Хронический вирусный гепатит В у детей

По оценкам многих экспертов, в мире насчитывается около 300-400 млн носителей вируса гепатита В. От заболеваний, вызванных этим вирусом, ежегодно погибают около 2 млн человек.
Российские статистические данные свидетельствуют, что в структуре хронических вирусных гепатитов (ХВГ) у детей в 29,2% случаев регистрируют ХВГ В, в 33,3% – ХВГ С, в 16,7% – ХВГ В+С, в 4,1% – ХВГ В+D, в 16,7% – гепатит невыясненной этиологии [3]. К сожалению, в Украине этот показатель установить невозможно ввиду отсутствия регистрации этиологической структуры ХВГ у детей и взрослых.
Путями передачи вируса гепатита В являются парентеральный, половой, перинатальный, а также контактно-бытовой, реализующийся, вероятно, при тесном контакте с открытыми поврежденными участками тела, ранами и особенно распространенный внутри детских коллективов, семьи и в регионах с высокой заболеваемостью HBV-инфекцией [13, 15, 16]. Вирус гепатита В может длительное время сохраняться вне организма, а HBeАg-позитивные лица с HBV-инфекцией при наличии открытых ран во время контакта с поверхностями окружающей среды способны оставлять на них большое количество вирусных частиц [13, 21].
В Украине, по данным Л.В. Мороз [10], инфицированность беременных вирусом гепатита В составляет 24,3%. В случае заболевания женщины острым ВГ В в І триместре беременности вероятность инфицирования новорожденного составляет около 10%, во ІІ-ІІІ триместре – 30-60% [6]. Трансплацентарная передача от HBsАg-положительных матерей не превышает 8%, но с практической точки зрения каждую HBsАg-положительную беременную следует считать представляющей большую опасность в плане инфицирования ребенка и проводить соответствующие профилактические мероприятия [8].
ХВГ у детей характеризуются субклиническим течением, которое проявляется преимущественно астеновегетативными расстройствами, незначительным увеличением печени при нормальном или незначительном повышении уровня трансаминаз крови [2].
Естественное течение ХВГ В зависит от клинической формы заболевания (HBeАg-позитивный или HBeАg-негативный), возраста, в котором имело место инфицирование, а также пути заражения. Вероятность развития хронического поражения печени при HBV-инфекции резко возрастает при инфицировании ребенка внутриутробно, а также в грудном и раннем детском возрасте. При инфицировании внутриутробно и на 1-м году жизни частота развития хронических форм заболевания достигает 90-100%, в возрасте старше 2 лет – 20-30%, у подростков и взрослых – менее 5% [8].
У детей с HBeАg-позитивным вариантом ХВГ В при перинатальном инфицировании иммунотолерантная фаза может продолжаться от 10 до 30 лет. При этом отмечается высокий уровень ДНК HBV в крови, нормальное или близкое к нормальному содержание трансаминаз крови. Спонтанная сероконверсия HBeАg в анти-HBeАg при этом встречается крайне редко.
В случае инфицирования детей в старшем возрасте ХВГ В отличается более тяжелым течением. Манифестация заболевания наступает в 30-40 лет. Спонтанная сероконверсия имеет место у 8-15% больных. Чем выше уровень АЛТ, тем чаще она возникает. Вероятность спонтанного исчезновения HBsАg не превышает 0,5%. Заболеванию свойственно прогрессирующее течение. Частота осложнения ХВГ В развитием цирроза печени при HBeАg-позитивном гепатите составляет 2-5,5%, при HBeАg-негативном – 8-10%. Формирование цирроза печени у детей отмечается реже, чем у взрослых [5].

Диагностические критерии ХВГ В:
1. Наличие в крови HBsАg более 6 мес.
2. Уровень HBV ДНК в сыворотке крови более 10⁵ копий/мл (10⁴ МЕ/мл).
3. Постоянно или периодически повышенный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови.
4. Наличие гистологической картины хронического гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени более 4).
«Носительство HBsАg»:
1. Наличие в крови HBsАg более 6 мес.
2. Отсутствие в крови HBeАg и наличие анти-HBeАg.
3. Уровень HBV ДНК в сыворотке крови менее 10⁵ копий/мл (10⁴ МЕ/мл).
4. Нормальный уровень АЛТ/АСТ в сыворотке крови при повторном определении.
5. Отсутствие гистологической картины гепатита по данным биопсии печени (гистологический индекс активности воспалительно-некротического процесса в печени менее 4).
