Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на імунодефіцит унаслідок спадкового ефекту, зумовлений вірусом Епштейна – Барр (Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром, чи синдром Дункана)
Затверджено наказом Міністерства охорони здоров’я України № 626 від 8.10.2007 р.
Код МКХ-10: D82.3
Імунодефіцит унаслідок спадкового ефекту, зумовлений вірусом Епштейна – Барр (EBV) – синдром Дункана
– Х-зчеплений комбінований імунодефіцит, який характеризується підвищеною схильністю до інфекції, спричиненою EBV з подальшим розвитком важкого мононуклеозоподібного синдрому, апластичної анемії, гіпогамаглобулінемії, лімфопроліферативних хвороб.
1. Сфера дії протоколу:
• амбулаторна – кабінет лікаря-імунолога поліклініки, консультативно-поліклінічний відділ медичних центрів клінічної імунології та алергології;
• стаціонарна – імунотерапевтичні відділення чи спеціалізовані імунологічні ліжка медичних центрів клінічної імунології та алергології; за їх відсутності – діагностичні, терапевтичні, реанімаційні відділення інших медичних закладів, центри онкології.
2. Умови, за яких показане надання медичної допомоги.
Амбулаторні умови:
І ланка (загальна) – підозра у хворого синдрому Дункана та спрямування його на консультацію до лікаря-імунолога сімейними лікарями та лікарями терапевтичного, хірургічного профілів;
ІІ ланка (спеціалізована) – взяття на облік хворих на синдром Дункана, переданих дитячими лікарями-імунологами, діагностика, диференційна діагностика, амбулаторне лікування, реабілітація, диспансерне спостереження, профілактичні заходи, в т. ч. вакцинація, спрямування хворого на стаціонарне лікування в імунотерапевтичне відділення, на спеціалізовані імунотерапевтичні ліжка медичного центру клінічної імунології та алергології; за відсутності центру – діагностичні, терапевтичні, реанімаційні (за клінічними показаннями) відділення інших медичних закладів, центри онкології.
Спеціалізовані стаціонарні умови: верифікація діагнозу та диференційна діагностика, лікування, проведення вакцинації у хворих на синдром Дункана, виявлення та лікування його ускладнень в імунотерапевтичних відділеннях чи на імунотерапевтичних ліжках, у палатах інтенсивної терапії (септичні стани, пневмонія, надання невідкладної допомоги в разі розвитку печінкової недостатності) медичних центрів клінічної імунології та алергології, за показаннями – спрямування в гематологічне відділення інших медичних закладів, центри онкології; після стаціонарного лікування – спрямування хворого на імунореабілітаційне лікування (за показаннями) в імунореабілітаційне відділення або на амбулаторне лікування в консультативно-поліклінічний відділ медичних центрів клінічної імунології та алергології; за відсутності центру – спрямування хворих на синдром Дункана в діагностичні, терапевтичні, реанімаційні (за клінічними показаннями) відділення інших медичних закладів з консультативним заключенням і рекомендаціями лікаря-імунолога; після стаціонарного лікування – спрямування хворого на амбулаторне лікування в кабінет лікаря-імунолога поліклініки.
3. Критерії діагностики.
Клінічні:
• формується у пацієнтів чоловічої статі;
• фатальний перебіг EBV-інфекції (фульмінантний гепатит, фатальний мононуклеоз, енцефаліт) у 50-60% хворих молодого віку;
• розвиток важких ускладнень при гострій EBV-інфекції: апластична анемія, лімфогістіоцитарний синдром, васкуліти, гіпогамаглобулінемія, лімфома, лімфогранулематоз і/або імунодефіцит після перенесеної EBV- інфекції в пацієнтів старшого віку.
Лабораторні:
• специфічні інфекційні маркери EBV-інфекції: специфічні антитіла класів IgM, IgG до раннього антигену (ЕА), капсидного (VCA), ядерного (EBNA) та ДНК EBV-інфекції;
• зниження рівнів загальних сироваткових IgG і IgA за відносно нормального рівня IgM;
• порушення функціональної здатності Т-лімфоцитів, підвищення кількості CD8+-лімфоцитів, зниження функції натуральних кілерів (NK);
• виявлення в крові атипових мононуклеарів;
• високі рівні АЛТ і АСТ.
