Антибактериальная терапия у пациентов с внебольничной пневмонией в условиях стационара

Пневмония – острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации [1]. Большинство случаев заболевания приходится на долю внебольничной пневмонии (ВП).

Заболеваемость
В северном полушарии заболеваемость ВП составляет порядка 12 случаев на 1 тыс. человек в год, большинство случаев приходится на зимнее время. Наиболее высокий уровень заболеваемости ВП отмечается у детей раннего и у лиц старческого возраста. Так, по данным разных авторов, у детей в возрасте до 1 года она составляет 30-50 случаев на 1 тыс. человек в год, в возрасте 15-45 лет – 1-5 на 1 тыс., 60-70 лет – 10-20 на 1 тыс., 71-85 лет – 50 на 1 тыс. [2-8].
По данным официальной статистики, в Украине (в 2005 г.) заболеваемость ВП составила 4,26‰, в России (в 2003 г.) – 4,1‰[9, 10].
На рис. 1 представлены сводные данные о заболеваемости ВП в разных возрастных группах (Великобритания, Финляндия, Испания) [8].

Этиология
В большинстве исследований, посвященных этиологии ВП, установить возбудителя заболевания у консультированных в стационаре и/или госпитализированных пациентов удается менее чем в 50% случаев [8]. Например, применение антибиотиков до забора материала для микробиологических исследований снижает вероятность выделения пневмококков более чем в 2,5 раза [11]. Среди других факторов, затрудняющих установление этиологического диагноза, следует указать:
• скудное выделение мокроты, характерное для современного течения заболевания;
• половые и возрастные особенности больных: женщины и дети чаще проглатывают, а не выкашливают мокроту;
• случаи заболевания, вызванные микроорганизмами, которые не определяются с помощью общепринятых микробиологических методов;
• отсутствие методов экспресс-диагностики возбудителей;
• существование все еще неизвестных науке микроорганизмов;
• неинфекционные заболевания легких со сходной с ВП клинической картиной;
• слабую лабораторную базу;
• отсутствие уверенности в том, что выделенный микроорганизм действительно является возбудителем заболевания [12, 13].
С низкой способностью установления этиологии ВП ассоциируются также возраст 70 и более лет и сопутствующие заболевания сердца или почек [14]. 
На частоту выделения тех или иных микроорганизмов влияют различные факторы: обследованная популяция, методы идентификации возбудителей (культуральное исследование мокроты, иммунологические исследования, использование инвазивных методик для получения материала для микробиологических исследований и т. д.), эпидемиологическая обстановка, географический регион, появление новых возбудителей (например метапневмовирусов, гантавирусов), форма представления полученных результатов (по отношению к количеству обследованных или обработанных образцов) и др. Данные о частоте выделения различных микроорганизмов у больных с ВП, диагностированной в госпитале, представлены в табл. 1.
Пневмококки (Streptococcus pneumoniae) остаются самыми частыми возбудителями ВП. Истинная роль этих бактерий в возникновении ВП, по-видимому, превышает отраженную в табл. 1. Многие авторы рассматривают результаты микробиологического исследования мокроты в качестве вероятного этиологического диагноза и не включают эти данные в отчеты об исследованиях. Наличие или отсутствие эпидемии гриппа не влияет на частоту выделения S. pneumoniae [15].
Вирусы при ВП у детей обнаруживают чаще, чем у взрослых, хотя у последних отмечена тенденция к сочетанию вирусов с бактериями (смешанные инфекции). Вирусы чаще выделяют во время эпидемий. В порядке убывания по частоте их можно расположить следующим образом: вирус гриппа А, парагриппа, аденовирус. В качестве копатогенов вирусы чаще всего обнаруживаются вместе с S. pneumoniae, H. influenzae и S. aureus [8].
На частоту выделения M. pneumoniae влияет наличие или отсутствие пандемий (повторяются каждые 3-4 года). Поражаются преимущественно ранее здоровые люди молодого возраста (моложе 40 лет). Какие-либо различия в частоте выделения микоплазм у мужчин и женщин отсутствуют, за исключением возрастной группы 30-39 лет, когда среди инфицированных преобладают женщины, вероятно, вследствие более тесного общения с детьми школьного возраста [8].
Гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) выделяется преимущественно у больных старших возрастных групп и пациентов с хроническими заболеваниями. Обнаружение полисахаридного капсульного антигена не имеет большого практического значения, поскольку большинство респираторных заболеваний вызываются неинкапсулированными бактериями.
Случаи ВП, вызванной C. pneumoniae, могут быть эндемичными и эпидемическими, в связи с чем частота обнаружения этого микроорганизма в разные годы варьирует. В целом, хламидофилы чаще вызывают ВП у людей старшего возраста и нередко обнаруживаются вместе с другими микроорганизмами (до 44% больных с ВП могут быть серопозитивными по C. pneumoniae), что ставит под сомнение вирулентность хламидофил (в тех случаях, когда они оказываются единственным патогеном) [16].
Staphylococcus aureus – редкий возбудитель ВП. Стафилококковую пневмонию чаще регистрируют у людей старше 50 лет с сопутствующими хроническими заболеваниями, а также в ассоциациях с вирусами.
Принято считать, что у каждого конкретного пациента за возникновение заболевания несет ответственность один-единственный возбудитель. В действительности, два и более микроорганизмов обнаруживают не так уж редко: от менее 10 до 27% случаев [17, 18]. Возможны следующие варианты взаимодействия микроорганизмов: либо они являются копатогенами, либо один из них выступает в качестве инициирующего фактора, облегчающего инвазию в ткани другого микроорганизма, который непосредственно вовлекается в возникновение ВП.

Факторы риска

Важным фактором риска возникновения ВП является курение, причем риск возрастает по мере увеличения длительности курения, количества выкуренных за день сигарет и кумулятивной экспозиции к табачному дыму. Среди взрослых, бросивших курить, повышенный риск ВП снижается спустя 5 лет после отказа от курения [19].

В табл. 2 представлены факторы риска ВП у лиц старшей возрастной группы, установленные в крупном когортном исследовании, проведенном в Финляндии (4 175 больных в возрасте 60 и более лет) [20].
Среди других факторов, непосредственно связанных с возникновением ВП, следует назвать: 
• иммуносупрессивную терапию;
• инфекции верхних дыхательных путей в течение месяца, предшествующего заболеванию ВП;
• перенесенные в прошлом случаи пневмонии (подтвержденные рентгенологически);
• хронический бронхит или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ);
• ожирение;
• профессиональную экспозицию к пыли;
• перенесенную в детстве пневмонию;
• неполную семью (холост/не замужем, разведен(а), вдовец/вдова);
• незанятость (отсутствие работы);
• лечение кортикостероидами и бронходилататорами [19-23].

Прогноз
По данным метаанализа, включавшего 33 148 пациентов с рентгенологически верифицированной ВП, смертность при этом заболевании колебалась от 5,1% у амбулаторных больных до 36,5% у госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и составила в среднем 13,7% (в том числе 17,6% – у лиц старшей возрастной группы и 19,6% – у больных с бактериальными пневмониями) [24]. Прогностические факторы повышения смертности представлены в табл. 3.
Риск смертности зависит также от тяжести ВП, возраста пациента и возбудителя заболевания. При пневмококковой пневмонии смертность колеблется от 5 до 29%, причем у больных моложе 40 лет этот показатель ниже, чем у пациентов старшего возраста [11, 25]. Среди больных с тяжелой ВП на долю S. pneumoniae приходится 29-44% случаев [26, 27], а смертность может достигать 77% (если пневмококковая этиология верифицировалась по результатам культурального исследования крови) [28, 29]. 
При инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, смертность достигает 61,1%, Klebsiella spp. – 35,7%, Escherichia coli – 35,3%, Staphylococcus aureus – 31,8% [8].
У больных с ВП, госпитализированных в ОРИТ, на долю Haemophilus influenzae приходится 6-12% случаев, а смертность у этой категории пациентов достигает 30% [30]. Высокая смертность (18-27%) отмечается и среди больных с ВП, госпитализированных в ОРИТ, если возбудителем заболевания оказывается Legionella pneumophila [31, 32].
К неблагоприятным прогностическим факторам относятся также предшествующее лечение дигоксином, диастолическая гипотензия (диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.), спутанность сознания, лейкоцитоз, повышенное содержание [азота] мочевины в крови (более 7 ммоль/л) [11].