Разрешившийся гепатит В:
1. Перенесенный острый или ХВГ В в анамнезе или наличие в крови анти-HBc или/и анти-HBsАg.
2. Отсутствие в крови HBsАg.
3. Отсутствие HBV ДНК в сыворотке крови.
4. Нормальный уровень АЛТ в сыворотке крови.
Лечение ХВГ В проводится у пациентов с высоким риском развития цирроза печени. У детей выявлена прямая зависимость между выраженностью цирротических изменений в печени и степенью активности цитолитических ферментов крови. Также имеет значение уровень виремии. Влияние таких факторов, как возраст, способ инфицирования, наличие сопутствующих заболеваний, длительность течения инфекции, на формирование цирроза печени не установлено [12].
В настоящее время для лечения ХВГ В используют препараты интерферона-α, пегелированные формы интерферонов, нуклеозидные аналоги – ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин. Пегелированные формы интерферонов и последние три препарата рекомендованы к применению только у взрослых. Детям интерферон-α при ХВГ В рекомендуется в дозе 6 млн МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 6 мес, ламивудин – в дозе 3-4 мг/кг (не более 100 мг в день) в продолжении не менее 12 мес.
Показания к противовирусной терапии ХВГ В:
• высокая вирусная нагрузка – более 2х10⁵ копий в 1 мл (2х10⁴ МЕ/мл) при НВеАg-позитивном гепатите и более 2х10⁴ копий в 1 мл (2х10³ МЕ/мл) при НВеАg-негативном гепатите;
• превышение уровня АЛТ в 2 и более раз (в течение 6 мес и более).

Детям с нормальным уровнем АЛТ и активной репликацией вируса гепатита В, носителям HBsАg противовирусная терапия не показана.

Абсолютные противопоказания к интерферонотерапии у детей:
• психозы и эписиндром (даже в анамнезе);
• цитопения (нейтрофилы – <1500 в 1 мм³, тромбоциты – <100 000 в 1 мм³);
• аутоиммунные заболевания (гепатит аутоиммунный, тиреоидит);
• почечная и печеночная недостаточность;
• состояние после трансплантации органов (исключая печень);
• декомпенсированный сахарный диабет.
Относительные противопоказания к назначению интерферона-α у детей:
• острый ВГ В;
• другие аутоиммунные заболевания;
• декомпенсированный цирроз печени;
• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой и легочной систем;
• лейкопения, тромбоцитопения;
• ВИЧ-инфицирование;
• возраст менее 3 лет;
• депрессии;
• гиперчувствительность к препаратам интерферона;
• наличие печеночно-клеточной недостаточности.
Предикторы эффективности интерферонотерапии у детей:
1. Горизонтальный путь передачи.
2. Женский пол.
3. Небольшая продолжительность заболевания (до 3 лет).
4. Повышение активности трансаминаз (в 2 раза и более).
5. Низкая вирусная нагрузка (меньше 2х10⁶ копий/мл (2х10⁵ МЕ/мл).
6. «Дикий» штамм вируса (HBеАg-позитивный).
7. Отсутствие иммуносупрессии.
Если учет предикторов предполагает низкие шансы на успех терапии, режим лечения может быть изменен:
• доза увеличивается за счет ежедневного введения интерферонов в течение первых 4-6 нед с последующим переходом на введение 3 раза в неделю;
• курс лечения увеличивается до 12 мес.
Контроль эффективности и безопасности осуществляется с 1-го дня и продолжается в течение всего курса лечения:
• целенаправленно собираются сведения о возможных побочных эффектах терапии;
• проводится клинический анализ крови + тромбоциты: в 1-й месяц лечения 2-3 раза, а затем ежемесячно;
• выполняется биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, белок и его фракции, мочевина, креатинин) – 1 раз в месяц;
• осуществляется вирусологический контроль (HBsАg, HВeAg, анти-HBe, ДНК HBV) – 1 раз в 3 мес;
• проводится УЗИ печени – 1 раз в 6 мес.
Оценка эффективности интерферонотерапии:
1. Первичная ремиссия (в конце курса лечения в течение 6-12 мес):
1) полная ремиссия:
• снижение уровня ДНК HBV до неопределяемого;
• нормализация уровня АЛТ;
• снижение гистологической активности на 2 и более балла и отсутствие прогрессирования фиброза при повторной биопсии;
2) частичная ремиссия (в конце курса лечения в течение 6-12 мес):
• снижение вирусной нагрузки;
• нормализация или снижение уровня АЛТ в 2 и более раза;
• улучшение гистологической картины печени;
3) стабильная ремиссия:
• сохранение полной ремиссии в течение 6-12 мес после отмены лечения.
