Т-клеточная лимфома кожи и ВИЧ-инфекци

Термин «злокачественная лимфома», предложенный австрийским хирургом Теодором Бильротом, в настоящее время применяется для обозначения злокачественных опухолей лимфоидной ткани [1].
Лимфомы кожи (ЛК) – большая группа заболеваний опухолевой природы, характеризующихся пролиферацией лимфоидных клеток или их производных – плазматических клеток [1].

Этиология
Причинные факторы развития Т-клеточной ЛК до конца не ясны. Предполагается, что возникновение заболевания может быть связано с персистирующей вирусной инфекцией. Большинство исследователей в качестве основного этиологического фактора развития ЛК рассматривает ретровирусы (РНК-содержащие), подобные Т-лимфотропному вирусу человека 1 типа (HTLV-1), который вызывает Т-клеточную лимфому/лейкемию у взрослых [1, 2].
В ряде работ сообщается о выявлении в первичной клеточной культуре, полученной из лимфоузла больного в инфильтративно-бляшечной стадии Т-клеточной ЛК, вирусных частиц, морфологически характерных для ретровирусов типа С [10]. Кроме того, в ДНК первичных клеточных культур, полученных от больных Т-клеточной ЛК, обнаружена последовательность, родственная гену gag HTLV-1 [2]. Также предполагают участие в развитии ЛК вируса Эпштейна – Барр и вируса герпеса человека 6 типа [1, 2].
Провоцирующую роль в развитии данной патологии играют ионизирующая радиация, инсоляция, химические вещества, обладающие канцерогенными свойствами, – хлорфенол, органические растворители, пестициды, некоторые металлы [1].

Иммунопатогенез
Ретровирусы, в том числе и HTLV-1, обладают тропностью к CD4+ клеткам – Т-хелперам (T-help – Тh). Вирусные, химические, физические факторы могут повреждать генетический аппарат клеток, т. е. приводить к хромосомным перестройкам. Активация онкогенов и инактивация генов опухолевой супрессии инициируют развитие лимфопролиферативного процесса. Патогенетические факторы вызывают патологические сбои в функционировании различных систем и клеток макроорганизма [2]. В первую очередь изменения наблюдаются со стороны иммунокомпетентных клеток, эпидермоцитов, макрофагальных элементов кожи, рецепторного аппарата кожи и продукции цитокинов. Повреждение эпидермальных клеток различными агентами индуцирует фактор некроза опухолей (ФНО). Он запускает каскад других цитокинов, участвующих в воспалительных и пролиферативных процессах, в частности интерлейкинов (ИЛ) 1, 8, 6. ИЛ-1 стимулирует продукцию лимфоцитами ИЛ-2 – фактора Т-клеточного роста. Увеличение количества злокачественных лимфоцитов также стимулирует ИЛ-4 [1].
Одновременно при развитии злокачественной лимфопролиферации в коже угнетается активность клеток противоопухолевой защиты: натуральных киллеров (NK), лимфоцитотоксических лимфоцитов, дендритных клеток, в частности клеток Лангерганса, а также цитокинов – ингибиторов роста опухоли (ИЛ-7, ИЛ-15) [1, 2].
Определенную роль в развитии злокачественной пролиферации клеток может играть нарушение механизмов апоптоза, который способствует удалению пула нефункционирующих незрелых лимфоцитов, т. е. является эффективным средством удаления клеток с генетическими повреждениями. При подавлении апоптоза создаются условия для пролиферации клеток, в результате чего появляются «генотравмированные» лимфоциты, способные пролиферировать [1, 2].

Классификация
Существуют различные классификации ЛК, разработанные международными рабочими группами. Выделяют болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) и большую группу заболеваний, объединенных термином «неходжкинские лимфомы». В зависимости от фенотипа пролиферирующего лимфоцита ЛК разделяют на Т- и В-лимфомы.

Поскольку Т-лимфоциты локализуются преимущественно в эпидермисе и верхних слоях дермы, а В-лимфоциты – в средних и глубоких, Т-клеточные лимфомы развиваются обычно в верхних слоях дермы, а В-клеточные лимфопролиферативные процессы – в глубоких [1].