Підтверджуючі:
• визначення мутації гену SH2D1A/SAP/DSHP.
4. Перелік та обсяг медичної допомоги.
Амбулаторно-поліклінічний етап:
• збір анамнезу хвороби (частота й особливості перебігу інфекції);
• збір антенатального, постнатального, спадкового, алергологічного, вакцинального, хірургічного тощо анамнезів;
• загальний огляд з оцінкою фізичного стану лімфоїдної тканини, пошук інфекційних вогнищ, автоімунних, пухлинних проявів;
• загальний аналіз крові (з підрахунком абсолютної кількості всіх видів лейкоцитів, еритроцитів, тромбоцитів);
• загальний аналіз сечі;
• RW, антитіла до ВІЛ 1/2;
• маркери туберкульозу;
• маркери вірусів гепатиту В та С;
• визначення групи крові та резус-фактора;
• аналіз калу на яйця гельмінтів, копрограма;
• біохімічні показники: АЛT, AСT, білірубін, креатинін, сечовина тощо;
• коагулограма (за показаннями);
• протеїнограма;
• гострофазові білки;
• загальна комплементарна активність сироватки (CH50), С3, С4, С2;1
• фагоцитарний показник, НСТ-тест (спонтанний та стимульований);1
• рівень IgM, IgG, IgА, IgЕ в сироватці крові (тричі протягом місяця);1
• лімфограма: CD3+-, CD4+-, CD8+-, CD19+-CD22+, CD16+/56+-лімфоцити (%, Г/л, тричі протягом місяця);1
• бактеріальні посіви зі шкіри, слизових оболонок і біологічних рідин з визначенням чутливості до антибіотиків;
• специфічні EBV-антитіла класів IgM, IgG до раннього антигену (ЕА), капсидного (VCA), ядерного (EBNA) та визначення вірусної EBV-ДНК;1
• визначення авідності специфічних антитіл;1
• ДНК та серологічна діагностика герпесвірусних, арбовірусних, ентеровірусних інфекцій, хламідій, мікоплазм, токсоплазм, борелій, рикетсій, лейшманій, лямблій, кандид, аспергіл тощо (за показаннями);1
• рівень специфічних антитіл після вакцинації (через 3 тиж);1
• цитологічні дослідження бронхіальних секретів, слини, зскрібків слизових оболонок тощо (за показаннями);
• шкірні алергологічні проби з різними алергенами (за показаннями);1
• специфічний IgЕ (харчова, респіраторна панелі тощо – за показаннями);1
• виявлення автоімунних маркерів: РФ, ЦІК, кріоглобулінів, антинуклеарних (ANA), антинейтрофільно-цитоплазматичних (ANCA) антитіл тощо (за показаннями);1
• цитоморфологічні, гістохімічні, імуногістохімічні дослідження стернального пунктату, біоптату лімфатичних вузлів (за показаннями);
• фенотипування лімфоцитів для виявлення лімфом і лейкозів (за показаннями);
• онкомаркери (за показаннями);1
• молекулярно-генетичне обстеження мутації гену SH2D1A/SAP/DSHP;
• медико-генетичне консультування родини;
• спірометрія (за показаннями);
• ЕКГ;
• ехокардіографія (за показаннями);
• УЗД внутрішніх органів;
• рентгенографія органів грудної клітки тощо (за показаннями);
• гастрофіброскопія (за показаннями);
• колоноскопія (за показаннями);
• енцефалографія, реоенцефалографія (за показаннями);
• консультації лікарів: гематолога, інфекціоніста, ревматолога, невролога тощо (за показаннями).
Стаціонарний етап:
Вищевказані дослідження в разі госпіталізації можна не повторювати (протягом тижня). Діагностичні заходи включають перелічені вище, а також такі додаткові обстеження:
• визначення функціональної здатності NK-клітин;2
• реакція бласттрансформації лімфоцитів з різними мітогенами;2
• визначення активізаційних маркерів лімфоцитів (за показаннями);2
• визначення рівня спонтанних і стимульованих інтерферонів у сироватці крові (за показаннями);2
• визначення запальних і протизапальних цитокінів у сироватці крові, спонтанних і стимульованих (за показаннями);2
• комп’ютерна томографія, ядерно-магнітний резонанс при вісцеральних і системних проявах синдрому Дункана (за показаннями);2
• консультація лікарів-спеціалістів, профіль яких визначається характером виявлених змін.
