АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ (Рекомендации, 2008 г.)
Часть І
Ежегодно обновляемое пособие представлено авторами на Зальцбургском международном медицинском семинаре «Инфекционные заболевания», основанном Американско-австрийским фондом при финансовой поддержке Института «Открытое общество» (Фонда Джорджа Сороса) и содействии правительства Австрии в 1993 г. Вашему вниманию предлагается дополненное и переработанное издание 2008 г. Пособие отличает исключительно ясное, четкое изложение основ антимикробной терапии, ее современного состояния.
Использование материалов пособия и их публикация разрешены авторами.
Об авторах
Доктор Робертс – профессор Вейл-Корнеллского медицинского университета, адъюнкт-профессор Рокфеллеровского университета, практикующий врач Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя и Мемориального госпиталя для лечения больных раком и сопредельными заболеваниями (Нью-Йорк).
Последипломное образование и медицинскую степень доктор Робертc получил в Дормутском колледже и Темплском университете на медицинском факультете. Закончив резидентуру по внутренним болезням, два года служил в военном исследовательском институте Волтера Рида. Затем работал в качестве приглашенного исследователя и доцента в лаборатории клеточной физиологии и иммунологии Рокфеллеровского университета, после чего стал штатным сотрудником Корнеллского университета.
Последние 35 лет доктор Робертс заведует кафедрой инфекционных заболеваний, является действующим Президентом медицины, директором и деканом филиалов Корнеллского медицинского центра.
Нью-Йоркский госпиталь наградил доктора Робертса за обучение персонала в 1981 г., а в 1983-1984, 1995-1996, 1998-1999 гг. он признан студентами второго года обучения одним из наиболее уважаемых преподавателей в медицинском колледже Корнеллского университета. Пять лет был директором курса патологической физиологии у студентов второго года обучения.
Доктор Робертс – автор более 140 статей по инфекционной патологии, 30 глав книг и редактор 2 учебников. Круг его интересов включает вопросы молекулярной эпидемиологии полирезистентных грамположительных микроорганизмов, в частности ванкомицинрезистентный Enterococcus faecium, метициллинрезистентный Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis, пенициллинрезистентный Streptococcus pneumoniae.
Доктор Робертс входит в редколлегии различных медицинских журналов, является членом различных профессиональных организаций, включая общество докторов Американских колледжей и общества инфекционистов Америки.
Доктор Барри Хартман получил степень доктора медицины на медицинском факультете Государственного медицинского центра Херши и Медицинского центра Корнеллского университета (штат Пенсильвания).
Свои главные исследования доктор Хартман провел до 1985 г. в лаборатории Александра Томаша (Рокфеллеровский университет, Нью-Йорк), изучая механизм метициллинрезистентного Staphylococcus aureus. Барри Хартман оставил лабораторию для продолжения клинической практики и преподавательской деятельности.
Доктор Хартман в настоящее время является практикующим профессором Вейл-Корнеллского медицинского колледжа и практикующим врачом Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя в области внутренних и инфекционных заболеваний. Он получил несколько наград за преподавательскую деятельность. Круг его профессиональных интересов – антибиотики и резистентность к ним, хирургические инфекции, эндокардит, СПИД.
Свойства идеального антимикробного препарата
1. Селективная активность.
2. Бактерицидность.
3. Способность не вызывать значительную резистентность.
4. Соответствие терапевтическому ряду пенициллины/аминогликозиды.
5. Отсутствие токсичности.
6. Наличие постоянной антибактериальной активности – «срок хранения».
7. Низкая стоимость.
8. Удобство применения, per os однократно в день.
Факторы, влияющие на выбор антимикробного препарата
1. Контроль за чувствительностью микроорганизма к антибиотикам (АБ).
2. Токсичность АБ: нет препаратов полностью безопасных; дополнительная токсичность.
3. Возраст и масса тела пациентов. Женщинам в период беременности и детям противопоказаны тетрациклины, сульфаниламиды, хлорамфеникол, фторхинолоны; пациентам пожилого возраста (с заболеваниями почек) – ванкомицин, аминогликозиды.
4. При осложнении инфекционных заболеваний бактериальным шоком показано внутривенное введение высоких доз АБ широкого спектра действия.
5. Анатомическая локализация инфекции – проникновение в спинномозговую жидкость.
6. Сопутствующие заболевания печени и почек (метаболизм или экскреция АБ).
7. Антибактериальная специфичность препаратов.