Классификация, разработанная И.М. Разнатовским в 1984 г. и усовершенствованная в 1997 г., учитывает тип клеток, степень злокачественности и дифференцировки [1].
Т-клеточные лимфомы
І. Низкой степени злокачественности:
1. Лимфоцитарные полиморфноклеточные:
• грибовидный микоз (классическая форма).
2. Лимфоцитарные мономорфноклеточные:
• пятнисто-бляшечная;
• эритродермическая (с длительным предэритродермическим периодом);
• пойкилодермическая;
• узелковая («лимфоматоидный папулез»).
3. Пролимфоцитарные:
• пятнисто-инфильтративная;
• узловатая.
ІІ. Высокой степени злокачественности:
1. Лимфобластные и недифференцируемые с выраженным клеточным атипизмом:
• узелково-бляшечная, диссеминированная;
• инфильтративно-узловатая;
• лимфосаркома кожи;
• эритродермическая (с коротким предэритродермическим периодом), вариант – синдром Сезари.
В-клеточные лимфомы кожи
1. Плазмоцитома кожи (первично кожная, солитарная).

ВИЧ-инфицированные пациенты имеют повышенный риск развития онкологических заболеваний, особенно рака, вызванного инфекционными агентами.
С диагнозом СПИДа (по версии CDC – Center Diseases Control) на сегодняшний день ассоциируются только следующие виды онкологических заболеваний:
• саркома Капоши;
• неходжкинская лимфома;
• рак шейки матки [8].
Австралийские ученые провели интересное исследование, сравнивая онкологическую заболеваемость пациентов, переживших трансплантацию органа и находящихся на иммуносупрессивной терапии, и ВИЧ-инфицированных [8]. Рассматривались 30 видов онкологических заболеваний, которые считаются не связанными со СПИДом, и 3 вида, ассоциирующихся со СПИДом [8].
Особое внимание исследователи уделили онкологическим заболеваниям, связанным с инфекционными агентами. Оказалось, что и у ВИЧ-инфицированных и больных, перенесших трансплантацию, заболеваемость 20 из 28 видов онкологических заболеваний оказалась значительно выше, чем в целом среди населения. В обеих когортах была значительно повышена заболеваемость раком, ассоциированным с вирусными инфекциями [8].
Таким образом, иммунная система играет важную роль в предотвращении онкологических заболеваний, связанных с инфекционными агентами. Если иммунодефицит ассоциирован с таким широким спектром онкологических заболеваний, то вероятно возрастание их значения как причины смертности ВИЧ-инфицированных [8].
СПИД приводит к повышению частоты возникновения ряда злокачественных опухолей, прежде всего саркомы Капоши и неходжкинских лимфом [7].
Риск развития плоскоклеточного и базальноклеточного рака, лимфом и даже меланомы зависит от длительности иммунодефицита у ВИЧ-инфицированного [5].