Обстеження проводять під час госпіталізації хворого й виписування його зі стаціонару та за потреби контролю змінених показників.
5. Лікувальні заходи.
Основний метод:
• трансплантація стовбурових клітин кісткового мозку;
• внутрішньовенні імуноглобуліни – при частих рецидивних бактеріальних, вірусних, грибкових інфекціях. Підбір дози здійснюють індивідуально залежно від вираженості інфекційного синдрому. У разі розвитку важких інвазивних бактеріальних інфекцій показане введення додаткової дози внутрішньовенного імуноглобуліну.
Альтернативні методи (значно поступаються за ефективністю):
• імуноглобулін нормальний людський загальний або специфічний (до EBV) для внутрішньом’язового введення;
• нативна плазма близьких родичів (за неможливості забезпечення препаратами внутрішньовенного імуноглобуліну та відсутності ефекту від замісної терапії препаратами імуноглобуліну для внутрішньом’язового введення).
Додаткові методи:
• лікування імунопроліферативних, автоімунних ускладнень, згідно з відповідними протоколами;
• лікування печінкової недостатності, енцефаліту, менінгіту, згідно з відповідними протоколами.
6. Середня тривалість стаціонарного лікування:
• 28 діб – встановлення діагнозу, підбір лікування, стабілізація загального стану хворого.
7. Критерії ефективності лікування:
• суттєве покращання, покращання, без змін, прогресування, погіршання;
• оцінка пацієнтом свого стану на основі досліджень EQ-5P – рухливість, самостійний догляд, щоденна активність, біль/дискомфорт, тривога/депресія (для всіх видів оцінки відсутність затруднень, деякі затруднення, суттєві затруднення).
8. Очікувані результати лікування:
• досягнення ремісії хронічних вогнищ інфекції;
• одужання після гострих вірусних, бактеріальних хвороб;
• відсутність загострень автоімунних хвороб;
• стабілізація імунопроліферативних хвороб;
• рівень загального сироваткового IgG крові не повинен бути нижчим ніж 4 г/л перед подальшим введенням імуноглобулінів;
• відновлення працездатності, підвищення якості життя;
• фатальний перебіг EBV-інфекції – у 60% хворих без патогенетичної терапії;
• висока смертність протягом 10 років від виникнення клінічних проявів без патогенетичної терапії.
Реабілітація та профілактика:
• гіперкалорійне збалансоване вітамінізоване харчування, вживання до 2 л води протягом доби;
• достатній відпочинок, сон, дозоване фізичне навантаження;
• оптимізація умов праці (навчання);
• обмежена інсоляція;
• профілактика травматизму, обмеження внутрішньом’язових ін’єкцій;
• дихальна гімнастика (за наявності хронічної бронхолегеневої патології);
• показана вакцинація, згідно з календарем щеплень (за виключенням живих вакцин), і додаткова вакцинація кон’югованими вакцинами проти пневмококів, менінгококу, Haemophilus influenzae b, а також щорічна вакцинація проти грипу;
• вторинна профілактика бактеріальних, вірусних і грибкових інфекцій (за показаннями);
• санаторно-курортне лікування – в періоді ремісії інфекційних, автоімунніх, імунопроліферативних ускладнень, щорічне.
Диспансерне спостереження:
• на диспансерному спостереженні хворі на синдром Дункана перебувають у лікаря-імунолога пожиттєво;
• постійний клініко-лабораторний контроль лікаря-імунолога – частота оглядів 1 раз на місяць протягом півроку; за умови ремісії інфекційних, імунопроліферативних, автоімунних хвороб, стабілізації пухлинного процесу – 1 раз на 3 міс протягом життя;
• за потреби – проведення консультації інших спеціалістів залежно від характеру проявів хвороби й ускладнень.
1 – показники, з якими хворий повинен прийти на консультацію до лікаря імунолога (не повторюються, якщо вони зроблені протягом тижня);
2 – дослідження проводяться в умовах медичних центрів клінічної імунології та алергології.