2. Отсутствие ремиссии (через 6 мес от начала лечения):
• сохранение вирусной репликации;
• отсутствие снижения уровня АЛТ;
• отсутствие положительной динамики в гистологической картине печени.
3. Рецидив:
• ранний (возникает в ходе лечения);
• поздний (развивается после прекращения терапии) [5, 11, 19].
Лечение ХВГ В у детей следует начинать не ранее чем через 6 мес наблюдения за больным, так как возможна самопроизвольная сероконверсия и нормализация уровня АЛТ. В случае высокой вирусной нагрузки и низких или нормальных цифр АЛТ за больным устанавливается наблюдение в течение 6 мес, и при сохранении показателей на том же уровне рекомендуется проведение биопсии печени. При высокой активности воспалительного процесса в печени по данным биопсии необходимо решать вопрос о проведении противовирусной терапии. Это связано с тем, что у больных, даже с нормальными показателями АЛТ, возможно формирование цирроза печени. В публикации E. Moraru и соавт. [20] указывается, что у 20% детей с НВеАg-позитивным ХВГ В с нормальным уровнем АЛТ через 15 лет наблюдения был выявлен цирроз печени.
В ранее проведенных исследованиях была доказана достаточная эффективность терапии интерфероном ХВГ В у детей. Стойкий вирусологический ответ получили у 40-45% [1, 20] и у 80% детей [2]. Однако в ряде работ было показано, что применение монотерапии интерфероном у детей с ХВГ В недостаточно эффективно в отношении элиминации вируса. В работе Г.П. Мартынова и соавт. [9] указывается на исчезновение ДНК HBV лишь у 16,6% детей, которые прошли курс лечения интерфероном-α или комбинацией интерферона-α с ламивудином, а полной первичной ремиссии не отмечалось ни в одном случае.
Несмотря на неоднозначность данных об эффективности терапии интерфероном-α детей с ХВГ В в отношении элиминации ДНК HBV, приведенные ниже результаты исследований подтверждают необходимость проведения полного курса лечения. Исследованиями М.М. Котович [7] установлено, что устойчивый вирусологический ответ после окончания курса лечения ХВГ В у детей интерфероном-α имел место у 22,2% пациентов по сравнению с 14,8% детей, не получавших противовирусную терапию. Однако через 5 лет после окончания терапии показатели сероконверсии и элиминации ДНК HBV у этих детей выравнивались. Так, сероконверсия отмечена у 31,5% пациентов, получавших интерферонотерапию, и у 31,8% детей из группы сравнения. Элиминацию ДНК HBV установили у 31,5 и 27,4% больных соответственно. Отмечена в 2 раза большая частота элиминации HBsАg в отдаленных наблюдениях у больных основной группы. Важно то, что через 5 лет отсутствие воспалительных изменений в ткани печени имело место у 25% детей, получавших интерферон-α, и у 10% детей из группы сравнения; тяжелый вариант гепатита отмечен у 0 и 10% пациентов соответственно; цирроз печени – у 25 и 40% детей соответственно. У одного больного из группы сравнения выявлена гепатоцеллюлярная карцинома. Подобные результаты получены в исследовании F. Bortolotti и соавт. [14]. Это указывает на необходимость проведения противовирусной терапии у детей с ХВГ В, несмотря на возможный невысокий уровень вирусологического ответа на лечение интерфероном.
В литературе имеются сведения о том, что даже при отсутствии полной ремиссии после проведенного лечения оно оказывает положительное воздействие на течение ХВГ В у детей. В.С. Березенко [2] установила антифибротическое действие рекомбинантного интерферона-α. При изучении индивидуальных показателей профиброгенного трансформирующего фактора роста (TGF-β₁) автором было отмечено, что через 12 мес интерферонотерапии ХВГ В у 50% детей уровень его снижался на 30-40%. Необходимость проведения интерферонотерапии у детей с ХВГ В была подтверждена еще в двух исследованиях. Н. Demir и соавт. (2005) проводили лечение 50 детей с ХВГ В в возрасте от 2 до 15 лет интерфероном-α. В 36% случаев сероконверсия имела место во время проведения интерферонотерапии, в 34% случаев она наступала в течение последующих 12-24 мес после отмены лечения. Авторами был сделан вывод, что терапия интерфероном-α ХВГ В у детей продолжает индуцировать сероконверсию в течение последующих 24 мес после ее отмены. По данным М. Woynarowski и соавт. [22], которые в течение 12 мес проводили лечение 170 детей с ХВГ В интерфероном-α в дозе 3-5 млн/м², сразу после отмены интерферонотерапии сероконверсия произошла у 56,1% пациентов. В последующие 1,3-13,5 года, прошедшие после отмены противовирусной терапии, ежегодно количество HBeАg-позитивных детей уменьшалось на 5,5%, и к концу срока наблюдения их осталось 14,1%. Ни в одном случае не было зафиксировано перехода ХВГ В в цирроз печени.