8. Бактерицидная активность препаратов: «скомпрометированный хозяин», сердечные клапаны, остеомиелит, менингит.
9. Экскреция препаратов: экскреция нафциллина происходит в печени в отличие от пенициллина, экскреция которого происходит в почках. Хлорамфеникол метаболизируется в печени путем конъюгации, поэтому его нельзя назначать новорожденным.
10. Взаимодействие препаратов.
11. Генетические факторы.
Противопоказаны:
• при дефиците глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (гемолизе) – сульфаниламиды, нитрофураны, хлорохин/примахин;
• при нарушении ацетилирования (внезапном или постепенном) – изониазид.
12. Согласие пациента.
13. Стоимость препарата.
Причины неудач применения антибактериальной терапии
1. Неправильный диагноз.
2. Резистентность микроорганизма к АБ.
3. Необычная иммунная защита.
4. Неадекватное распределение.
5. Ограниченные инфекции.
6. Инородное тело.
Ошибки в применении антибактериальной терапии
Поликлиническая практика
1. АБ – наиболее часто назначаемые препараты (15% случаев).
2. 60% пациентов с простудой, вирусными заболеваниями получают антибактериальную терапию (обычно пенициллин, тетрациклин или макролиды).
3. Каждый четвертый гражданин США принимает АБ 1 раз в год (при этом в 90% случаев АБ не назначены врачом).
Госпитальная практика
1. Каждый третий пациент получает АБ:
• 45% – один препарат;
• 20% – два препарата;
• 5% – четыре препарата (отделения интенсивной терапии).
2. Обосновано назначение лишь трети лекарственных средств (ЛС; успокоительные, слабительные).
3. 2/3 пациентов либо не нуждаются в антибактериальной терапии, либо получают неадекватную дозировку препарата.
Недостатки антибактериальной терапии
1. Несвоевременная идентификация возбудителя: эмпирическое назначение аминогликозидов может препятствовать обнаружению культур микобактерий.
2. Побочные реакции.
3. Микробная резистентность.
4. Возникновение госпитальных суперинфекций при одновременном использовании четырех АБ (отделения интенсивной терапии).
5. Высокая стоимость антибактериального лечения:
• затраты на разработку ЛС в США в 2002 г. составили 403 млн долларов; в 2006 г. – 1 млрд долларов;
• в 2006 г. продажи рецептурных препаратов в мире составили 602 млрд долларов; в США – 252 млрд долларов;
• Нью-Йоркский пресвитерианский госпиталь в 2006 г. насчитывал 2 400 коек (both campuses), при этом расходы на приобретение всех ЛС составили 125 млн долларов, на приобретение АБ – 20 млн долларов (16%).
Механизмы действия антибактериальных препаратов
1. Ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты:
• пириметамин;
• сульфаниламиды;
• триметоприм.
2. Ингибирование синтеза белка:
• аминогликозиды;
• хлорамфеникол;
• клиндамицин;
• эритромицин и пролонгированные макролиды;
• тетрациклины;
• синерцид-квинпристин-дальфопристин;
• линезолид.
3. Влияние на клеточную мембану:
• амфотерицин В;
• нистатин;
• полимиксин;
• имидазолы;
• триазолы;
• даптомицин.
4. Ингибирование синтеза клеточной стенки:
• β-лактамы:
• пенициллины;
• цефалоспорины;
• карбапенемы (имепинем);
• монобактамы (азтреонам);
• ванкомицин.
5. Ингибирование ДНК-полимеразы:
• фторхинолоны.
6. РНК-синтез:
• рифампицин.
Определение чувствительности АБ
1. Диско-диффузная техника (Кирби – Майера метод):
• автоматизированные системы «Микроскан» или «Витек».
2. Микробная ингибирующая концентрация/микробная поддерживающая концентрация:
• метод разведения в бульоне/агаре;
• титрационный микропланшет – 2 разведения;
• Е-тест.
Определение концентрации АБ
1. Сывороточный бактерицидный тест (Shchicter).
2. Радиоиммуноферментный (РИФ) тест.
3. Энзимный (ELISA, EMIT) тест.
4. Хроматографический (GLS, HPLC) тест.
Механизмы резистентности микроорганизмов
1. Изменение мишени действия ЛС (центра связывания) – приобретенная невосприимчивость.
2. Влияние на транспорт АБ в бактериальную клетку (проникающий барьер) или повышенное выведение из клетки (например тетрациклина).