Клинический случай
Больной А. находится на диспансерном учете в Городском центре по борьбе со СПИДом с 2006 г. На основании данных лабораторных и инструментальных методов исследования, консультации врачей-специалистов, данных эпиданамнеза (с 1990 г. систематическое употребление наркотиков) больному в марте 2006 г. был установлен диагноз: «ВИЧ-инфекция. І клиническая стадия».
В декабре 2006 г. больной обратился к врачу-дерматологу Городского центра по борьбе со СПИДом с жалобами на высыпания на коже лица и туловища в течение двух дней. При осмотре: кожа туловища – телесного цвета, слизистая ротовой полости слегка гиперемирована, на боковых поверхностях языка – белый налет, на коже лица на фоне эритемы отмечается мелкопластинчатое шелушение чешуйками светло-серого цвета. Установлен диагноз: «Орофарингеальный кандидоз (клинически). Аллергический дерматит». Больной госпитализирован в стационарное отделение Городского центра по борьбе со СПИДом. Назначена терапия: димедрол 1,0 – 2 раза в сутки в/м в течение 5 дней; крем «Элоком» – 2 раза в сутки местно, на область высыпаний в течение 5 дней; энтеросгель 15,0 – за 1,5 ч до еды 3 раза в сутки 7 дней; флуконазол – 100 мг/сут в течение 7 дней; диета. Кожный процесс регрессировал, однако на лице сохранились единичные пятна светло-розового цвета. Определение содержания Т-лимфоцитов в крови (21.12.2006 г.): T-cell (CD3+ CD19) – 3 886 (N – 946-2 079); T-help (CD3+ CD4+) – 1 000 (N – 500-1 336).
В феврале 2007 г. пациент А. повторно обратился к дерматологу поликлинического отделения Городского центра по борьбе со СПИДом с жалобами на высыпания по всей коже и постоянный зуд. Из анамнеза: в течение последних 5 дней обрабатывал кожу 20% раствором бензилбензоата по поводу чесотки. Диагноз чесотки был установлен в одном из КВД, куда пациент обратился за консультацией. На момент осмотра: все кожные покровы тела гиперемированы, за исключением небольших островков неизмененной кожи в области груди и верхней части спины, отмечается незначительное шелушение по всей поверхности кожи, на губах – микротрещины. На коже волосистой части головы – корочки желтого цвета. Данное состояние было расценено как токсикодермия. Больной был госпитализирован в стационарное отделение Центра. Назначенная терапия: диета; энтеросгель 15,0 – за 1,5 ч до еды 3 раза в сутки 7 дней; димедрол 1,0 – 2 раза в сутки в/м 7 дней; дексаметазон – 8 мг на 200,0 мл физиологического раствора в/в капельно 2 раза в сутки 5 дней. На фоне проводимой терапии незначительно уменьшился зуд, кожа приобрела красно-синюшный оттенок, исчезли островки кожи телесного цвета, на всей поверхности кожи – свободно отделяющиеся чешуйки серо-белого цвета, т. е. патологический процесс приобрел генерализованную форму (фото 1, 2). В связи с осложнением течения заболевания, а также отсутствием эффекта от проведенной медикаментозной терапии больной консультирован на кафедре дерматовенерологии НМУ имени А.А. Богомольца. Установлен диагноз токсикодермии. Рекомендована биопсия кожи с последующим гистологическим исследованием.
В августе 2007 г. пациенту было проведено очередное определение содержания Т-лимфоцитов в крови: T-cell (CD3+ CD19) – 2 634 (N – 946-2 079); T-help (CD3+ CD4+) – 34 (N – 500-1 336).
В сентябре 2007 г. больной поступает в стационарное отделение Центра в крайне тяжелом состоянии. Беспокоит мучительный зуд, температура тела – 37,8 оС. При осмотре: выраженная потеря массы тела, кожа всего тела – розово-красного цвета, по всей поверхности – крупнопластинчатое шелушение, в области ладоней эпидермис отделяется пластами (фото 3, 4, 5); на месте естественных сгибов (лучезапястные, локтевые суставы) отмечаются множественные микротрещины, а также трещины в области ладоней и подошв, на губах; в области голеней кожа инфильтрирована; лицо маскообразного вида. Паховые лимфоузлы увеличены.
Проводимая терапия: диета; димедрол – 1,0 в/м 2 раза в сутки 7 дней; дексаметазон – 8 мг на 200,0 мл физиологического раствора в/в капельно 3 раза в сутки 7 дней; аспаркам – 0,5 3 раза в сутки перорально; энтеросгель – 15,0 за 1,5 ч до еды 3 раза в сутки 7 дней. Назначенное лечение не оказало какого-либо выраженного эффекта. В области кожных дефектов на голенях – признаки присоединения вторичной инфекции. Установлен диагноз: «Эрозивно-язвенная пиодермия» (фото 6). Больной был повторно консультирован на кафедре дерматовенерологии НМУ имени А.А. Богомольца. Установлен диагноз: «Т-клеточная ЛК. Эритродермическая форма». Было решено перейти на таблетированные формы преднизолона – 40 мг в суточной дозе по схеме 4-2-2 таблетки с постепенным снижением, аспаркам – 0,5 3 раза в сутки. При исследовании материала из раны на коже голеней (посев) получен рост S. aureus и E. coli. В соответствии с антибиотикограммой назначен цефтриаксон – 1,0 в/м 2 раза в сутки 10 дней и амикацин – 0,5 в/м 2 раза в сутки 10 дней. Местная терапия: промывание язвенных дефектов кожи 0,05% раствором хлоргексидина биглюконата, смазывание раствором метиленового синего; нанесение мази «Левомеколь», крема «Титриол», геля «Пантестин-Дарница» в зависимости от клинической картины. Кожу губ смазывали кремом «Титриол», «Бепантен», остальную поверхность тела обрабатывали кремом «Топикрем для сухой кожи».

