скрыть меню

Наблюдение Х-сцепленного гипер-IgM-синдрома

Е.В. Прохоров, А.С. Прилуцкий, Л.Д. Никонец, И.М. Островский, В.В. Перетятько, Т.В. Ленарт, Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького МЗ Украины, Областная детская клиническая больница, г. Донецк

Гипер-IgМ-синдром (НIGМ) относится к группе первичных иммунодефицитов, характеризующихся выраженным снижением содержания IgG, IgA и IgE или полным их отсутствием при нормальном или повышенном уровне сывороточного IgМ. Нормальный уровень сывороточного IgМ имеют около половины больных с НIGМ-синдромом. Количество Т- и В-клеток, как правило, находится в пределах нормы, однако содержание В-клеток памяти IgD-СD27+ резко снижено.
В 1974 г. на совещании рабочей группы ВОЗ по иммунодефицитам это заболевание получило название «иммунодефицит с высоким уровнем IgM», или «гипер-IgM-синдром» (hyper-IgM-syndrome) [1]. На протяжении более десяти лет природа иммунологического дефекта при этом заболевании оставалась неясной. В последующем было установлено, что НIGМ является гетерогенным состоянием. К настоящему времени идентифицированы пять генетических дефектов, приводящих к развитию заболевания, в соответствии с чем выделяют пять форм HIGM-синдрома, из которых две – Х-сцепленные (НIGM 1 и NЕМО) и три – аутосомно-рецессивные (НIGМ 2, НIGМ З и НIGМ 4). НIGM 1 составляет 70% всех случаев НIGМ.
НIGM 1 характеризуется нарушением экспрессии лиганда СD40 (СD40L) активированными Т-лимфоцитами вследствие мутации соответствующего гена [1, 8].
В сыворотке больных НIGМ 1 с высокой частотой выявляются различные IgМ-аутоантитела, включая антиэритроцитарные, антитиреоидные и др. Наличие антител далеко не всегда совпадает с соответствующими клиническими проявлениями [1].

Клиника
НIGМ 1 характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. Первые клинические проявления у большинства больных развиваются в младенческом и раннем детском возрасте. Ведущим клиническим признаком НIGМ-синдрома является раннее появление бактериальных инфекций различной локализации.
По данным регистра НIGМ 1 Европейского общества иммунодефицитов за 2001 г., у 123 пациентов с НIGМ 1 инфекции были самым частым клиническим проявлением. Первое место (87%) занимали заболевания респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, причем у 25% больных отмечено развитие бронхоэктазов. В 43% случаев отмечена интерстициальная пневмония, которая у трети пациентов, особенно в грудном возрасте, была вызвана пневмоцистами. В раннем детском возрасте поражения легких вызывают также вирусы (цитомегало- и аденовирусы), криптококки, микоплазмы и микобактерии [1].
Характерным для НIGМ 1 является вовлечение в инфекционный процесс пищеварительного тракта. Диарея, развивающаяся у 50% больных, может быть как острой, так и хронической. Частым ее возбудителем являются криптоспоридии. С этой же инфекцией связана и высокая частота склерозирующего холангита. Для больных НIGМ 1 также характерно развитие опухолей печени и билиарного тракта. Поражение печени – одно из самых тяжелых осложнений НIGМ 1, определяющих течение и прогноз заболевания. Кроме криптоспоридиоза у пациентов с НIGМ 1 нередко выявляют лямблии и патогенную кишечную палочку, также отмечены случаи диссеминированного криптококкоза [1, 9].
У всех больных с НIGМ 1 выявляются те или иные гематологические нарушения, в т. ч. различные варианты анемии, чаще – гипохромной. При этом определяется повышенный уровень ферритина, что характеризует анемию как перераспределительную при наличии воспалительного процесса. Описаны также иммунная гемолитическая анемия, мегалобластная и анемия, вызванная наличием IgМ-антител к эритробластам [6].
У половины больных с НIGМ 1 имеют место различные варианты нейтропении [6]. Ее генез не совсем ясен. Одной из причин данного состояния может быть нарушение регуляции гранулоцитопоэза В-лимфоцитами в ответ на стимуляцию рецептора СD40. Однако эта версия не объясняет отсутствие нейтропении у части больных с дефицитом лиганда СD40.
У трети пациентов с НIGМ 1 наблюдаются изъязвления слизистой оболочки полости рта, гингивит. У большинства эти проявления связаны с нейтропенией, однако язвенное поражение слизистых оболочек может наблюдаться и в ее отсутствие. У многих детей с НIGM 1 выявляется системное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.
Отмечена повышенная частота злокачественных новообразований, преимущественно лимфоидной ткани [2].