3. Инактивация или детоксикация АБ в промежуточной среде.
4. Блокирование реакций или метаболической чувствительности к АБ.
5. Создание неблагоприятных условий для метаболизма АБ.
6. Избыточный синтез ферментов.
7. Метаболический антагонизм.
Примеры резистентных микроорганизмов
1. Ампициллинрезистентный Haemophilus influenzae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.
2. Пенициллинрезистентная Neisseria gonorreae – β-лактамазы, внутренняя резистентность.
3. Обширный спектр β-лактамаз, продуцируемых Klebsiella pneumoniae.
4. Метициллинрезистентный Staphylococcus aureus, внутренняя резистентность.
5. Пенициллинполирезистентный Streptococcus pneumoniae, внутренняя резистентность.
6. Ванкомицинполирезистентные энтерококки и стафилококки.
Фармакологические особенности АБ
I. Распределение:
Низкая концентрация в цереброспинальной жидкости:
• бензатин пенициллин – эффективны максимальные парентеральные дозы;
• макролиды;
• клиндамицин;
• цефалоспорины (І и ІІ поколения);
• аминогликозиды;
• тетрациклины;
• фторхинолоны – максимальные дозы позволяют достичь достаточной концентрации.
II. Метаболизм – экскреция:
А. Печень:
1. Нафциллин.
2. Макролиды.
3. Клиндамицин.
4. Хлорамфеникол.
5. Тетрациклины/тигециклин.
6. Сульфаниламиды.
7. Фторхинолоны.
8. Линезолид.
9. Дальфопристин/квинпристин (синерцид).
Б. Почки:
1. Пенициллины (нафциллин).
2. Ванкомицин.
3. Цефалоспорины (цефперазон, цефтриаксон).
4. Аминогликозиды.
5. Сульфаниламиды.
6. Липопептид/даптомицин.
7. Полимиксины.
III. Побочные реакции:
1. Местные реакции при пероральном, парентеральном, внутриоболочечном введении:
• гиперчувствительные реакции – β-лактамазы:
• немедленный тип (IgE);
• замедленный тип (IgG);
• эозинофилия.
2. Зависящие от дозы: токсическое воздействие на почки, ЦНС, костный мозг.
3. Иммунологические: повреждение оболочек эритроцитов и лейкоцитов (пенициллин).
4. Приготовление ЛС:
• Na соль вместо К соли (1,6 милиэкв K/1 МЕ пенициллина – 4,2 милиэкв Na/г);
• карбенициллин/тикарцилин: консервант (парабен), лактоза;
• синдром Фанкони – при приеме тетрациклина с истекшим сроком годности.
5. Повышение температуры тела вызывает любой из АБ.
6. Взаимодействие препаратов.
7. Идиосинкразия.
Антибактериальная профилактика
1. Принципы антибактериальной профилактики:
• частое развитие инфекций после воздействия микроорганизмов;
• инфекция, вызванная одним микроорганизмом;
• наличие эффективных нетоксичных антибиотиков;
• короткий курс приема.
2. Единственный возбудитель – короткий курс профилактики:
• неонатальная офтальмия;
• бактериальный менингит;
• заболевания, передающиеся половым путем;
• инфекционный эндокардит.
3. Единственный возбудитель – длительный курс профилактики:
• острая ревматическая атака;
• туберкулез;
• путешествия в эндемические районы;
• неонатальная инфекция, вызванная Streptococcus B;
• пневмоцистоз;
• после спленэктомии.
4. Множественные возбудители – длительный курс профилактики:
• рецидивирующие урологические инфекции;
• рецидивирующие респираторные инфекции;
• грамотрицательный сепсис у пациентов с нейтропенией;
• пациенты после трансплантации органов с вирусными/грибковыми поражениями.
5. Множественные возбудители – короткий курс профилактики:
A. Предоперационная профилактика:
• кардиологическая хирургия;
• сосудистая хирургия;
• ортопедическая хирургия;
• отоларингологическая хирургия;
• гастроинтестинальная хирургия;
• урологическая хирургия;
• акушерство и гинекология.
Б. Взгляд на профилактику перед хирургическим вмешательством:
• неотъемлемый риск развития инфекции в операционной ране;
• логическое обоснование профилактики;
• выбор момента времени и продолжительности применения антибактериальных препаратов;
• выбор антибактериального препарата.