Как установить диагноз ВП?
В соответствии с современными представлениями, ВП диагностируется по наличию:
1. Очаговой инфильтрации легочной ткани на рентгенограммах.
2. Не менее двух из нижеследующих признаков:
• острое начало заболевания с температурой тела выше 38 ^оС;
• кашель с выделением мокроты;
• притупление звука/тупость при перкуссии; ослабленное, жесткое или бронхиальное дыхание; фокус звонких мелкопузырчатых хрипов и/или крепитация;
• лейкоцитоз (выше 10х10⁹/л) или палочкоядерный сдвиг (более 10%) [1].
Соблюдение этих критериев установления диагноза имеет принципиальное значение, поскольку практически каждый пятый диагноз ВП у взрослых, госпитализированных в стационар, не подтверждается при последующем наблюдении [33]. При отсутствии рентгенологического подтверждения клинический диагноз ВП рассматривается как неточный/неопределенный, хотя и имеет право на существование.

Где лечить пациента?
Большинство больных с ВП может лечиться в амбулаторных условиях, главными достоинствами которых являются удобство и комфорт для пациента, возможность перорального приема антибиотиков, а также меньшая стоимость лечения для системы здравоохранения в целом (по данным зарубежных исследований, лечение больных с ВП в госпиталях обходится в 20-25 раз дороже, чем в домашних условиях [34, 35]). Важным условием амбулаторной терапии является минимальный риск неблагоприятного исхода (замедленного выздоровления, развития осложнений и/или смерти). Соответственно, основными кандидатами на лечение в домашних условиях являются больные с нетяжелой ВП.
Для решения вопроса о месте лечения пациента предлагается использовать несколько шкал, наиболее известными из которых являются PSI и CURB-65. Шкала PSI (Pneumonia Severity Index, индекс тяжести пневмонии) насчитывает 20 параметров, включающих в себя демографические факторы, наличие ряда сопутствующих заболеваний, объективных признаков и лабораторных данных (табл. 4). Каждому из параметров присваивается определенное количество баллов. В зависимости от суммы баллов, подсчитанных в процессе обследования, пациент относится к одному из пяти классов риска неблагоприятного исхода. У больных I и II классов риска по шкале PSI вероятность неблагоприятного исхода самая низкая, и они могут лечиться в домашних условиях (табл. 5) [36].
Следует иметь в виду, что шкала PSI изначально разрабатывалась для оценки риска смертности от ВП, а не для решения вопроса о месте лечения пациента [37]. Более того, шкала PSI оценивает риск смертности, но не риск осложнений [38], а низкий риск смертности по шкале PSI не обязательно соответствует низкому риску осложнений. Так, в проспективном обсервационном исследовании исходов у 3 065 больных с ВП (I или II класс риска по шкале PSI), поступавших в приемные покои нескольких больниц в Эдмонтоне (Канада), установлено, что, несмотря на низкий класс риска, 19% пациентов были госпитализированы [39]. При мультивариантном анализе выявлены следующие факторы, указывающие на необходимость госпитализации:
• ЧДД более 28 в 1 мин;
• женский пол;
• осмотр в госпитале, находящемся в бедном районе;
• сниженное преморбидное функциональное состояние (особенно неспособность самостоятельно ходить);
• злоупотребление алкоголем, наркотиками;
• психическое заболевание;
• сопутствующие заболевания, течение которых способно ухудшиться при наличии пневмонии;
• рентгенологическое подтверждение пневмонии.
Более высокая вероятность госпитализации отмечалась также у больных с ознобами, тошнотой и рвотой. Осложнения во время госпитализации имели место у 19% больных. На 5-й день пребывания в стационаре или перед выпиской 34% пациентов все еще не могли адекватно есть или пить.

Таким образом, почти в каждом пятом случае у больных низкого риска врачи при решении вопроса о госпитализации руководствуются клиническим суждением, а не показателями шкалы PSI. Даже в группе лиц низкого риска у многих пациентов развиваются осложнения [39]. Поэтому при решении вопроса о госпитализации следует учитывать дополнительные обстоятельства, включая длительность заболевания, социальные факторы и др. [38].

Для практического использования более удобной по сравнению со шкалой PSI является шкала CURB-65. Данная аббревиатура расшифровывается так:
• Confusion (спутанность сознания);
• Urea ([азот] мочевины >7 ммоль/л);
• Respiratory rate (ЧДД >30 в 1 мин);
• Blood pressure (снижение систолического АД ниже 90 мм рт. ст. или диастолического АД до 60 мм рт. ст. и ниже);
• 65 (пациенты старше 65 лет).
Больному присваивают по 1 баллу при наличии каждого из вышеперечисленных признаков, после чего подсчитывается общее количество баллов. Если итоговая сумма равна 0 или 1 – риск смерти от ВП низкий, и больные могут лечиться дома. У больных с 2 баллами по шкале CURB-65 риск смерти повышен. Их можно госпитализировать на небольшой срок либо лечить в амбулаторных условиях под контролем врача стационара. Если сумма равна или превышает 3 балла, больной относится к группе высокого риска смертности, и его как пациента с тяжелой ВП следует лечить в стационаре [40].
Один из использованных в шкале признаков – азот мочевины – представляет собой частное от деления концентрации мочевины в крови (в ммоль/л) на коэффициент 2,14. Если в условиях лечебно-профилактического учреждения определение азота мочевины невозможно или затруднительно, можно использовать шкалу CRB-65 (вариант описанной выше шкалы, за исключением определения плазменной концентрации мочевины) [41]. Критерии интерпретации суммы баллов те же, что и для шкалы CURB-65.
В отличие от шкалы PSI, шкала CURB-65/CRB-65 разрабатывалась специально для определения места лечения пациента. Тем не менее, даже при наличии такого удобного инструмента для установления места лечения больного окончательное решение во многих случаях будет целиком зависеть от клинического суждения врача. Вот только некоторые примеры:
• осложнения ВП: присоединение абсцесса легких или эмпиемы плевры является веским основанием для госпитализации больного, даже если сумма баллов по шкале CURB-65/CRB-65 будет меньше двух;
• обострение сопутствующих заболеваний: нетяжелая ВП может стать причиной декомпенсации сахарного диабета, ухудшения клинического течения ХОЗЛ, хронической сердечной или хронической почечной недостаточности. Во всех перечисленных и им подобных случаях также оправдана госпитализация пациента;
• невозможность приема антибиотиков внутрь и/или адекватной организации медицинской помощи на дому: у больных с тошнотой и рвотой, синдромом мальабсорбции (нарушенного всасывания в кишечнике) любой этиологии, у пациентов, перенесших оперативные вмешательства на органах пищеварительного тракта с резекцией желудка и/или начальных отделов тонкого кишечника предпочтение следует отдавать парентеральному введению антибиотиков в условиях стационара. Целесообразно госпитализировать и больных, нуждающихся в уходе (пациенты с психическими либо неврологическими заболеваниями, нарушенной памятью или интеллектом, инвалиды, одинокие люди преклонного возраста и др.), в случае невозможности организации адекватной медицинской помощи на дому. Так же рекомендуется поступать и с лицами без определенного места жительства;
• пожелания пациента: больных с ВП, не желающих лечиться в домашних условиях, следует направлять в стационар даже при нетяжелом течении заболевания; 
• наличие множественных факторов риска, не включенных в прогностические шкалы: аргументами в пользу госпитализации пациента могут быть артериальная гипоксемия (насыщение кислородом артериальной крови менее 90%), развившаяся вследствие ВП, шок, неэффективность предшествующей адекватной антибактериальной терапии, истощение, наркомания (с внутривенным введением наркотиков), наличие среди сопутствующих заболеваний редких болезней (серповидно-клеточная анемия, нейромышечные заболевания и др.).
Если принято решение о госпитализации пациента, то прежде всего предстоит определить, в какое именно отделение – общетерапевтическое или ОРИТ. Для этого целесообразно разграничивать нетяжелую и тяжелую ВП. 

