Наблюдение Х-сцепленного гипер-IgM-синдрома

Гипер-IgМ-синдром (НIGМ) относится к группе первичных иммунодефицитов, характеризующихся выраженным снижением содержания IgG, IgA и IgE или полным их отсутствием при нормальном или повышенном уровне сывороточного IgМ. Нормальный уровень сывороточного IgМ имеют около половины больных с НIGМ-синдромом. Количество Т- и В-клеток, как правило, находится в пределах нормы, однако содержание В-клеток памяти IgD-СD27+ резко снижено.
В 1974 г. на совещании рабочей группы ВОЗ по иммунодефицитам это заболевание получило название «иммунодефицит с высоким уровнем IgM», или «гипер-IgM-синдром» (hyper-IgM-syndrome) [1]. На протяжении более десяти лет природа иммунологического дефекта при этом заболевании оставалась неясной. В последующем было установлено, что НIGМ является гетерогенным состоянием. К настоящему времени идентифицированы пять генетических дефектов, приводящих к развитию заболевания, в соответствии с чем выделяют пять форм HIGM-синдрома, из которых две – Х-сцепленные (НIGM 1 и NЕМО) и три – аутосомно-рецессивные (НIGМ 2, НIGМ З и НIGМ 4). НIGM 1 составляет 70% всех случаев НIGМ.
НIGM 1 характеризуется нарушением экспрессии лиганда СD40 (СD40L) активированными Т-лимфоцитами вследствие мутации соответствующего гена [1, 8].
В сыворотке больных НIGМ 1 с высокой частотой выявляются различные IgМ-аутоантитела, включая антиэритроцитарные, антитиреоидные и др. Наличие антител далеко не всегда совпадает с соответствующими клиническими проявлениями [1].

Клиника
НIGМ 1 характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. Первые клинические проявления у большинства больных развиваются в младенческом и раннем детском возрасте. Ведущим клиническим признаком НIGМ-синдрома является раннее появление бактериальных инфекций различной локализации.
По данным регистра НIGМ 1 Европейского общества иммунодефицитов за 2001 г., у 123 пациентов с НIGМ 1 инфекции были самым частым клиническим проявлением. Первое место (87%) занимали заболевания респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями, причем у 25% больных отмечено развитие бронхоэктазов. В 43% случаев отмечена интерстициальная пневмония, которая у трети пациентов, особенно в грудном возрасте, была вызвана пневмоцистами. В раннем детском возрасте поражения легких вызывают также вирусы (цитомегало- и аденовирусы), криптококки, микоплазмы и микобактерии [1].
Характерным для НIGМ 1 является вовлечение в инфекционный процесс пищеварительного тракта. Диарея, развивающаяся у 50% больных, может быть как острой, так и хронической. Частым ее возбудителем являются криптоспоридии. С этой же инфекцией связана и высокая частота склерозирующего холангита. Для больных НIGМ 1 также характерно развитие опухолей печени и билиарного тракта. Поражение печени – одно из самых тяжелых осложнений НIGМ 1, определяющих течение и прогноз заболевания. Кроме криптоспоридиоза у пациентов с НIGМ 1 нередко выявляют лямблии и патогенную кишечную палочку, также отмечены случаи диссеминированного криптококкоза [1, 9].
У всех больных с НIGМ 1 выявляются те или иные гематологические нарушения, в т. ч. различные варианты анемии, чаще – гипохромной. При этом определяется повышенный уровень ферритина, что характеризует анемию как перераспределительную при наличии воспалительного процесса. Описаны также иммунная гемолитическая анемия, мегалобластная и анемия, вызванная наличием IgМ-антител к эритробластам [6].
У половины больных с НIGМ 1 имеют место различные варианты нейтропении [6]. Ее генез не совсем ясен. Одной из причин данного состояния может быть нарушение регуляции гранулоцитопоэза В-лимфоцитами в ответ на стимуляцию рецептора СD40. Однако эта версия не объясняет отсутствие нейтропении у части больных с дефицитом лиганда СD40.
У трети пациентов с НIGМ 1 наблюдаются изъязвления слизистой оболочки полости рта, гингивит. У большинства эти проявления связаны с нейтропенией, однако язвенное поражение слизистых оболочек может наблюдаться и в ее отсутствие. У многих детей с НIGM 1 выявляется системное увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.
Отмечена повышенная частота злокачественных новообразований, преимущественно лимфоидной ткани [2].