Генеалогическое дерево пациента с HIGM 1-синдромом

Лечение
Терапия больных с HIGM-синдромом направлена прежде всего на коррекцию процесса нарушенной антителопродукции. Назначается постоянная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином в средней дозе 400 мг/кг в месяц. Подобная терапия кроме восполнения дефицита иммуноглобулинов класса G в ряде случаев способствует снижению уровня IgМ, что может быть связано как с эффективным контролем над инфекциями, так и с восстановлением регуляторного влияния IgG на продукцию IgМ [7]. Результатом оптимального лечения внутривенным введением иммуноглобулинов является также восстановление показателей физического развития, а у части детей течение заболевания становится более легким. Неадекватная терапия, не позволяющая достичь удовлетворительного уровня сывороточного IgG, приводит к недостаточному контролю над инфекциями и повышает риск развития осложнений, особенно септических [4].
Серьезными осложнениями, нередко возникающими даже на фоне адекватной заместительной терапии, являются пневмоцистная пневмония и диарея, обусловленная криптоспоридиями. Для лечения и профилактики пневмоцистных пневмоний используют сульфометоксазола триметоприм и пентамидин. При лечении криптоспоридиальной диареи применение даже высоких доз внутривенного иммуноглобулина, свежезамороженной плазмы, антибактериальной терапии метронидазолом и спирамицином не является достаточно эффективным. Есть указания на эффективность в данном случае азлоциллина [1, 10].
Применение внутривенного иммуноглобулина неэффективно при наличии нейтропении и изъязвлений слизистой оболочки полости рта. В этих случаях используют глюкокортикостероиды или препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [4].
Аутоиммунные осложнения при НIGМ-синдроме могут эффективно контролироваться стероидами, иммунодепрессантами и высокими дозами внутривенного иммуноглобулина.
Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта необходим мониторинг их состояния, включающий регулярное проведение УЗИ, при необходимости – биопсии печени. Необходимо исключить возможное заражение криптоспоридиозом, т. е. употреблять только кипяченую или фильтрованную воду [1, 3, 8].
Оптимальным методом лечения является трансплантация костного мозга от НLА-идентичного сиблинга, идентичного неродственного донора или частично совместимой пуповинной крови. Несмотря на то что первые сообщения о трансплантации костного мозга у больных были весьма обнадеживающими, результаты недавно проведенного в европейских центрах трансплантации исследования показали, что только 68% пациентов с НIGМ 1 выжили после трансплантации. Пересадка стволовых клеток является наиболее эффективным и желательным методом лечения в том случае, если возраст пациента составляет менее 8 лет, отсутствуют серьезные инфекционные проявления, а также имеется оптимальный (идентичный родственный) донор. Удачной оказалась пересадка костного мозга и печени, проведенная в 2000 г. больному с НIGМ 1 со склерозирующим холангитом. При изолированной трансплантации печени (без пересадки костного мозга) при склерозирующем холангите развиваются рецидивы [1, 5].
Долгосрочный прогноз НIGМ 1 остается неблагоприятным. В ходе мультицентрового европейского исследования установлено, что только 20% больных доживают до 25-летнего возраста. Причинами смерти являются инфекции в раннем возрасте, заболевания печени и опухолевые процессы.
Из 123 больных, включенных в Европейский регистр, 13 умерло от инфекций, а 10 – от поражения печени. 19 больным произведена пересадка костного мозга, у 13 произошло приживление трансплантата и восстановление иммунологических функций, 6 умерли [1, 3, 8].
Приводим собственное наблюдение случая HIGM 1.