Результаты обследования
Общий анализ крови: эритроциты – 2,8х10¹²/л, гемоглобин – 83,6 г/л, лейкоциты – 9,16х10⁹/л, нейтрофилы – 53,4%, моноциты – 4,37%, эозинофилы – 1,09%, базофилы – 0,4%, тромбоциты – 259х10⁹/л, СОЭ – 49 мм/ч.
Биохимический анализ крови: АЛТ – 23 U/л, АСТ – 72 U/л, мочевина – 6,3 ммоль/л, креатинин – 0,066 ммоль/л, общий белок – 61 г/л, альбумин – 28 г/л, тимоловая проба – 0,5, общий билирубин – 5 нмоль/л, прямой билирубин – 1 нмоль/л. Глюкоза крови – 4,9 ммоль/л.
Анализ мочи: количество – 100,0 мл, цвет – соломенно-желтый, слабо-мутная, уд. вес – 1 020, реакция – кислая, глюкоза – нет, белок – нет; мочевой осадок: эритроциты – 2-3 в поле зрения, лейкоциты – 15-20 в поле зрения.
Иммунологическое обследование: Т-лимфоциты крови: T-cell (CD3+ CD19) – 1 033 (N – 946-2 079); T-help (CD3+ CD4+) – 6 (N – 500-1 336).
Анализ крови на RW: экспресс-диагностика крови с кардиолипиновым антигеном – отрицательная.
Цитологическое исследование отпечатка кожи: при микроскопии отпечатка кожи обнаружены атипичные полиморфные лимфоцитоподобные клетки малого, среднего и крупного размеров, а также многоядерные клетки, плазмоциты, фибробласты, эозинофилы. Такая цитологическая картина характерна для диффузной лимфоэпителиоидной полиморфной лимфомы.

Обсуждение результатов исследования
Согласно данным зарубежной литературы, T-клеточные ЛК – редкие злокачественные новообразования у ВИЧ-инфицированных. В то же время Biggar и соавт. (2001) установили, что относительный риск развития T-клеточной ЛК у ВИЧ-инфицированных в 15 раз выше, чем у населения в целом [5]. Первыми проявлениями заболевания бывают неспецифические экзематозные пятна, уртикароподобные, псориазо- и парапсориазоподобные высыпания. На начальном этапе ЛК может напоминать клиническую картину многих кожных заболеваний (экзему, псориаз, парапсориаз, нейродермит, симптоматическую эритему). В связи с этим возникают трудности в диагностике заболевания [1, 5].
В данном случае мы также столкнулись с трудностями при установлении диагноза в начале заболевания (аллергический дерматит, токсикодермия).
На фотографиях, сделанных в апреле и октябре 2007 г., наблюдается ухудшение течения кожного процесса: значительное усиление шелушения по всей поверхности тела, эпидермис отделяется пластами в области ладоней, присоединение вторичной инфекции (на фото 6 – язвенные дефекты обработаны раствором метиленового синего).
Необходимо обратить внимание на следующий факт: количество Th в милилитре крови уменьшилось за 8 мес с 1 000 до 34 в августе 2007 г. и до 6 клеток в октябре 2007 г. Прежде всего такие показатели уровня Th в сочетании с ЛК характеризуют переход ВИЧ-инфекции в терминальную стадию – СПИД, согласно данным «Клинического протокола АРВ-терапии у взрослых и подростков» и классификации ВИЧ-инфекции (см. таблицу) («Scaling up Antiretroviral therapy in resource limited settings. Guidelines for a public health approach». WHO, June 2002).

