гиперреактивности бронхов, повышает их чувствительность к аллергенам.
Эозинофилы, тучные клетки и базофильные гранулоциты являются основой патогенеза аллергических реакций при БА. Тучные клетки играют важную роль в ранней фазе заболевания. Их активация сопровождается дегрануляцией в ответ на воздействие аллергена, что приводит к повышению сосудистой проницаемости, продукции хемотаксичных соединений, способствующих проникновению в зону аллергической реакции других эффекторных клеток, в том числе эозинофилов. Эозинофилы выделяют токсичные вещества (эозинофильный нейротоксин, эозинофильный катионный белок, основной белок, эозинофильную пероксидазу, медиаторы – лейкотриен С4, фактор активации тромбоцитов), повреждающие эпителий. Соотношение эффекторных клеток и их взаимодействие под влиянием специфического аллергена определяют формирование как репаративных процессов, так и обострение воспалительной реакции. Активированные эозинофилы могут экспрессировать молекулы адгезии (icam-1, vcam-1, цитокины и хемокины: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, трансформирующий фактор роста [ТGF-p],
TNF-α, GM-CSF, липидные медиаторы [LTB4 и LTC4]), которые способствуют внедрению различных клеточных форм в очаг воспаления.
Под антигенным (аллергенным) воздействием в организме человека развивается состояние сенсибилизации, которое выражается появлением клеток, чувствительных к этому аллергену, или накоплением антител (IgE, IgG, IgM), специфических к нему, – это первичный ответ. Состояние сенсибилизации – не болезнь, оно может быть скрытым и никогда не проявиться, если не будет повторного контакта с аллергеном. При новом воздействии аллергена развивается вторичный ответ – аллергическая реакция, лежащая в основе аллергического заболевания. Доказана связь между клиническим течением БА и действием различных аллергенов (неинфекционных и инфекционных). На основании этого выделяют так называемые атопическую БА (неинфекционную) и инфекционно-зависимую. Иногда их называют экзогенной и эндогенной БА.
Gell и Coombs (1962 г.) предложили следующую классификацию аллергических реакций (в зависимости от характера тканевых повреждений): анафилактические, цитотоксические, иммунокомплексные и реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Все эти 4 типа реакций имеют определенные различия в механизмах, зависящие от характера аллергена, пути поступления его в организм, кратности воздействия, интенсивности состояния сенсибилизации, обусловленной первичным ответом организма на аллерген.
І тип – анафилактическая реакция. Механизм сенсибилизации заключается в том, что специфические IgE фиксируются на тучных клетках и базофилах. Вторичное попадание аллергена замыкает два рецептора на сенсибилизированных клетках; происходит активация клеточных метаболических процессов и дегрануляция – выброс биологически активных веществ (БАВ) (гистамина, серотонина, гепарина и др.). Дегрануляция – это не повреждение клеток, а секреторный процесс. БАВ вызывают аллергические реакции немедленного типа, проявляющиеся бронхоспазмом, вазодилатацией, клеточной инфильтрацией (см. рисунок).
ІІ тип – цитотоксические реакции. Они обусловлены антителами, которые, реагируя с антигеном на поверхности клетки в присутствии комплемента, вызывают изменение мембраны и лизис клеток. Этот вид аллергии при БА практически не присутствует; он определяет такие аллергические реакции, как тромбоцитопения, анемия, лейкопения (агранулоцитоз), болезнь Рейно и др.
ІІІ тип – иммунокомплексные реакции. Иммунные комплексы воздействуют на многие клетки, благодаря наличию на их мембранах Fc-рецепторов. Происходят активация ферментов, агрегация клеток, фагоцитоз, клеточная инфильтрация. Привлекаются компоненты комплемента (С3а, С3b, С5а), что сочетается с активацией тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов, выброс цитокинов и БАВ. Все это ведет к повреждению сосудистой стенки, тромбозу сосудов, некрозу тканей, развитию аллергического воспаления.
ІV тип – реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Развиваются через 24-48 ч после повторного воздействия аллергена на сенсибилизированные Т-лимфоциты, в результате чего происходит выделение медиаторов-лимфокинов, привлекающих в зону аллергической реакции различные клетки. Развиваются клеточная инфильтрация и аллергическая воспалительная реакция.
Деление аллергических реакций на типы практически условное. Можно говорить о превалировании того или иного типа, но при БА имеет место сочетание I, III и IV типов, которые усугубляют друг друга.
Существует ряд факторов, способствующих развитию БА:
1. Генетическая предрасположенность, определяющая интенсивность и характер иммунного ответа на антигенное воздействие, в том числе и клеточную сенсибилизацию, синтез IgE и цитокинов.
2. Ослабление местных защитных механизмов, особенно после перенесенных инфекционных респираторных заболеваний. Это проявляется снижением уровня секреторного IgA, недостаточностью макрофагальной системы, нарушением целостности слизистой и цилиарного аппарата бронхиального дерева, что ведет к проникновению инфекционного фактора, пыльцевых и пылевых аллергенов.
3. Факторы окружающей среды (ингаляционные аллергены, контакт с химическими веществами, метеоусловия и т. п.).