Мальчик, 14 лет.
Родился от I беременности. Масса тела при рождении – 3 700 г. До года в развитии не отставал. Мать, отец, брат и бабушка по материнской линии – здоровы. Дядя по материнской линии страдал хронической диареей и хроническим бронхитом, умер в возрасте 20 лет; пять родных братьев и две сестры бабушки по материнской линии умерли в раннем детстве от инфекционных заболеваний (см. рисунок).
Из анамнеза: бактериальные инфекции у пробанда наблюдаются с 1-го года жизни после перенесенного гнойного шейного лимфаденита. В возрасте 3,5 лет болел бронхитом, двусторонним гнойным мезотимпанитом, перенес субпекторальную флегмону, панариций. На 4-м году жизни – сепсис, абсцесс мочки уха, фурункул носа, дизентерию. В возрасте 4,5 лет впервые лечился в Областной детской клинической больнице по поводу левосторонней сливной пневмонии, гнойного плеврита, перикардита, хронического мезотимпанита. По результатам клинико-иммунологических данных был установлен диагноз: «Первичный иммунодефицит: гипер-IgM-синдром». Назначено ежемесячное проведение пассивной иммунизации препаратами иммуноглобулина человека, однако родители систематически нарушали эти рекомендации. В дальнейшем инфекционно-воспалительные заболевания продолжали рецидивировать.
В 6 лет выявлен агранулоцитоз, язвенно-некротический гингивит, стоматит, в возрасте 7 лет перенес ангину, лямблиоз, отмечалась анемия, в 8 лет – обострение хронического мезотимпанита, бронхит, стоматит, гнойный отит. В 8, 11 и 12 лет болел пневмонией, при этом постоянно выявлялась нейтропения. С 12 лет страдает пародонтозом.
Ухудшение состояния наблюдается с августа 2007 г., когда появились диарея, наружный геморрой, гнойный парапроктит, тромбоз наружных геморроидальных вен; обострение язвенно-некротического гингивита, пародонтита, кандидоза ротовой полости; развился остеомиелит нижней челюсти, пневмония, сопровождавшиеся гепатоспленомегалией. Лечился в инфекционном, челюстно-лицевом отделениях ЦГКБ № 1 и в ОДКБ. Масса тела – 30 кг (менее 5 центилей; см. фото), длина тела – 156 см (40 центилей). 
Результаты обследования: в таблице приведены данные иммунологических исследований. 
В периферической крови: эритроциты – 3,5х1012/л, гемоглобин – 80 г/л, лейкоциты – 2,1х109/л; эозинофилы – 3%, палочкоядерные – 7%, сегментоядерные – 15%, (всего нейтрофилов – 462 кл/мл), лимфоциты – 59%, моноциты – 16%, тромбоциты – 245х109/л, СОЭ – 22 мм/ч. Билирубин, АЛТ, АСТ – в норме. Антитела к ВИЧ не обнаружены. Проведено молекулярно-генетическое обследование в медицинском университете г. Дебрецена (Венгрия), выявлена мутация – делеция 7 пары в 5 экзоне гена CD40L p.239X, подтвердившая наличие Х-сцепленного HIGM-синдрома.
Лечение: в/в иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг, плазма, антибактериальные препараты (в т. ч. метрогил, бисептол), противогрибковая терапия, пробиотики, витамины, сорбенты, парентеральное питание. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика. Для дальнейшего лечения переведен в стационар по месту жительства.

Коллектив авторов выражает благодарность проф. Л. Мароди (г. Дебрецен) и Л.В. Костюченко (г. Львов) за помощь в обследовании ребенка.