Корреляция инфекционных и неинфекционных осложнений с уровнем CD4+ (Arch. Intern Med. 1995; 155: 1537)

Классификация ВИЧ/СПИД (ВОЗ, 2002)
І клиническая стадия:
1. Асимптоматическая.
2. Персистирующая генерализованная лимфаденопатия.
ІІ клиническая стадия:
3. Потеря массы тела менее 10%.
4. Минимальные кожно-слизистые проявления (себорейный дерматит, пруриго, грибковые поражения ногтей, повторные язвы полости рта, хейлит).
5. Herpes Zoster на протяжении последних 5 лет.
6. Повторные инфекции верхних дыхательных путей (включая бактериальные синуситы).
ІІІ клиническая стадия:
7. Потеря массы тела более 10%.
8. Невыясненная хроническая диарея длительностью более 1 мес.
9. Невыясненная длительная лихорадка (интермиттирующая или постоянная) более 1 мес.
10. Кандидоз полости рта.
11. Волосатая лейкоплакия.
12. Туберкулез легких на протяжении последнего года.
13. Тяжелые бактериальные инфекции (пневмония, гнойный миозит).
ІV клиническая стадия:
14. Синдром истощения, ассоциированный с ВИЧ (по определению СDС – Center Diseases Control).
15. Пневмония, вызванная Р. сarinii.
16. Токсоплазмоз мозга.
17. Криптоспоридиоз с диареей длительностью более 1 мес.
18. Внелегочный криптококкоз.
19. CMV-инфекция (за исключением поражения печени, селезенки или лимфоузлов).
20. HSV-инфекция при поражении кожно-слизистых покровов более 1 мес, а висцеральная – любой продолжительности.
21. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
22. Диссеминированный эндемический микоз любой локализации (гистоплазмоз, кокцидомикоз).
23. Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких.
24. Атипичный микобактериоз распространенный.
25. Сальмонеллезная септицемия (кроме вызванной S. typhimurium).
26. Внелегочный туберкулез.
27. Лимфома.
28. Саркома Капоши.
29. ВИЧ-ассоциированная энцефалопатия (по определению СDС).

Резкое уменьшение количества Th совпало с манифестацией ЛК и переходом ее в эритродермическую форму. На сегодняшний день установлены прямые и опосредованные механизмы гибели Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных, снижающие их уровень в крови. По данным отечественной и зарубежной литературы, у больных Т-клеточной ЛК отмечаются патологические сдвиги как в клеточном, так и в гуморальном звене иммунитета: у большинства таких больных при нормальном количестве в сосудистом русле В-лимфоцитов среднее содержание Т-клеток значительно снижено по сравнению с показателями здоровых лиц. Отмечено снижение субпопуляций Т-лимфоцитов, как супрессоров, так и хелперов, причем количество последних уменьшается более существенно. Снижается и функциональная активность лимфоцитов [2]. М.М. Кохан в своей работе сообщает о том, что у больных Т-клеточной ЛК на фоне снижения общего количества лимфоцитов сохраняется близкий к нормальному субпопуляционный состав циркулирующих Т-лимфоцитов, увеличивается относительное содержание NK-клеток и лимфоцитов, демонстрирующих готовность к апоптозу. Развитие эритродермических форм Т-клеточных ЛК сопровождается достоверным снижением g-интерферона в сыворотке крови [3].
Считаю, что в данном случае резкое сокращение популяции Тh в крови больного от нормального уровня до практически нулевой отметки за столь короткий срок (10 мес) обусловлено синергизмом двух факторов – цитопатическим действием вируса иммунодефицита человека на лимфоциты и иммунопатогенетическими механизмами, ведущими к снижению уровня Тh у больных ЛК.
Крайне тяжело поддавались терапии эрозивно-язвенные дефекты в области голеней. Согласно данным лабораторного обследования (Т-help – 6 клеток в 1 мл³ крови), у больного фактически нет CD4+ лимфоцитов, резко снижена функциональная активность клеточного звена иммунитета и, как следствие, значительно повышена восприимчивость к инфекциям, которые могут протекать гораздо тяжелее и создавать большие трудности в выборе лечебной тактики. На данном этапе лечения больному была назначена антиретровирусная терапия.