Аргументами в пользу выработки критериев тяжелой ВП (и, соответственно, госпитализации в ОРИТ или (в отсутствие последнего) палату интенсивного наблюдения) являются следующие [42]:
• оптимизация использования ресурсов ОРИТ;
• запоздалый перевод больных в ОРИТ в связи с дыхательной недостаточностью и/или септическим шоком ассоциируется с увеличением смертности;
• этиология тяжелой и нетяжелой ВП несколько отличается (табл. 6), что обусловливает различия в терапевтической тактике;
• необходимость идентификации больных с ВП, которым показана иммуномодулирующая терапия (прежде всего это больные с сепсисом)

Общепринятых критериев тяжелой ВП в настоящее время нет [43]. В 2007 г. Американское торакальное общество (ATS) совместно с Американским обществом инфекционистов (IDSA) предложило разделить критерии тяжелой ВП на большие и малые [44].

К большим критериям тяжелой ВП, каждый из которых является абсолютным показанием к госпитализации в ОРИТ, относятся:
• искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с интубацией трахеи;
• септический шок и потребность во введении вазопрессоров.
Малые критерии включают:
• ЧДД ≥30 в 1 мин; 
• PaO₂/FiO₂ ≤250 (отношение напряжения кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе);
• инфильтрация двух и более долей легких;
• спутанность сознания/дезориентация;
• уремия (азот мочевины ≥30 мг/дл, или 7,0 ммоль/л);
• лейкопения как результат инфекции (уровень лейкоцитов <4,0х10⁹/л);
• тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100х10⁹/л);
• гипотермия (температура тела ниже 36 ^оС);
• артериальная гипотензия и потребность в энергичном возмещении жидкости.
Наличие трех и более малых критериев является основанием для госпитализации в ОРИТ.

Предложенные критерии можно использовать в качестве рабочего инструмента при определении места лечения госпитализированного больного с ВП. Следует иметь в виду, что они еще не прошли проверки в проспективных исследованиях. Среди возможных кандидатов на внесение в перечень малых (как минимум) критериев следует упомянуть:
• гипогликемию (у больных, не страдающих сахарным диабетом);
• острое алкогольное отравление или абстиненцию у больных алкоголизмом;
• гипонатриемию;
• необъяснимый метаболический ацидоз или повышенный уровень лактатов в крови;
• цирроз печени;
• асплению.

Когда начинать лечение?
Оптимальное время введения первой дозы антибиотика после установления диагноза ВП остается неизвестным. В двух крупных ретроспективных исследованиях было продемонстрировано, что введение первой дозы антибиотика в первые 8 ч [45], а затем и в первые 4 ч после установления диагноза ВП [46] способствует снижению смертности. В частности, во втором исследовании было продемонстрировано снижение не только внутригоспитальной смертности, но и смертности в течение 30 дней от момента заболевания ВП, а также длительности пребывания в стационаре у больных старше 65 лет. Требование о неотложном назначении антибиотиков больным с ВП, госпитализированным в ОРИТ, содержится в действующем в Украине протоколе оказания помощи больным с ВП [1].
Однако данный вопрос пока еще далек от разрешения. Сам по себе критерий «время от установления диагноза ВП» не является бесспорным. На сроки обращения за медицинской помощью влияют многие обстоятельства: тяжесть начальных проявлений заболевания, эффективность самолечения антибиотиками и неантибактериальными препаратами, прежний опыт пациента и др. Если больной обратился за медицинской помощью, время установления диагноза ВП будет зависеть от загруженности врача (очередь перед кабинетом, количество вызовов) и доступности рентгенологического исследования (время суток, исправность техники и т. д.).
Причины, по которым небольшая разница во времени введения первой дозы антибиотика приводит к различным исходам ВП, не установлены [47]. Много лет назад было показано, что для реализации эффекта антибиотиков на исходы у больных с пневмококковой ВП требуется несколько дней [48]. Среди вероятных объяснений:
1. Недоучет при ретроспективном анализе неких факторов, влияющих на смертность.
2. Возможность того, что «время введения первой дозы антибиотика» представляет собой суррогатный маркер качества лечения.
В проспективное когортное исследование, проведенное в США, включили 451 госпитализированного взрослого больного с ВП с обычным уровнем иммунитета (средний возраст – 58,2±19,2 года, 53,3% – женщины). Смертность в изученной популяции составила 8%.
Предикторами раннего (в первые 2 ч от поступления в приемный покой стационара) введения первой дозы антибиотика были: шок (ОШ – 3,63; 95% ДИ – 1,63-8,09), лихорадка с температурой тела выше 38,3 ^оС (ОШ – 2,20; 95% ДИ – 1,31-5,43) и гипоксия (насыщение крови кислородом при дыхании комнатным воздухом – меньше 90%; ОШ – 1,69; 95% ДИ – 1,04-2,75) [47].
Каждому второму (50,7%) пациенту первая доза антибиотика была введена спустя 4 ч после поступления в приемный покой стационара. 
Установлены следующие предикторы позднего введения первой дозы антибиотика: нарушения сознания, отсутствие гипоксии и лихорадки, возраст (речь идет не о некой пороговой величине, а о непрерывной переменной, с возрастанием которой увеличивается запаздывание с введением антибиотика). Все они вместе со временем введения первой дозы антибиотика спустя 4 ч после госпитализации оказались и предикторами смертности больных, однако наибольшая статистическая значимость связи установлена для нарушения сознания и отсутствия лихорадки. 
При мультивариантном анализе выявлено, что предикторами смертности остаются нарушения сознания (ОШ – 3,33; 95% ДИ – 1,28-8,77) и отсутствие лихорадки (ОШ – 2,55; 95% ДИ – 1,02-6,37), в то время как все другие факторы, включая позднее введение первой дозы, уже не считаются таковыми.
Поскольку значимость раннего введения первой дозы антибиотика изначально была продемонстрирована у контингента больных 65 лет и старше [45, 46], авторы проанализировали предикторы смертности и в этой возрастной группе (всего 159 пациентов). При мультивариантном анализе оказалось, что таковым является только нарушение сознания [47].
Полученные данные свидетельствуют об опосредованной связи между задержкой с введением первой дозы антибиотика и смертностью пациентов. По-видимому, «время введения первой дозы антибиотика» является маркером коморбидности, которая, в свою очередь, ответственна и за повышение смертности, и за атипичную клиническую картину заболевания. Данное утверждение особенно уместно применительно к нарушению сознания, которое ассоциируется с повышением смертности не только госпитальной, но и после выписки из стационара – как при инфекционных, так и неинфекционных заболеваниях [24, 49-51]. По всей видимости, атипичные проявления заболевания влекут за собой позднее распознавание ВП и, соответственно, задержку с началом антибактериальной терапии (АБТ). Эта гипотеза подтверждается не только результатами приведенного выше исследования, но и трудностью своевременного распознавания нарушений сознания в приемном покое стационара [52], что влечет за собой диагностические ошибки [53]. В свою очередь, атипичные проявления ВП, особенно характерные для лиц старших возрастных групп [54,55], часто обусловливают задержку с установлением правильного диагноза [56, 57]. Косвенным подтверждением того, что позднее введение первой дозы антибиотика связано с трудностями диагностики ВП, является ассоциация между ранним (в первые 2 ч) началом АБТ и развернутой клиникой сепсиса (шок, лихорадка, гипоксия) [47].
С другой стороны, в проспективных исследованиях не удалось продемонстрировать улучшение выживаемости пациентов с ВП, которым антибиотики назначались в первые 4-8 ч от момента установления диагноза [58, 59]. Раннее введение антибиотиков, по-видимому, не сокращает время до достижения клинической стабилизации состояния пациента [60], хотя и коррелирует с длительностью пребывания в стационаре [61, 62]. Более того, исходы у больных с ВП, получавших первые дозы антибиотиков в течение 2 ч после установления диагноза, были хуже, чем у пациентов, которым антибиотики вводились спустя 2 ч, но не позже 4 ч от момента выявления ВП [45, 46].
Соблюдение упомянутого выше правила не должно быть самоцелью. В небольшом ретроспективном анализе историй болезни 87 больных с ВП было показано, что в 22% случаев имелись основания для неназначения антибиотиков в первые 4 ч от поступления больного в приемный покой больницы прежде всего из-за неопределенности с диагнозом [63]. Неопределенность была связана либо с тем, что (1) поводом для госпитализации были не характерные для пневмонии симптомы (боли в животе, неврологические расстройства и др.), а ВП была выявлена в процессе клинико-инструментального исследования, либо (2) у пациента имели место респираторные симптомы, объяснить которые можно было не только ВП, но и хронической сердечной недостаточностью, обострением ХОЗЛ и др.
У больных с диагностической неопределенностью реже выслушивали хрипы, обнаруживали снижение насыщения крови кислородом при дыхании комнатным воздухом ниже 92%, менее четкими были рентгенологические признаки инфильтрации легочной ткани, недостоверно чаще выявлялись нарушения сознания. С запоздалым (более 4 ч от поступления в приемный покой) введением ассоциировалась исключительно госпитализация «не из дома» (из домов длительного ухода и т. д.) [63].
Наконец, в ходе аудита за соблюдением врачами рекомендации по раннему введению первой дозы антибиотика выяснились любопытные факты. Рекомендация по введению первой дозы антибиотика в первые 4 ч после поступления больного в приемный покой стационара была внедрена в клиническую практику в конце 2003 г. в США. В ретроспективном исследовании у 518 больных с ВП, госпитализированных в один и тот же стационар в течение 6 мес до (январь–июнь 2003 г.) и после внедрения упомянутой выше рекомендации (январь–июнь 2005 г.), было установлено статистически значимое увеличение частоты случаев введения первой дозы антибиотика в первые 4 ч и снижение количества случаев совпадения диагноза ВП при выписке с таковым при поступлении (рис. 2). Количество антибиотиков, введенных одному больному, возросло с 1,39±0,58 в 2003 г. до 1,66±0,54 в 2005 г. (p<0,001) [64]. Таким образом, у значительно большего, чем ранее, количества больных диагноз ВП, установленный при госпитализации, в последующем не подтверждался, а соблюдение правила раннего введения первой дозы антибиотика обусловливает меньшее внимание к другим диагностическим альтернативам и возрастанию случаев неоправданного использования антибактериальных препаратов со всеми вытекающими негативными последствиями [64, 65]. По-видимому, с осознанием именно этого факта связано изменение позиции экспертов IDSA/ATS. В последних по времени публикации рекомендациях этих обществ точное время введения первой дозы антибиотика не оговаривается, имеется лишь указание на то, что делать это следует в приемном покое больницы [44].