Показания к применению ламивудина при ХВГ В у детей:
• инфицирование мутантным (HBeАg-негативным) штаммом ВГ В, при котором другие противовирусные средства, в т. ч. интерфероны, менее эффективны. По данным некоторых авторов, противовирусное действие ламивудина у пациентов с мутантным HBeАg-негативным штаммом даже выше, чем с так называемым диким штаммом ВГ В;
• наличие противопоказаний к интерферонотерапии;
• отсутствие у детей ответа на терапию интерфероном;
• тяжелый (в т. ч. декомпенсированный) цирроз печени на фоне сохраняющейся репликации вируса гепатита В;
• внепеченочные проявления ХВГ В.
Рекомендуемая продолжительность лечения ламивудином HBeАg-позитивных пациентов составляет 12 мес. Длительность терапии может быть увеличена в случае, если сероконверсия не произошла. Рекомендуемая продолжительность лечения для HBeАg-негативных пациентов с хроническим гепатитом В составляет более 1 года, однако оптимальная длительность терапии до настоящего времени не установлена.
Отрицательной стороной применения ламивудина является так называемый синдром рикошета – возврат активности АЛТ и вирусной репликации после окончания приема препарата. Однако он возникает тем реже, чем дольше продолжается терапия. Терапия может быть продолжена дольше 12 мес пациентам с HBeАg-позитивным ХВГ В в случае, если сероконверсия не происходит, и может продолжаться в течение нескольких лет.
В результате длительного применения препарата иногда возникает генетически измененный YМDD-штамм вируса, теряющий чувствительность к ламивудину и способный размножаться в его присутствии. Этот штамм вируса гепатита В размножается не так активно, как «дикий» штамм, однако его появление сопровождается повышением активности АЛТ на фоне продолжающегося лечения. Последнее может рассматриваться как косвенный признак произошедшей мутации. YМDD-мутация не носит стойкого характера. Перерыв в лечении на 2-3 мес восстанавливает доминирующее положение «дикого» штамма и чувствительность к ламивудину. Частота возникновения мутантного YМDD-штамма колеблется у взрослых пациентов в пределах 14-32%. У детей предполагаемая частота YМDD-мутации – 7-8% через 6-9 мес от начала лечения и 8-12% – к окончанию годичного курса. Перерыв в лечении сроком на 3 мес способствует нормализации активности АЛТ, после чего прием ламивудина может быть возобновлен [11].
В некоторых публикациях отмечается высокая эффективность применения ламивудина и его комбинации с интерфероном при ХВГ В у детей. Л.Г. Горячева [4] указывает на то, что монотерапия ламивудином приводит к сероконверсии у 87,5% детей и исчезновению ДНК HBV у 20% детей, а комбинированная терапия ламивудином и интерфероном – у 87,5 и 50% больных соответственно. Менее обнадеживающие результаты получены в рандомизированном исследовании, проведенном M.M. Jonas и соавт. [17] у 191 ребенка с ХВГ В. Через 12 мес лечения ламивудином НВеАg исчез лишь у 23% детей. Koсabas и соавт. [18] установили, что при комбинированном применении интерферона-α и ламивудина эффективность терапии ХВГ В у детей не повышается по сравнению с монотерапией этими препаратами. При этом показатели сероконверсии и стойкого вирусологического ответа при монотерапии интерфероном-α, ламивудином и в случае комбинированного применения статистически не отличаются.
Алгоритм наблюдения за пациентами, не нуждающимися в лечении:
• определение уровня АЛТ каждые 6 мес;
• проведение повторного контроля уровня АЛТ каждые 1-3 мес при повышении уровня АЛТ более чем в 1-2 раза по сравнению с верхней границей нормы;
• рассмотрение вопроса о проведении биопсии печени и назначении лечения при повышении уровня АЛТ более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы в течение 3-6 мес, наличии HBeАg в крови и ДНК HBV в сыворотке крови более 10⁵  копий в 1 мл (10⁴ МЕ/мл).