Многие неспецифические раздражители (дым, химические соединения, пыль, холодный воздух и др.) могут провоцировать бронхоспазм путем активации сенсорных рецепторов в дыхательных путях. Это приводит к выбросу нейропептидов (субстанции Р [SP], нейрокинина А [NKA], нейрокинина В [NKB], вазоактивного пептида [VIP]). Они способствуют развитию многих симптомов, характерных для БА: гиперсекреции слизи, бронхоспазма, пропотевания плазмы, клеточной активации, адгезии. На поверхности клеток, содержащих рецепторы для нейропептидов (эпителий бронхиального дерева, гладкие мышцы, эндотелий), находится фермент нейтральная эндопептидаза (NEP) – энзим, который расщепляет и инактивирует нейропептиды, уменьшая их концентрацию и модулируя ответ клеток-мишеней, таким образом, включается механизм саморегуляции. Повышенный выброс нейропептидов и уменьшенная активность NEP имеют значение при обострениях БА. Этот физиологический защитный механизм свойствен практически здоровым лицам, но у больных БА он особенно усилен.
Острую бронхоконстрикцию могут провоцировать физические нагрузки или стрессовые ситуации путем прямой (не через IgE) стимуляции высвобождения из тучных клеток некоторых медиаторов. Ответом является действие этих медиаторов на гладкую мускулатуру бронхов.
Характерной чертой БА является обратимость бронхиальной обструкции.
У большинства пациентов с БА гиперреактивность бронхиального дерева наблюдается и при отсутствии симптомов астмы, и после лечения противовоспалительными препаратами. Компонент бронхиальной гиперреактивности очень длителен и спонтанно плохо обратим. Он обусловлен измененной нервной регуляцией, что приводит к перманентным структурным и функциональным изменениям клеток-резидентов в респираторном тракте. У некоторых больных наступает необратимая обструкция бронхиального дерева, что вызвано увеличением толщины стенки респираторного тракта в результате воспалительных реакций, отеком, субэпителиальным фиброзом, закупоркой просвета бронхов экссудатом и слизью.
Воспалительный процесс, однажды инициированный, может продолжаться определенное время и в отсутствие действия факторов окружающей среды и аллергенов, но обычно симптомы астмы подвергаются обратному развитию после прекращения действия сенсибилизирующего агента.
Большое значение имеют вопросы профилактики БА. Различают
первичную профилактику БА (предупреждение возникновения заболевания у лиц с генетической предрасположенностью) и
вторичную (предупреждение обострений у пациентов, страдающих астмой).
Развитие БА сочетается с различными нарушениями количественного и функционального состояния иммунной системы. Так, изменения в системе Т-лимфоцитов чаще проявляются уменьшением их числа и пролиферативной активности, снижением чувствительности к глюкокортикоидам, изменением соотношения субпопуляций Тх/Тс. Отмечаются изменения и в числе В-лимфоцитов, чаще наблюдается их повышение, дисиммуноглобулинемия за счет увеличения концентраций IgG, IgE, циркулирующих иммунных комплексов. Результаты наших исследований и публикации других авторов свидетельствуют о наличии дисфункции фагоцитирующих клеток – моноцитов и нейтрофилов (снижение или активация поглотительной активности, чаще – увеличение кислородзависимого метаболизма (НСТ-тест) [3, 8]. Этот сдвиг наиболее выражен при повышенной чувствительности к инфекционным аллергенам. Нейтрофилы постоянно присутствуют в воздухоносных путях, при тяжелой астме их уровень контролируется цитокинами, секретируемыми активированными Т-лимфоцитами.
Важным фактом является нарушение состояния основных эффекторных клеток – эозинофилов и базофилов [4]. Для больных БА характерны повышение содержания эозинофилов в периферической крови, снижение их поглотительной активности и активация кислородзависимого метаболизма. Эти проявления более выражены при БА, обусловленной инфекционными аллергенами, чем при ее атопической форме. Ингаляция аллергенов ведет к увеличению уровня эозинофилов в крови.
При БА наблюдаются изменения функционального состояния и базофильных гранулоцитов, которые проявляются усилением спонтанной дегрануляции и усилением реакции на специфические аллергены. Интенсивность этих реакций зависит от степени выраженности кожных проб с этими же аллергенами [4].
При БА развиваются аутоиммунные процессы, обусловленные сходством антигенов микрофлоры дыхательных путей и легочной ткани. При значительной степени их выраженности могут возникнуть тяжелые воспалительные заболевания, вплоть до аутоагрессивной пневмонии, резко ухудшающей состояние пациентов [8].
Интенсивность перечисленных иммунных сдвигов и возможные их сочетания крайне вариабельны и зависят от клинических факторов (тяжести заболевания, длительности, стадии БА, наличия сопутствующей патологии, характера проводимой терапии и т. д.). Важную роль играет оценка степени сенсибилизации и состояния иммунной системы. Для выявления этиологии сенсибилизации и ее интенсивности используют кожные пробы с аллергенами. Их значимость неоспорима и хорошо известна [6]. Большое значение для характеристики состояния больного и определения показаний к назначению иммунокорригирующих препаратов имеет оценка иммунологических нарушений [7].