Пенициллины
I. Натуральные пенициллины:
• пенициллин G* – растворимый кристаллин, растворимый прокаин, бензатин, феноксиэтил;
• пенициллин V* – феноксиметил пенициллин.
II. Полусинтетические пенициллиназорезистентные пенициллины:
• метициллин, нафциллин, оксациллин*;
• диклоксациллин*, клоксациллин.
III. Аминопенициллины:
• ампициллин (IV), амоксициллин*.
IV. Карбоксипенициллины:
• карбенициллин, тикарциллин.
V. Уреидопенициллины:
• пиперациллин.
VI. Комбинация ингибиторов β-лактамаз:
• ампициллин+сульбактам (Уназин)* – парентерально;
• амоксициллин+клавуланат* – перорально;
• тикарциллин+клавулановая кислота (Тиментин) – парентерально;
• пиперациллин+тазобактам (Зосин)* – парентерально.
Пенициллиназочувствительные пенициллины – узкий спектр действия:
• водный пенициллин G* (кристаллин, бензилпенициллин) – Пфизерпен;
• бензилпенициллин G прокаин – Пфизерпен, Кристициллин;
• бензилпенициллин G бензатин – Бициллин-LA, Пермапен;
• фенитициллин пенициллин (феноксиэтил) – Максипен, Синтициллин;
• пенициллин V калиевая соль* (феноксиметил) – Компоциллин-VK, V-Циллин К.
Антимикробный спектр действия:
1. Грамположительные кокки (стрептококки группы А, Viridans Streptococci, пневмококки, менингококки, гонококки).
2. Грамположительные бактерии (Listeria, дифтероиды, Clostridia, Anthrax).
3. Грамотрицательные бактерии (Pasteurella multocida, Streptobacillus monilifomis, не продуцирующие β-лактамазы бактероиды).
4. Спирохеты.
5. Actinomyces israeli.
Пенициллиназорезистентные пенициллины – ограниченный спектр:
• нафтициллин натриевый (Унипен);
• оксациллин натриевый* (Простафлин,Бактоцил);
• клоксациллин натриевый (Тегопен);
• диклоксациллин натриевый* (Динапен, Верациллин).
Антимикробный спектр действия:
• грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, стрептококки группы А, пневмококки).
Пенициллины, активные в отношении грамотрицательных бактерий:
1. Аминопенициллины:
• ампициллин:
• безводные формы (Омнипен, Пенбритин);
• натриевые соли (Полициллин-N);
• тригидрат (Полициллин-N);
• амоксициллин* (Лароцин).
2. Карбоксипенициллины:
• карбенициллин инданил натриевый (Геоциллин);
• тикарциллин (Тикар).
3. Уреидопенициллины:
• пиперациллин (Пипрацил).
Антимикробный спектр активности:
• Ампициллин:
1. Грамположительные кокки ( стрептококки группы А, пневмококки, энтерококки).
2. Грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки).
3. Грамположительные бактерии (Listeria).
4. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, кроме S. typhosa, Shigella, H. influenzae).
5. Спирохеты (Borrelia burgdorferi, T. Pallidum).
• Тикарциллин:
1. Грамотрицательные бактерии (E. coli, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas).
• Уреидопенициллины*:
1. In vitro: высокоактивны в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая Klebsiella, Serratia, Salmonella, Pseudomonas, B. fragilis, Enterococcus.
2. Фармакокинетика: период полураспада составляет 50-60 мин, высокий уровень содержания в желчи, выведение с мочой.
3. Преимущества: широкий спектр действия; чувствительны по отношению к ампициллину, карбенициллину и цефалотинрезистентным штаммам; отсутствие нефротоксичности; мононатриевая соль.
4. Недостатки: чувствительны к β-лактамазам S. аureus, E. coli, Klebsiella.
Ввиду непредвиденной резистентности в отношении колоний Pseudomonas (20%) не могут быть использованы в качестве монотерапии.
Комбинации ингибиторов β-лактамаз:
1. In vitro: спектр активности больше чем у амоксициллина, ампициллина, тикарциллина или пиперациллина, против микробов, продуцирующих специфические β-лактамазы (S. аureus, H. influenzae, гонококка, Klebsiella, Moraxella, бактероиды).
2. Имеют минимальную антибактериальную активность (сульбактам обладает активностью в отношении Acinetobacter).