Заключение
В последние годы растет количество вирусных инфекций, связанных с различными онкологическими заболеваниями человека. По оценкам исследователей, приблизительно 15% всех злокачественных процессов, развивающихся у человека, связаны с вирусными инфекциями. Это положение основано на ассоциации онкологических заболеваний с уже известными вирусными инфекциями. Так, вирус папилломы человека вызывает рак шейки матки, Т-лимфотропный вирус человека – Т-клеточную лимфому/лейкемию у взрослых, вирус Эпштейна – Барр – лимфому Беркитта и назофарингеальную карциному, вирус герпеса 8 типа – саркому Капоши. Ретровирусы человека (HTLV типа 1/2), которыми инфицированы миллионы людей во всем мире, вызывают неопластические проявления и иммунологические нарушения. Тот факт, что только у незначительной части пациентов, инфицированных HTLV, развиваются опухолевые процессы, свидетельствует о наличии других факторов (генетических, окружающей среды), которые могут предрасполагать к онкологическим заболеваниям. В свете открытий вирусов, идентификации других микробных ассоциаций стоит пересмотреть этиологические факторы развития ряда заболеваний человека [9].
В доступной литературе я не нашел однозначных фактических данных об этиологии Т-клеточной ЛК. Однако, рассматривая в качестве аналогии причинно-следственную связь уже идентифицированных вирусов с развитием онкологических заболеваний, можно предположить вирусную инфекцию в качестве этиологического фактора Т-клеточной ЛК.
За 21 мес (июнь 2006 – март 2008 г.) в Киевском городском центре по борьбе со СПИДом мною было проконсультировано 1 327 ВИЧ-инфицированных. В течение этого периода диагноз «Т-клеточная лимфома. Эритродермическая форма» был установлен только у одного пациента, что соответствует данным других авторов, свидетельствующим о редкой встречаемости ЛК у ВИЧ-инфицированных.

Литература
1. Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи. – СПб.: Сотис, 2000. – 74 с.
2. Короткий Н.Г., Уджуху Н.В. Современные взгляды на этиопатогенез грибовидного микоза и схемы его лечения // Лечащий врач. – 2004. – № 7.
3. Кохан М.М. Особенности иммунологической реактивности и цитокинового профиля лимфоцитов периферической крови у больных с Т-клеточными злокачественными лимфоми кожи // Онкоиммунология. – 2002. – № 4. – С. 54-63.
4. Шульженко А.Е. Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики и противовирусной терапии // Цитокины и воспаление. – 2005. – № 3.
5. Хофман Ч., Кампс Б., Рокштро Ю. Лечение ВИЧ-инфекции. – Инфосеть «Здоровье Евразии», 2005. – 565 с.
6. Антоняк С.М., Щербинська А.М. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків. – «Міжнародний альянс з ВІЛ/СНІД в Україні», 2004. – 112 с.
7. Bower M. еt al. A Prognostic index for systemic AIDS-related non-Hodgkin lymphoma treated in the era of highly active antiretroviral therapy. Ann Intern Med., Aug. 16, 2005; 143: 265-273.
8. Grulich A.E. et al. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. July 7, 2007; 370: 59-67.
9. David H. Persing, MD, PhD; Franklyn G. Prendergast, MD, PhD. Infection, Immunity, and Cancer. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. June 1999; 123: 1015-1022.
10. Mucher J., Vaccination therapy for cutaneous T-cell lymphoma. Clin Exp. Dermatol. 2002; 27; 602-607.