Как следует вводить антибиотики госпитализированным больным с ВП?
Традиционно госпитализация пациента рассматривается как показание к парентеральному введению антибиотиков. В протоколе по оказанию помощи госпитализированным больным с ВП антибиотики рекомендуется назначать парентерально. Только для пациентов с нетяжелой ВП, госпитализированных в терапевтические отделения, допускается назначение макролидов внутрь в отсутствие нарушений всасывания в кишечнике. При этом β-лактамные антибиотики, которые назначаются данной категории пациентов в комбинации с макролидами, предлагается вводить парентерально [1].
В действительности продемонстрировать превосходство парентерального введения антибиотиков над пероральным у госпитализированных больных с нетяжелой ВП не удалось. В метаанализе семи сравнительных исследований у пациентов с обычным уровнем иммунитета назначение антибиотиков внутрь не сопровождалось ни снижением клинической эффективности, ни увеличением смертности больных [66].
В Великобритании внутривенное (в/в) введение антибиотиков рекомендуется больным, у которых сумма баллов по шкале CURB-65 не менее 3, либо при наличии противопоказаний к приему антибактериальных препаратов внутрь (мальабсорбция, нарушения сознания, риск аспирации) [67]. Однако в рутинной клинической практике, по данным одного из исследований, сумму баллов по этой шкале при поступлении больных в стационар подсчитывают редко (<2% случаев), а более 50% пациентов получают антибиотики в/в при сумме баллов 0-1 [68].
Больным с тяжелой ВП антибиотики на начальном этапе назначаются внутривенно. При этом остается актуальным вопрос о возможности и оптимальных сроках перевода пациентов на прием антибиотиков внутрь. Достоинствами раннего перевода на пероральный прием являются снижение стоимости лечения и возможность ранней выписки из стационара для долечивания в амбулаторных условиях. К предполагаемым недостаткам следует отнести возрастание риска клинических неудач, повторных госпитализаций и смертности, а также увеличение нагрузки на членов семьи и работников системы здравоохранения, оказывающих помощь больному в амбулаторных условиях.
Отсутствие качественных данных, касающихся пути введения антибиотиков у тяжелых госпитализированных больных с ВП, длительности терапии, методов оценки клинической стабильности, обусловливает консервативный подход к лечению и удлинение сроков пребывания в стационаре [69].
Существует два подхода к определению сроков перевода больных с парентерального введения антибиотиков на прием их внутрь. Первый из них заключается в достижении стабилизации клинического состояния пациента, второй – в волевом переводе, спустя определенный срок, с парентеральной АБТ (обычно 2 и более суток), вне зависимости от достигнутого эффекта [70].
В нашей стране критериями перевода больных на пероральный прием антибиотиков признаны следующие:
• нормальная температура тела во время двух последних измерений с интервалом 8 ч;
• уменьшение выраженности одышки;
• отсутствие нарушений сознания;
• позитивная динамика других симптомов заболевания;
• отсутствие нарушений всасывания в пищеварительном тракте;
• согласие (настроенность) больного на прием препаратов внутрь [1].
По мнению экспертов IDSA/ATS, критериями стабилизации клинического состояния пациента являются:
• температура тела 37,8 ^оС и ниже;
• ЧСС ≤100 в 1 мин;
• ЧДД ≤24 в 1 мин;
• систолическое АД ≥90 мм рт. ст.;
• насыщение артериальной крови кислородом (SaO₂) ≥90% или напряжение кислорода в артериальной крови (PaO₂) >60 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом;
• способность принимать препараты внутрь;
• отсутствие нарушений сознания [44].
Два последних критерия имеют значение для: (1) решения вопроса о выписке больного или (2) перевода его на прием антибиотиков внутрь, но не являются необходимыми для суждения об отсутствии эффекта от АБТ [44].
Второй подход к определению сроков перевода больного на пероральную АБТ тестировался в нескольких исследованиях. Так, в недавней публикации изучалась возможность раннего перевода больных с тяжелой ВП с внутривенного введения антибиотиков на прием их внутрь [71]. В окончательный анализ вошли 265 госпитализированных больных старше 18 лет с тяжелой ВП, которые были рандомизированы в две группы. Больные 1-й группы в течение 3 дней получали антибиотики внутривенно (амоксициллин±клавулановая кислота±макролид либо цефалоспорин II-III поколения±макролид), затем переводились на прием антибиотиков внутрь до завершения 10-дневного курса лечения. Критерием указанного перевода было достижение клинической стабильности: снижение ЧДД ниже 25 в 1 мин, SaO₂ >90% или PaO₂ 
>55 мм рт. ст., стабильная гемодинамика, снижение температуры тела более чем на 1 ^оС в случае лихорадки, отсутствие нарушений сознания, способность принимать лекарства внутрь [171]. Пациентам 2-й группы назначались те же антибиотики внутривенно 7-дневным курсом (с возможностью продолжения АБТ по усмотрению лечащего врача). Длительность наблюдения за больными составила 28 дней от момента включения в рандомизированное клиническое исследование (РКИ). Под клинической неэффективностью понимали смерть пациента, пребывание в госпитале в день завершения исследования либо клиническое ухудшение (повышение температуры тела после первоначального улучшения, потребность в ИВЛ, возврат к внутривенному введению антибиотиков, повторная госпитализация в связи с реинфекцией легких).
Частота клинических неудач и общая продолжительность АБТ в группах сравнения не различались. Авторы установили, что 81% больных с тяжелой ВП можно переводить на прием антибиотиков внутрь спустя 3 сут внутривенной АБТ, что сопровождается уменьшением длительности пребывания в стационаре примерно на 2 сут (с 11,5±4,9 до 9,6±5,0 сут).