В лабораторной практике имеется набор методов для оценки функционального состояния клеток, участвующих в патогенезе БА. Существующие тесты выявляют изменения в различных отделах иммунной системы пациентов с БА. В большинстве случаев обнаруживаются снижение неспецифических реакций Т-лимфоцитов, дисфункция В-клеток, фагоцитов, эозинофилов, базофилов и др., сочетающиеся с активацией ферментных систем. Многие авторы эти сдвиги рассматривают как иммунодефицит (ИД), особенно при снижении уровня Т-лимфоцитов, и на этом основании рекомендуют применение иммуностимулирующих препаратов. Однако помимо неспецифических сдвигов практически у всех больных выявляется наличие специфических реакций (клеточная сенсибилизация, повышенный уровень антител к аллергенам).
Важно отметить, что интенсивность специфического ответа на тот или другой аллерген определяется рядом факторов: с одной стороны, характером антигенного воздействия, а с другой – состоянием иммунной системы, ее регулирующего звена, способностью иммунокомпетентных клеток ответить адекватно на антигенный стимул [1, 8]. Заключение о состоянии иммунной системы и наличии ИД в том или другом звене должно быть основано на тщательном учете результатов иммунологического обследования пациента с учетом показателей неспецифических и специфических реакций. По нашему мнению, истинные ИД встречаются очень редко. В большинстве случаев выявляются иммунологические реакции, имеющие закономерный, часто временный характер и свидетельствующие о способности иммунной системы к ответу на возникшее раздражение (антиген, химические, физические воздействия, стрессовые ситуации). Как правило, они проявляются изменением функционального состояния иммунокомпетентных клеток, переключением неспецифических реакций на специфические (синтез антител, клеточная сенсибилизация).
Лечение БА – длительный процесс, индивидуальный для каждого больного, с учетом специфики, тяжести заболевания, длительности и других факторов [5, 7].
Терапия БА включает противовоспалительные лекарственные вещества (кортикостероиды, модификаторы лейкотриенов и др.) и спазмолитические препараты (b2-агонисты, метилксантины, антихолинергические средства и др.). Наиболее часто используют ингаляционные кортикостероиды, особенно при тяжелой и среднетяжелой БА. Кортикостероиды, применяемые при тяжелой БА, увеличивают количество нейтрофилов в очаге воспаления путем редукции их апоптоза. Это один из механизмов терапевтического противовоспалительного действия кортикостероидов.
Очень большое внимание ранее уделялось специфической иммунотерапии – лечению постепенно повышающимися дозами аллергенов, к которым чувствителен больной [1, 6, 8]. Их применяли по специальным схемам как при атопических, так и при инфекционно зависимых формах, и при сочетании повышенной чувствительности к нескольким аллергенам. Это длительная и эффективная терапия, которую сейчас используют в основном при легкой форме БА.
В последние годы широкое применение нашли иммуномодулирующие препараты, действие которых направлено на коррекцию выявленных нарушений в иммунной системе. При этом не всегда учитываются вид и степень иммунологических изменений. На наш взгляд, не все сдвиги в иммунном статусе подлежат коррекции. Так, она нецелесообразна при нормальном состоянии иммунной системы и умеренно выраженных сдвигах в иммунологических реакциях. При этом очень важен учет наиболее поврежденного звена иммунной системы с индивидуальным подбором иммуномодулятора и его дозы. Следует учесть и то, что иммунная система саморегулируема, о чем говорилось выше. Нельзя не указать и на то, что стимуляция иммунных клеток теми или иными препаратами может усилить и специфические реакции, лежащие в основе аллергии.
Тщательный учет неспецифических и специфических реакций иммунокомпетентных клеток у больных БА должен определять терапевтическую тактику врача. Выбор стратегии лечения зависит как от клинического течения болезни, так и от характера иммунологических и неиммунологических механизмов патогенеза БА.
Литература
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: Фармарус, 1998. – 250 с.
2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – Одесса: Астропринт, 1999. – 603 с.
3. Клиническая иммунология / Под ред. А.В. Караулова. – М.: МИА, 1999. – 603 с.
4. Матвієнко Ю.А. Функціональний стан еозинофілів і базофілів крові хворих на бронхіальну астму та особливості його змін в умовах застосування імунокоригуючих препаратів // Автореф. ... дис. канд. – К., 2004. – 19 с.
5. Москаленко В.Ф., Яшина Л.А. Стан і перспективи алергологічної служби в Україні // Астма та алергія. – 2002. – № 1. – С. 5-7.
6. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова А.В. Аллергические заболевания. – М.: Медицина, 1991. – 367 с.
7. Сепиашвили Р.И., Мачарадзе Д.Ш. Эволюция терапии бронхиальной астмы // Астма. – 2001. – № 2. – С. 66-69.
8. Чернушенко Е.Ф. Актуальные вопросы иммунокорригирующей терапии при аллергических заболеваниях // Астма и аллергия. – 2002. – № 1. – С. 37-41.