Генеалогическое дерево пациента с HIGM 1-синдромом

Лечение
Терапия больных с HIGM-синдромом направлена прежде всего на коррекцию процесса нарушенной антителопродукции. Назначается постоянная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином в средней дозе 400 мг/кг в месяц. Подобная терапия кроме восполнения дефицита иммуноглобулинов класса G в ряде случаев способствует снижению уровня IgМ, что может быть связано как с эффективным контролем над инфекциями, так и с восстановлением регуляторного влияния IgG на продукцию IgМ [7]. Результатом оптимального лечения внутривенным введением иммуноглобулинов является также восстановление показателей физического развития, а у части детей течение заболевания становится более легким. Неадекватная терапия, не позволяющая достичь удовлетворительного уровня сывороточного IgG, приводит к недостаточному контролю над инфекциями и повышает риск развития осложнений, особенно септических [4].
Серьезными осложнениями, нередко возникающими даже на фоне адекватной заместительной терапии, являются пневмоцистная пневмония и диарея, обусловленная криптоспоридиями. Для лечения и профилактики пневмоцистных пневмоний используют сульфометоксазола триметоприм и пентамидин. При лечении криптоспоридиальной диареи применение даже высоких доз внутривенного иммуноглобулина, свежезамороженной плазмы, антибактериальной терапии метронидазолом и спирамицином не является достаточно эффективным. Есть указания на эффективность в данном случае азлоциллина [1, 10].
Применение внутривенного иммуноглобулина неэффективно при наличии нейтропении и изъязвлений слизистой оболочки полости рта. В этих случаях используют глюкокортикостероиды или препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [4].
Аутоиммунные осложнения при НIGМ-синдроме могут эффективно контролироваться стероидами, иммунодепрессантами и высокими дозами внутривенного иммуноглобулина.
Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта необходим мониторинг их состояния, включающий регулярное проведение УЗИ, при необходимости – биопсии печени. Необходимо исключить возможное заражение криптоспоридиозом, т. е. употреблять только кипяченую или фильтрованную воду [1, 3, 8].
Оптимальным методом лечения является трансплантация костного мозга от НLА-идентичного сиблинга, идентичного неродственного донора или частично совместимой пуповинной крови. Несмотря на то что первые сообщения о трансплантации костного мозга у больных были весьма обнадеживающими, результаты недавно проведенного в европейских центрах трансплантации исследования показали, что только 68% пациентов с НIGМ 1 выжили после трансплантации. Пересадка стволовых клеток является наиболее эффективным и желательным методом лечения в том случае, если возраст пациента составляет менее 8 лет, отсутствуют серьезные инфекционные проявления, а также имеется оптимальный (идентичный родственный) донор. Удачной оказалась пересадка костного мозга и печени, проведенная в 2000 г. больному с НIGМ 1 со склерозирующим холангитом. При изолированной трансплантации печени (без пересадки костного мозга) при склерозирующем холангите развиваются рецидивы [1, 5].
Долгосрочный прогноз НIGМ 1 остается неблагоприятным. В ходе мультицентрового европейского исследования установлено, что только 20% больных доживают до 25-летнего возраста. Причинами смерти являются инфекции в раннем возрасте, заболевания печени и опухолевые процессы.
Из 123 больных, включенных в Европейский регистр, 13 умерло от инфекций, а 10 – от поражения печени. 19 больным произведена пересадка костного мозга, у 13 произошло приживление трансплантата и восстановление иммунологических функций, 6 умерли [1, 3, 8].
Приводим собственное наблюдение случая HIGM 1.