Таким образом, эффективность и безопасность раннего перевода большинства больных с тяжелой ВП с внутривенного на пероральный прием антибиотиков подтверждена в ходе проспективного РКИ. С другой стороны, если 81% больных с тяжелой ВП может быть с успехом переведен на прием антибиотиков внутрь спустя 3 дня парентеральной АБТ, значит, кого-то можно переводить через 2 или даже 1 день, а кого-то – через 4 и более дней после начала лечения.

Охарактеризовать эти группы больных предстоит в последующих исследованиях. Традиционный подход к лечению больных с ВП – «стричь всех под одну гребенку» – более не может рассматриваться как единственно верный [69].

Превосходит ли комбинированная АБТ β-лактамом и макролидом или монотерапия «респираторным» фторхинолоном монотерапию β-лактамом по клинической и микробиологической эффективности при лечении госпитализированных больных с ВП?
До середины 90-х гг. прошлого века стандартом лечения госпитализированных больных с ВП была монотерапия β-лактамами. Однако в последние годы ситуация изменилась. Препаратами выбора в лечении госпитализированных больных с нетяжелой ВП стала комбинированная терапия β-лактамом и макролидом либо монотерапия «респираторным» фторхинолоном [1, 44]. Произошедшие изменения существенно повышают стоимость лечения. Имеются ли убедительные доказательства превосходства «новых» подходов к терапии? 
В общем виде идея комбинированной терапии заключается в сочетании двух и более медикаментов с дополняющим друг друга механизмом действия для усиления желаемого терапевтического эффекта без увеличения количества побочных явлений. Существует ряд концептуальных отличий комбинированной терапии при инфекционных болезнях от таковой при других заболеваниях. В частности, при инфекциях побочные эффекты АБТ вызывают меньшую тревогу, нежели утрата эффективности антибиотиков в связи с появлением лекарственноустойчивых штаммов возбудителей. В присутствии антибиотиков частота спонтанных мутаций бактерий, приводящих к возникновению резистентности, составляет 10-9 (т. е. в титре, который может расти в 1 мл культуры). При сочетании двух различных антибиотиков частота спонтанных мутаций бактерий составляет уже 10^-18 (т. е. 1 резистентный микроорганизм появится в 1 млн л культуры), при сочетании трех антибиотиков – 10^-27 [72]. Внедрение стратегии лечения госпитализированных больных с ВП двумя и более антибиотиками стало прежде всего ответом на неудержимое распространение резистентности среди возбудителей болезни. Однако частота спонтанных мутаций находится под генетическим контролем, и у некоторых бактерий она стремительно возросла как компонент стратегии выживания [72].
Другим аргументом в пользу комбинированной АБТ является тот факт, что при использовании комбинаций антибиотиков расширяется перечень микроорганизмов, в отношении которых активны выбранные препараты. Это имеет большое значение, поскольку только в единичных случаях при первом обращении пациента за медицинской помощью удается предсказать, какой именно возбудитель (или возбудители) вызвал(и) заболевание. Соответственно, лечение в большинстве случаев назначается эмпирически. Однако насколько убедительны клинические доказательства превосходства данной стратегии над монотерапией β-лактамами?
1. Значение резистентности
Появление и широкое распространение резистентности клинически значимых возбудителей к традиционно используемым антибактериальным средствам привело к снижению полезности некоторых из них – вплоть до полной утраты клинического значения. В то же время, понятие «резистентность» к определенному антибиотику не является синонимом его клинической неэффективности. Последняя зависит не только от активности конкретного антибиотика в отношении данного возбудителя, но и от фармакокинетических параметров (например способности препарата проникать в очаг инфекции известной локализации и накапливаться там), состояния собственных защитных сил макроорганизма и других факторов [73]. Было предложено трактовать клиническую резистентность не столько на основании традиционных микробиологических критериев, сколько на неспособности антибактериального препарата достигать таких концентраций в очаге инфекции, чтобы ингибировать там размножение бактерий, а также на необходимости назначения второго антибиотика спустя 72 ч от начала АБТ из-за ухудшения или незначительного улучшения исходного клинического состояния [74]. Различия между микробиологической резистентностью и клинической эффективностью обусловили эволюцию критериев чувствительности. Наиболее ярко она проявилась на примере критериев чувствительности пневмококков к β-лактамам (табл. 7).
Первые сообщения о выделении S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам (DRSP), появились в 1967 г. [75]. В эру тотальной чувствительности пневмококков к пенициллину (1952-1962 гг.) смертность при пневмококковой пневмонии с бактериемией составляла 13% [48]. Такой же она оставалась и более 30 лет спустя: в исследовании, выполненном в 1995-1997 гг., смертность при внебольничной инвазивной пневмококковой пневмонии среди госпитализированных больных составила 12%. Однако доля больных с DRSP в изученной популяции достигала 18% [76].
Возрастанию резистентности к антибиотикам способствуют:
1) назначение «не того лекарства не тому больному» (например антибиотика широкого спектра больному группы низкого риска);
2) потребление антибиотиков само по себе (не только неразумное);
3) неадекватное дозирование;
4) несоблюдение больным предписанного режима АБТ [77].
Предшествовавшее лечению применение β-лактамов и макролидов повышает риск пенициллино- и, по-видимому, макролидорезистентности. В ретроспективном когортном исследовании у 303 больных с пневмококковой бактериемией использование β-лактамов, сульфаниламидов и макролидов, но не хинолонов, в предшествующие 1 и 6 мес ассоциировалось с бактериемией, вызванной нечувствительными к пенициллину S. pneumoniae. Частота выделения этих микроорганизмов увеличивалась с возрастанием длительности лечения β-лактамами. Повторные курсы лечения β-лактамами и макролидами также повышали риск возникновения резистентности [78].
В многочисленных исследованиях, выполненных в 80-е–второй половине 90-х гг. прошлого века в Европе, Азии, Африке, Северной Америке, не было выявлено различий в смертности у больных с инвазивной пневмококковой пневмонией, вызванной чувствительными и нечувствительными к пенициллину штаммами [76, 79-85]. Вероятными причинами преодоления в клинических условиях резистентности in vitro могут быть:
• изменение физиологического состояния микроорганизмов при инфекциях и повышение их чувствительности к антибиотикам;
• (в ряде случаев) потенцирование фармакологической активности антибиотика в процессе метаболизма в организме пациента;
• противовоспалительные эффекты антибиотиков;
• неадекватность лабораторных критериев чувствительности [86].
Вопрос о резистентности пневмококков при ВП как самостоятельной проблеме рассматривается в руководствах по лечению заболевания начиная с 1998 г. [77]. Для обоснования необходимости модификации АБТ при наличии факторов риска DRSP приводятся такие аргументы:
1) требуется обеспечить эффективность антибиотика в отношении микроорганизмов с повышенной резистентностью in vitro;
2) следует предупредить селекцию резистентных внебольничных пневмококков в будущем.