3. Соотношение в сыворотке ампициллина/сульбактама (приблизительно 9:1) необходимо для оптимального подавления лактамаз, необходимый уровень не достигается в цереброспинальной жидкости из-за разницы проникновения в спинномозговую жидкость.
Антипсевдомональные пенициллины
ТИКАРЦИЛЛИН ПИПЕРАЦИЛЛИН
карбенициллин
тикарциллин+клавулановая кислота
пиперацилин+тазобактам*
Цефалоспорины
(β-лактамы и дигидротиазиновое кольцо)
Первое поколение:
• Парентеральные:
• цефалотин (Кефлин);
• цефазолин* (Анцеф);
• цефрадин (Велозеф).
• Пероральные:
• цефалексин* (Кефлекс);
• цефадроксил* (Дурацеф);
• цефрадин (Велозеф).
Второе поколение:
• цефаклор* (Цеклор);
• цефлокситин* (Мефоксин);
• цефуроксим* (Зинацеф);
• цефотетан (Цефотан);
• цефпрозил* (Цефзил);
• цефдинир (Омницеф);
• цефуроксим акситил* (Цефтин);
• цефиксим (Супракс);
• лоракарбеф (Ларадид);
• цефподоксим* (Вантин);
• цефдиторен (Спектрацеф).
Третье поколение. Особенности: возросла резистентность к β-лактамазам, увеличилось время полураспада, повысился уровень содержания в крови, проникновения в спинномозговую жидкость, активность по отношению к Pseudomonas aeruginosa:
• цефотаксим (Клафоран) в педиатрическом формуляре;
• цефтриаксон* (Роцефин);
• цефтризоксим (Цефизокс);
• цефтазидим* (Фортаз);
• цефтибутен* (Седакс).
Четвертое поколение:
• цефепим* (Максипим).
Бесспорные характеристики цефалоспоринов
Молекулярная структура третьего поколения цефалоспоринов:
Позиция 1 – увеличение активности в отношении гонококков.
Позиция 3 – ответственна за развитие кровотечений, дисульфурановых реакций.
Позиция 7 – увеличивает круг стабильности и резистентности к β-лактамам, период полураспада, уменьшает активность в отношении грамположительных бактерий.
Второе поколение цефалоспоринов:
• Группа А (H. influenzae):
• цефуроксим*.
• Группа В (анаэробы):
• цефокситин*;
• цефотетан.
Третье поколение цефалоспоринов:
• Воздействующие на кишечную флору:
• цефтриаксон*;
• цефотаксим*;
• цефтизоксим.
• Воздействующие на псевдомонаду:
• цефтазидим*.
Четвертое поколение цефалоспоринов:
• цефепим*.
Показания к назначению цефалоспоринов третьего поколения:
• Респираторные, кардиологические, кишечные, урогинекологические инфекции, инфекции мягких тканей, вызванные:
• грамотрицательными микроорганизмами, резистентными к доступным в настоящее время АБ;
• грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к аминогликозидам у пациентов со сниженной функцией почек;
• грамотрицательный бактериальный менингит;
• цефтриаксон – при эндокардите, вызванном Streptococcus viridans;
• цефтриаксон – при поражении ЦНС при болезни Лайма.
Уникальные особенности цефалоспоринов третьего поколения:
• активны в отношении грамотрицательной кишечной палочки:
• β-лактамная резистентность;
• обладают бактерицидным действием;
• высоко активны по отношению к чувствительным грамотрицательным бактериям (гонококкам);
• активны по отношению к полирезистентным грамотрицательным бактериям;
• активны в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефразидим, цефепим);
• проникают в спинномозговую жидкость;
• имеют удлиненный период полураспада.
Недостатки:
1. Стоимость.
2. Ограниченная грамположительная активность.
3. Дисульфурановые реакции и кровотечения, связанные с метилтиотетразол-цепочкой в третьей позиции (цефоперазон).
4. Диарея, псевдомембранозный колит.
5. Суперинфицирование энтерококками+ кандидой.
6. Возникающая резистентность.
Индивидуальные особенности:
1. Активность в отношении Pseudomonas aeruginosa (цефоперазон, цефепим).
2. Увеличенное время полураспада (цефтриаксон).
3. Печеночный клиренс (цефтриаксон).
4. ЦНС – поражения при инфекции Лайма (цефтриаксон).
Примечание: *входят в формуляр Нью-Йоркского пресвитерианского госпиталя / Корнеллского медицинского центра.
Перевод Л. Бредневой