Мальчик, 14 лет. Родился от I беременности. Масса тела при рождении – 3 700 г. До года в развитии не отставал. Мать, отец, брат и бабушка по материнской линии – здоровы. Дядя по материнской линии страдал хронической диареей и хроническим бронхитом, умер в возрасте 20 лет; пять родных братьев и две сестры бабушки по материнской линии умерли в раннем детстве от инфекционных заболеваний (см. рисунок).
Из анамнеза: бактериальные инфекции у пробанда наблюдаются с 1-го года жизни после перенесенного гнойного шейного лимфаденита. В возрасте 3,5 лет болел бронхитом, двусторонним гнойным мезотимпанитом, перенес субпекторальную флегмону, панариций. На 4-м году жизни – сепсис, абсцесс мочки уха, фурункул носа, дизентерию. В возрасте 4,5 лет впервые лечился в Областной детской клинической больнице по поводу левосторонней сливной пневмонии, гнойного плеврита, перикардита, хронического мезотимпанита. По результатам клинико-иммунологических данных был установлен диагноз: «Первичный иммунодефицит: гипер-IgM-синдром». Назначено ежемесячное проведение пассивной иммунизации препаратами иммуноглобулина человека, однако родители систематически нарушали эти рекомендации. В дальнейшем инфекционно-воспалительные заболевания продолжали рецидивировать.
В 6 лет выявлен агранулоцитоз, язвенно-некротический гингивит, стоматит, в возрасте 7 лет перенес ангину, лямблиоз, отмечалась анемия, в 8 лет – обострение хронического мезотимпанита, бронхит, стоматит, гнойный отит. В 8, 11 и 12 лет болел пневмонией, при этом постоянно выявлялась нейтропения. С 12 лет страдает пародонтозом.
Ухудшение состояния наблюдается с августа 2007 г., когда появились диарея, наружный геморрой, гнойный парапроктит, тромбоз наружных геморроидальных вен; обострение язвенно-некротического гингивита, пародонтита, кандидоза ротовой полости; развился остеомиелит нижней челюсти, пневмония, сопровождавшиеся гепатоспленомегалией. Лечился в инфекционном, челюстно-лицевом отделениях ЦГКБ № 1 и в ОДКБ. Масса тела – 30 кг (менее 5 центилей; см. фото), длина тела – 156 см (40 центилей). 
Результаты обследования: в таблице приведены данные иммунологических исследований. 
В периферической крови: эритроциты – 3,5х10¹²/л, гемоглобин – 80 г/л, лейкоциты – 2,1х10⁹/л; эозинофилы – 3%, палочкоядерные – 7%, сегментоядерные – 15%, (всего нейтрофилов – 462 кл/мл), лимфоциты – 59%, моноциты – 16%, тромбоциты – 245х10⁹/л, СОЭ – 22 мм/ч. Билирубин, АЛТ, АСТ – в норме. Антитела к ВИЧ не обнаружены. Проведено молекулярно-генетическое обследование в медицинском университете г. Дебрецена (Венгрия), выявлена мутация – делеция 7 пары в 5 экзоне гена CD40L p.239X, подтвердившая наличие Х-сцепленного HIGM-синдрома.
Лечение: в/в иммуноглобулин в дозе 400 мг/кг, плазма, антибактериальные препараты (в т. ч. метрогил, бисептол), противогрибковая терапия, пробиотики, витамины, сорбенты, парентеральное питание. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика. Для дальнейшего лечения переведен в стационар по месту жительства.

Коллектив авторов выражает благодарность проф. Л. Мароди (г. Дебрецен) и Л.В. Костюченко (г. Львов) за помощь в обследовании ребенка.

Литература
1. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. – М.: Медпрактика, 2005. – 231 с.
2. Conley M.E., Cooper M.D. Genetic basis of abnormal B cell development // Curr. Opin. Immunol. – 1998. – Vol. 10. – P. 399-406.
3. Danielean S., Oleastro M., Rivas M., Cantisano C., Zelazco M. Clinical follow – up of 11 Argentinian CD40L – deficient patients with 7 unique mutations including the so called «milder» mutants // XII Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). – Budapest, 2005. – P. 77.
4. Duplantier J.E., Seyama K., Day N.K. et al. Immunologic reconstitution following bone marrow transplantation for X-linked hyper IgM syndrome // Clin. Immunol. – 2001. – Vol. 98. – P. 313-318.
5. Filipovich L. and Gross T. Immunodeficiency and Cancer. In: Abeloff M., Armitage J., Niederhuber J., Kastan M., McKenna W.G. Clinical Oncology, 3 ed. Elsevier, Chirchill, Livingston, London, 2004. – P. 287-298.
6. Gilmour K.C., Walshe D., Heath S., Monaghan G. et al. Immunological and genetic analysis of 65 patients with a clinical suspicion of X linked hyper-IgM // Mol Pathol. – 2003. – Vol. 56. – P. 256-262.
7. Kenter A.L. Class–switch recombination: After the down of AID. Curr. // Opion. Immunol. – 2003. – Vol. 15. – P. 190-198.
8. Meyts I., Giliani S., Notarangelo L., De Boeck K. A novel CD40L mutation associated with a mild X – HIGM phenotype // XII Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). – Budapest, 2005. – P. 78.
9. Ochs H.D., Ficser S.H., Wedgwood R.J. et al.Comparison of high dose and low dose intravenous immunoglobuline therapy in patients with primary immunodeficiency deseases // Am. J. Med. – 1984. – Vol. 76. – P. 78-82.
10. Winkelstein J.A., Marino M.C., Ochs H., Fuleihan R. et al. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients // Medicine (Baltimore). – 2003. – Vol. 82. – P. 373-384.