Первое основание, как было показано выше, не имеет серьезного клинического значения из-за весьма скудных данных о необходимости модификации АБТ, чтобы гарантировать эффективность лечения при наличии факторов риска DRSP. В частности, резистентность к пенициллину не имеет клинического значения, если МПК пневмококков ниже 4 мг/л. Для предотвращения же появления резистентных внебольничных пневмококков следует использовать высокоактивные антипневмококковые антибиотики у больных с факторами риска DRSP.
Неадекватность прежних лабораторных критериев чувствительности пневмококков к пенициллину официально признана CLSI, и в 2008 г. они были изменены. Высокая резистентность, скорее всего, имеет клиническое значение, но вопрос о том, преодолевается ли она при использовании комбинации антибиотиков, остается открытым.
2. Прямые сравнения монотерапии β-лактамами с комбинированной АБТ β-лактамом и макролидом или монотерапией «респираторными» фторхинолонами
В литературе появляется все больше данных о превосходстве «новых» подходов к терапии госпитализированных больных с ВП (комбинированная АБТ β-лактамом и макролидом или монотерапия «респираторным» фторхинолоном) над «старыми» (монотерапия β-лактамом), которое заключается в уменьшении смертности и/или длительности пребывания в стационаре [87]. Тем не менее, в подавляющем большинстве случаев эти исследования были ретроспективными когортными. В связи с нерандомизированным дизайном почти всех исследований, на которых базируется вывод о преимуществах «новых» подходов к терапии, уровень доказательств можно классифицировать как III по D.L. Sackett [88].
Остаются неясными и конкретные механизмы, за счет которых реализуется (пока еще предполагаемое) преимущество «новых» подходов к терапии. Одним из них может быть наличие у макролидов и «респираторных» фторхинолонов, но не у β-лактамов, активности в отношении атипичных патогенов. Однако в метаанализе эффективности лечения нетяжелых ВП у госпитализированных больных не было выявлено различий в эффективности между β-лактамами и антибиотиками, активными в отношении внутриклеточных возбудителей (фторхинолоны, макролиды и др.) [89]. Более того, в некоторых исследованиях смертность при лечении комбинацией β-лактамов (ингибиторозащищенные пенициллины) и макролидов была выше, чем при лечении одними только β-лактамами (а именно цефалоспоринами III поколения) [90].
Другое возможное объяснение преимуществ «новых» подходов к терапии – преодоление резистентности к β-лактамам – также представляется малоубедительным. В частности, резистентность S. pneumoniae к макролидам часто ассоциируется с резистентностью к пенициллину и нередко превышает ее. Предполагаемый синергизм между β-лактамами и макролидами никогда не был продемонстрирован в клинических исследованиях, а в экспериментальных имел место даже антагонизм [91, 92]. Столь же умозрительными являются и объяснения превосходства «новых» подходов к терапии наличием у макролидов противовоспалительных свойств [93]. Действительно, макролиды снижают продукцию интерлейкина-8 и фактора некроза опухолей альфа, а эритромицин уменьшает адгезию пневмококков к клеткам дыхательного эпителия [94]. В таком случае, однако, остается неясным, за счет чего достигается превосходство «респираторных» фторхинолонов, у которых подобные противовоспалительные свойства до сих пор не были описаны. может быть, за счет иммуномодулирующей активности [95]?
Наконец, вызывает, по меньшей мере, недоумение отсутствие прямых сравнений эффективности комбинированной терапии госпитализированных больных с ВП β-лактамами и макролидами и монотерапии β-лактамами в ходе проспективных РКИ [89], о необходимости которых говорится на протяжении многих лет.
3. Монотерапия или комбинированная АБТ у больных с ВП с бактериемией?
У 10-11% госпитализированных больных с ВП имеет место бактериемия, причем S. pneumoniae выделяется в 60-67% случаев [96, 97]. Наличие бактериемии ассоциируется с тяжелым течением заболевания и худшим прогнозом [98]. Хотя смертность от пневмококковой пневмонии в последние десятилетия снизилась, смертность от пневмококковой пневмонии с бактериемией осталась на прежнем уровне. Вероятными причинами могут быть:
• «старение» населения;
• увеличение доли больных с нарушенным иммунитетом (СПИД, химиотерапия);
• сопутствующие заболевания (ХОЗЛ, хроническая сердечная недостаточность) [74].
В проспективных мультинациональных РКИ не выявлено существенных различий в эффективности антибиотиков или смертности у больных с ВП в разных странах – вне зависимости от распространенности резистентности [99]. Резистентность in vitro непосредственно связана с исходами заболевания только при инфекциях с бактериемией [48, 100]. Данные о резистентности патогенов обычно получают в ходе исследований у госпитализированных больных, которые не вполне отражают ситуацию во внебольничной среде.
Превосходство комбинированной АБТ над монотерапией продемонстрировано в ряде исследований у больных с пневмококковой ВП с бактериемией [101-104]. Это весьма небольшая группа пациентов с ВП, однако с точки зрения смертности – наиболее важная.
В ретроспективном анализе 225 случаев пневмококковой ВП с бактериемией сравнивали эффективность комбинированной АБТ с монотерапией, причем пациенты, у которых были выделены пенициллинорезистентные пневмококки, были исключены из исследования. Смертность у данного контингента составила 12,9%, все умершие относились к III-V классам по шкале PSI. Монотерапия в первый день пребывания больного в стационаре (любым β-лактамом или левофлоксацином) по сравнению с комбинированной АБТ была независимым предиктором смерти (ОШ, скорректированное с учетом PSI, – 5,5; 95% ДИ – 1,7-17,5). Поскольку АБТ оказывает небольшое влияние (если вообще оказывает) на риск ранней смертности (в первые 48 ч), было проведено отдельное сравнение разных режимов АБТ после исключения всех случаев смерти в первые двое суток терапии. И опять риск смерти при монотерапии был статистически значимо выше (почти в 5 раз), чем при применении комбинации антибиотиков [101]. Преимущество какой-либо определенной комбинации антибиотиков либо отдельного препарата выявить не удалось. Для объяснения превосходства комбинированной АБТ авторы привели следующие факты:
• синергизм антибиотиков;
• различия в частоте киллинга пневмококков in vivo после экспозиции к разным антибиотикам;
• изменение иммунного ответа под воздействием антибактериальных препаратов.
Другим вероятным объяснением может быть наличие смешанной инфекции. Копатогены (H. influenzae, C. pneumoniae, M. pneumoniae, легионеллы, вирусы) при пневмококковой пневмонии обнаруживают более чем в 50% случаев [105-107].
На выводы в пользу комбинированной АБТ могли повлиять:
• путь введения антибиотика;
• различия во вспомогательной терапии (например перевод в ОРИТ);
• пневмококковая вакцинация;
• изменения АБТ после получения результатов культурального исследования крови и др. [108].
Есть и другие ограничения у данного исследования. Например, из фторхинолонов для монотерапии использовали левофлоксацин. Однако ко времени публикации работы в литературе уже были описаны клинические неудачи при лечении пневмококковых пневмоний левофлоксацином внутрь, причем они ассоциировались с резистентностью пневмококков к фторхинолонам [109]. Во-вторых, немалое количество смертей в обсуждаемом исследовании было зафиксировано в группе больных, получавших монотерапию цефалоспоринами. В этой связи можно вспомнить еще одну работу, в которой у 460 больных с пневмококковой пневмонией с бактериемией смертность была самой низкой при лечении пенициллинами, а самой высокой – при применении цефалоспоринов [110]. Эти данные трудно интерпретировать.