Литература
1. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. – М.: Медпрактика, 2005. – 231 с.
2. Conley M.E., Cooper M.D. Genetic basis of abnormal B cell development // Curr. Opin. Immunol. – 1998. – Vol. 10. – P. 399-406.
3. Danielean S., Oleastro M., Rivas M., Cantisano C., Zelazco M. Clinical follow – up of 11 Argentinian CD40L – deficient patients with 7 unique mutations including the so called «milder» mutants // XII Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). – Budapest, 2005. – P. 77.
4. Duplantier J.E., Seyama K., Day N.K. et al. Immunologic reconstitution following bone marrow transplantation for X-linked hyper IgM syndrome // Clin. Immunol. – 2001. – Vol. 98. – P. 313-318.
5. Filipovich L. and Gross T. Immunodeficiency and Cancer. In: Abeloff M., Armitage J., Niederhuber J., Kastan M., McKenna W.G. Clinical Oncology, 3 ed. Elsevier, Chirchill, Livingston, London, 2004. – P. 287-298.
6. Gilmour K.C., Walshe D., Heath S., Monaghan G. et al. Immunological and genetic analysis of 65 patients with a clinical suspicion of X linked hyper-IgM // Mol Pathol. – 2003. – Vol. 56. – P. 256-262.
7. Kenter A.L. Class–switch recombination: After the down of AID. Curr. // Opion. Immunol. – 2003. – Vol. 15. – P. 190-198.
8. Meyts I., Giliani S., Notarangelo L., De Boeck K. A novel CD40L mutation associated with a mild X – HIGM phenotype // XII Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). – Budapest, 2005. – P. 78.
9. Ochs H.D., Ficser S.H., Wedgwood R.J. et al.Comparison of high dose and low dose intravenous immunoglobuline therapy in patients with primary immunodeficiency deseases // Am. J. Med. – 1984. – Vol. 76. – P. 78-82.
10. Winkelstein J.A., Marino M.C., Ochs H., Fuleihan R. et al. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients // Medicine (Baltimore). – 2003. – Vol. 82. – P. 373-384.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2008 Год

Содержание выпуска 5-2, 2008

Содержание выпуска 5 (16), 2008

Содержание выпуска 3 (14), 2008

  1. Л.И. Ковальчук, Д.В. Мальцев, Т.В. Войтюк и др.

Содержание выпуска 2 (13), 2008

  1. Е.Н. Охотникова, К.В. Меллина, Е.И. Усова и др.

Содержание выпуска 1 (12), 2008

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 3-4 (124-125), 2020

  1. Д.В. Мальцев

  2. Б.М. Пухлик

  3. В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  4. A. G. Corsico, S. Leonardi, . A. Licari et al.

  5. О. С. Бильченко, Т. С. Оспанова, В. А. Савоськина, Е. А. Красовская, О. В. Веремеенко

  6. M. Levin, I.J. Ansotegui, . J. Bernstein et al.

  7. A. Bedard, X. Basagana, . J.M. Anto et al.

  8. Г. Є. Ананьїна, І. П. Висеканцев, О. С. Онасенко, Л. В. Степанюк, В. Л. Пономарьова

Содержание выпуска 2 (123), 2020

  1. И. П. Кайдашев

  2. С.В. Зайков, П. В. Гришило, А. П. Гришило

  3. К. Ю. Гашинова

  4. С.О. Зубченко, С.Д. Юр’єв, С.Д. Юр’єв

  5. С.Д. Юр’єв

  6. А.Є. Богомолов

  7. Jean Bousqueta, Holger J. Schunemann, Akdis Togias et al.

Содержание выпуска 1 (122), 2020

  1. О. А. Ошлянська, Т. Г. Надточій, М. Ф. Денисова, Л. І. Омельченко, Л. Ф. Слєпова, Н.М. Музика, А. Г. Арцимович

  2. Ю.В. Шукліна

  3. Yu Chen, Qianyun Liu, Deyin Guo

  4. Carlo Caffarelli, Francesco Paravati, Maya El Hachem et al.

  5. M. Lauriello, P. Muzi, L. Di Rienzo et al.