Результаты обсуждаемого исследования ([101]) подтверждаются данными другой работы, в которой добавление макролида к β-лактамному антибиотику также приводило к снижению госпитальной летальности у больных с пневмококковой ВП с бактериемией [103]. При анализе данных о 409 больных было установлено, что добавление макролида к β-лактаму оказывало протективное действие с ОШ 0,40 (95% ДИ – 0,17-0,92). Превосходство комбинированной АБТ над монотерапией в плане снижения госпитальной смертности продемонстрировано еще в одном исследовании [104].
Недостатком перечисленных исследований является их нерандомизированный ретроспективный дизайн. Полученные в них данные касаются прежде всего больных с тяжелой ВП с пневмококковой бактериемией и не могут быть экстраполированы на всех госпитализированных пациентов с ВП. Этот вывод подтверждается и результатами проспективного обсервационного исследования у 844 больных с пневмококковой пневмонией с бактериемией [111]. Смертность к исходу 14-го дня наблюдений у данного контингента составила 16,5% и не различалась в группах больных, получавших моно- и комбинированную АБТ. Однако при критическом состоянии (индекс бактериемии Питта >4) смертность у пациентов, получавших комбинацию антибиотиков, была достоверно ниже, чем в группе монотерапии. При этом резистентность пневмококков in vitro к антибиотику для монотерапии или к одному из компонентов комбинированной терапии не оказывала влияния на смертность.
Хотя данное исследование и было проспективным, оно также не было рандомизированным. Другим его недостатком является включение, наряду с больными с ВП, пациентов с нозокомиальными пневмониями, доля которых среди больных в критическом состоянии составила около 10%. Не удалось авторам установить и оптимальную длительность комбинированной АБТ. Поскольку смертность в данном исследовании была наибольшей в первые 3 дня лечения, авторы предположили, что для использования комбинации антибиотиков может оказаться достаточно 3-5 дней. Эта гипотеза, однако, нуждается в проверке в последующих проспективных РКИ.
В последние годы появляются публикации, в которых польза от использования комбинаций антибиотиков демонстрируется и у больных со среднетяжелой ВП. Так, из когортного исследования (всего 1 391 больной с ВП) были исключены пациенты, госпитализированные в ОРИТ [112]. Этиологию заболевания установили у 35,8% больных (из них у 58,6% были выделены пневмококки). Выбор терапии оставляли на усмотрение лечащего врача. Монотерапию β-лактамами получал каждый пятый (19,4%) больной, а две трети (66%) пациентов – комбинацию β-лактама и макролида. 
При монотерапии β-лактамами смертность составила 13,3%, в группе комбинированной АБТ – 6,9% (p=0,001). Однако доля больных, относящихся к группе самого высокого риска смертности (V класс по шкале PSI), была статистически значимо выше среди пациентов, получавших монотерапию (32,6% по сравнению с 25,7% в группе комбинированной АБТ, p=0,02). После корректировки по количеству баллов по шкале PSI риск смертности оставался в 2 раза выше в группе больных, получавших монотерапию β-лактамами (ОШ – 2; 95% ДИ – 1,24-3,23). Авторы пришли к выводу, что добавление макролида к стартовой АБТ β-лактамами ассоциируется с меньшей смертностью у больных с ВП вне зависимости от тяжести инфекции.
4. Все ли классы антибиотиков в равной мере эффективны?
В ряде исследований обосновывается превосходство неантипсевдомонадных цефалоспоринов III поколения как средства монотерапии над пенициллинами (амоксициллин/клавуланат). Так, в ходе ретроспективного анализа (больных с ВП выявляли по базе данных больничных запросов на медикаменты) комбинация цефалоспорина III поколения (цефтриаксон) с макролидом превосходила другие режимы АБТ у госпитализированных больных с ВП относительно длительности пребывания в стационаре и частоты смертности за время пребывания в нем. При этом пенициллины уступали цефтриаксону и в качестве средства монотерапии, и как β-лактамный компонент комбинации с макролидом [113]. К недостаткам данного исследования можно отнести следующие:
1) цефотаксим рассматривали вместе с другими цефалоспоринами (цефтазидим, цефуроксим аксетил), что повышало вероятность преувеличения достоинств цефтриаксона;
2) в группе пенициллинов учитывались антибиотики, которые обычно используют в случаях риска возникновения резистентности: тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, ампициллин/сульбактам, – что тоже могло привести к переоценке достоинств цефтриаксона [114].
Эти и другие данные [90, 101] не нашли подтверждения в проспективном обсервационном исследовании 638 больных с ВП, вызванной S. pneumoniae (средний возраст – 61,58 года, 64,7% – мужчины). У 5,4% пациентов имела место смешанная инфекция (чаще всего вирусы гриппа A и B, Escherichia coli, коагулазонегативные стафилококки, Haemophilus influenzae, Legionella spp. и Chlamydophila pneumoniae). 10,2% изолятов пневмококков были резистентными к пенициллину, 27,4% – к эритромицину. 
Целью исследования, проводившегося в 35 больницах Испании с января 1999 по апрель 2000 г., было изучение факторов риска смертности в течение 30 дней от момента установления диагноза ВП. Авторы выяснили, что резистентность к пенициллину, эмпирический выбор антибиотика (β-лактам+макролид, монотерапия β-лактамом или макролидом, левофлоксацин±другой антибиотик, иные комбинации антибиотиков), конкордантность стартовой АБТ не были связаны со смертностью (табл. 8) [115]. 
При сравнении комбинации β-лактама и макролида с монотерапией β-лактамом, макролидом, монотерапией фторхинолоном или комбинацией фторхинолона с другим антибиотиком не выявлено различий в смертности пациентов. Эти данные, по мнению авторов, подтверждают теорию, что лечение больных с ВП в случае установления пневмококковой этиологии заболевания можно проводить в виде монотерапии, по крайней мере, у пациентов со среднетяжелой ВП [115].
В проспективном РКИ установлена сопоставимая клиническая эффективность ступенчатой терапии больных со среднетяжелой и тяжелой ВП комбинацией цефалоспорина и макролида с монотерапией фторхинолоном [116]. Тем не менее, комбинация цефалоспорина III поколения с макролидом, по мнению авторов, может быть предпочтительнее монотерапии фторхинолоном в качестве препарата первого ряда для лечения госпитализированных больных с ВП для минимизации появления полирезистентных нозокомиальных грамотрицательных палочек.
В некоторых исследованиях приводятся аргументы в пользу обязательного применения макролидов. Например, в ретроспективном обсервационном исследовании проанализированы 2 209 эпизодов бактериемии у госпитализированных больных с ВП, включая больных с сепсисом и дыхательной недостаточностью, поступавших из дому либо из домов длительного ухода. В исследование не включали пациентов с фунгемией и больных, которые не получали антибиотики в первые сутки госпитализации [117].
Бактериемию устанавливали в том случае, если имел место рост микроорганизмов из образцов крови, взятых в первые 36 ч пребывания в стационаре, при условии, что выделенный микроорганизм не трактовался как контаминант (например коагулазонегативные стафилококки, Corynebacterium spp. (за исключением C. jeikeium), Clostridium spp., Micrococcus spp., Propionibacterium spp. и Bacillus spp.) [118].
Больные трактовались как получающие антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, если в течение первых 24 ч пребывания в стационаре им назначали макролид, фторхинолон или тетрациклин в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, неактивными в отношении атипичных патогенов.
Пациенты из группы, не получавшей антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, были старше, чаще поступали в стационар из домов длительного ухода, реже получали антибиотики в первые 8 ч пребывания в стационаре. Других различий в сравниваемых группах, включая частоту госпитализации в ОРИТ, не выявлено.
Смертность в течение 30 дней от момента госпитализации была выше в группе больных, не получавших антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов. Однако по четырем другим изученным параметрам (госпитальная смертность, длительность пребывания в стационаре, выписка домой или перевод в другой стационар, повторная госпитализация в течение 30 дней) различий между группами сравнения не было.
Из антибиотиков, активных в отношении типичных патогенов, только лечение макролидами ассоциировалось со снижением госпитальной смертности (ОР – 0,59; 95% ДИ – 0,40-0,88), смертности в течение 30 дней от момента госпитализации (ОР – 0,61; 95% ДИ – 0,43-0,87) и частоты повторной госпитализации в этот же промежуток времени (ОР – 0,59; 95% ДИ – 0,42-0.85). Косвенные данные указывают на то, что лучшие исходы (снижение смертности в течение 30 дней от момента госпитализации) отмечаются у больных, получавших макролиды свыше 96 ч, по сравнению с менее продолжительной терапией антибиотиками этого класса.
Факторами, связанными с лучшим прогнозом, были также меньшая тяжесть заболевания, конкордантная АБТ (хотя бы один (или единственный) стартовый антибиотик активен в отношении выделенного патогена по результатам микробиологических исследований) и монотерапия. Последнее наблюдение противоречит результатам ранее опубликованных работ [101, 111], хотя и не является единственным в своем роде [90, 119]. В то же время, исследования, в которых были выявлены преимущества монотерапии перед комбинированной АБТ, включали больных более старшего возраста, чем исследования, в которых продемонстрировано превосходство комбинаций антибиотиков. Одним из возможных объяснений может быть большая чувствительность людей старшей возрастной группы к побочным эффектам лекарственной терапии, частота (и выраженность) которых выше при одновременном использовании двух и более антибиотиков [117].
Преимущества макролидов не распространялись на другие антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов. Это наблюдение противоречит гипотезе о том, что позитивные эффекты антибиотиков, активных в отношении атипичных патогенов, объясняются воздействием на коинфекцию микоплазм, хламидофил и т. д.
Возникает вопрос: «Каким образом результаты данного исследования могут повлиять на клиническую практику?» С одной стороны, превосходство монотерапии над комбинированной АБТ не позволяет рекомендовать комбинацию β-лактама с макролидом вместо монотерапии фторхинолонами, с другой – убедительное доказательство пользы от лечения макролидами подтверждается результатами ряда ранее опубликованных исследований эффективности монотерапии антибиотиками этого класса [119-121]. Однако большинство экспертов возражает против монотерапии макролидами у госпитализированных больных с ВП [44, 122-124]. По-видимому, можно говорить скорее о том, что если возникает необходимость комбинировать с β-лактамом антибиотик, активный в отношении атипичных патогенов, то предпочтение следует отдавать макролидам.
Во многих исследованиях было продемонстрировано преимущество монотерапии фторхинолонами перед комбинацией β-лактама с макролидом. Например, у больных, леченных моксифлоксацином, смертность и длительность пребывания в стационаре была ниже, чем у получавших β-лактам (в виде монотерапии или в комбинации с макролидом) [125]. Однако в данной работе, во-первых, не были четко прописаны критерии применения кларитромицина и, во-вторых, использовалась весьма либеральная характеристика тяжелого течения ВП (общая смертность 4,8% вместо ожидаемых 20-25% и более).
Первоначальное лечение фторхинолонами (89,5% – левофлоксацин) независимо ассоциируется с низким риском клинической неудачи [126]. В других работах продемонстрированы недостоверная тенденция к снижению смертности в том случае, если госпитализированных больных с ВП лечили левофлоксацином [115], и сопоставимая клиническая эффективность монотерапии моксифлоксацином и комбинированной АБТ (β-лактам+другой фторхинолон) [127, 128].
Тем не менее, во многих исследованиях, в которых было продемонстрировано преимущество монотерапии фторхинолонами над комбнацией β-лактама с макролидом, назначение последнего оставляли на усмотрение врача. В действительности значительная часть больных получала только β-лактамы. Кроме того, фармацевтические компании были спонсорами большинства исследований, в связи с чем из них умышленно исключали больных с тяжелыми ВП.
5. Влияет ли предпочтение монотерапии или комбинированной АБТ на эффективность лечения больных с ВП?
Основным недостатком обсуждавшихся выше работ является то, что все они были нерандомизированными, а большинство из них – еще и ретроспективными. Более того, достоверно оценить возможную пользу от комбинированной АБТ по сравнению с монотерапией госпитализированных больных с ВП на основании обсервационных исследований невозможно, поскольку предпочтения назначения того или иного режима существенно различаются [129].
Больные, получающие антибиотики, активные в отношении атипичных патогенов, вероятно, a priori отличаются от тех, кто лечится только β-лактамами. В одном из исследований исходы заболевания в двух группах пациентов сравнили на основании анализа склонности к назначению (и разработки соответствующей шкалы) того или иного режима терапии. Эти различия обычно не учитываются при анализе факторов риска смертельного исхода. При сравнении двух дивергентных групп с наличием обширных неперекрываемых областей классические методы мультивариантной коррекции могут быть неадекватными [130].
Смертность в группе комбинированной АБТ была закономерно ниже, чем в группе монотерапии. Однако различия исчезали, в том числе и среди больных самого высокого риска (IV и V классы по шале PSI), как только сопоставляли немногочисленные пары больных, отобранные с помощью «шкалы склонности». Авторы пришли к следующим выводам:
• пациенты, получающие комбинированную АБТ, отличаются от тех, кто лечится только β-лактамами;
• эти различия препятствуют использованию обсервационных исследований для подтверждения преимуществ одного режима терапии перед другим;
• избыточное использование макролидов, не обоснованное доказательствами улучшения исходов, имеет много негативных последствий;
• необходимо проведение РКИ, в котором бы сравнивали эффективность монотерапии β-лактамом и комбинации того же β-лактама с макролидом у больных с ВП [129].
6. Сроки разрешения симптомов заболевания
Для оценки быстроты разрешения клинических симптомов ВП была предложена концепция «время до достижения клинической стабильности», согласно которой объективным показателем клинического улучшения может служить нормализация пяти жизненноважных параметров:
1 – систолическое АД ≥90 мм рт. ст.;
2 – ЧСС ≤100 в 1 мин;
3 – ЧДД ≤24 в 1 мин;
4 – температура тела ≤37,2 ^оС;
5 – насыщение артериальной крови кислородом (SaO₂) ≥90% [131].
При использовании этих критериев было показано, что у госпитализированных больных с ВП медиана времени до достижения клинической стабильности составляет менее 3 сут, независимо от класса риска по шкале PSI [132]. В другом обсервационном исследовании с помощью перечисленных выше критериев (незначительно модифицированных) установлено, что данный показатель составляет 4 сут [126].
Сроки разрешения симптомов заболевания анали