Алгоритм ведения пациентов в фазе «носительства» HBsАg:
• определение уровня АЛТ каждые 6-12 мес;
• определение концентрации HBV ДНК в сыворотке крови и исключение других причин заболевания печени [19] при повышении уровня АЛТ более чем в 1-2 раза по сравнению с верхней границей нормы.

Заключение
1. Эффективность противовирусной терапии ХВГ В у детей до конца не определена.
2. Доказана необходимость проведения противовирусной терапии при ХBГ В у детей с целью предупреждения развития цирроза печени.
3. Необходимость проведения полного курса противовирусной терапии ХВГ В у детей связана с индукцией сероконверсии после отмены интерферонотерапии.

Литература
1. Агаева С.Г. Влияние противовирусной терапии на течение хронического гепатита В у детей // Детские инфекции. – 2004. – № 1. – С. 33-35.
2. Березенко В.С. Клініко-патогенетичні особливості фіброгенезу печінки при хронічних гепатитах у дітей та шляхи його медикаментозної корекції: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – К., 2007. – 37 с.
3. Гасилина Е.С., Чурбакова О.В., Жилякова Т.А., Грекова Т.И. Структура и особенности течения хронического гепатита у детей в современных условиях // Материалы Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов России. – 2005. – С. 51.
4. Горячева Л.Г., Пономарева М.А., Рогозина Н.В., Шилова И.В. Применение ламивудина при хроническом гепатите В у детей // Детские инфекции. – 2004. – № 1. – С. 30-33.
5. Зайцев И.А., Заплотная А.А. Хронический гепатит В в вопросах и ответах. – К., 2006. – 112 с.
6. Каганов Б.С. Вирусный гепатит В: достижения и проблемы // Рос. педиатрический журн. – 1998. – № 1. – С. 50-60.
7. Котович М.М. Особенности течения хронического гепатита В у детей на фоне противовирусной терапии // Вопросы современной педиатрии. – 2003. – № 4. – С. 7-12.
8. Маер К.П. Гепатит и последствия гепатита. – М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. – 423 с.
9. Мартынова Г.П., Гильдебрандт Н.М., Киселева И.А. Противовирусная терапия хронических гепатитов у детей // Материалы Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов России. – 2005. – С. 115.
10. Мороз Л.В. Хронічні вірусні гепатити В та С. Поширеність, клініко-морфологічні паралелі: Автореф. дис. …д-ра мед. наук. – К., 2002. – 37 с.
11. Рейзис А.Р. // www.hpt.doctor.ru
12. Чуелов С.Б., Гаспарян М.О., Чаплыгина Г.В. и соавт. Цирроз печени при вирусных гепатитах у детей // Материалы Четвертого конгресса педиатров-инфекционистов России. – 2005. – С. 195-196.
13. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C.Y., Lin C.C., Roan C.H., Huang F.Y., Chen C.L. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine // Lancet. – 1983. – V. 1. – P. 1099-1102.
14. Bortolotti F. Treatment of chronic hepatitis B in children // EASL International consensus conference on Hepatitis B. – 2002. – P. 347-357
15. CDC. Hepatitis B virus: a comprehensive strategy for limiting transmission in the United States through universal childhood vaccination. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) // MMWR. – 1991. – V. 40. – P. 1-25.
16. CDC. Recommendations for protection against viral hepatitis. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP) // MMWR. – 1985. – V. 34. – P. 313-335.
17. Jonas M.M., Kelly D.A., Mizerski J., Badia I.B. et al. Clinical Trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B // Engl. J. Med. – 2002. – V. 346. – P. 1706-1713.
18. Koсabas E., Alabaz D., Celik U. Effectiveness of two different doses of interferon alfa monotherapy and combination of lamivudine for the treatment of naive children with chronic hepatitis B infection // J. Hepatology. – 2007. – V. 46. – Suppl. 1. – P. 190.
19. Lok A.S.F., McMahon B.J. AASLD practice Guidelines on Chronic Hepatitis B // Hepatology. – 2007. – V. 45. – P. 507-539.
20. Moraru E., Antonesei L., Sacaci P. et al. Chronic hepatitis B in children long-term surveillance and evolutive pathways // J. Hepatology. – 2007. – V. 46, Suppl. 1. – P. 259.
21. Petersen N.J., Barrett D.H., Bond W.W., Berquist K.R., Favero M.S., Bender T.R., Maynard J.E. Hepatitis B surface antigen in saliva, impetiginous lesions, and the environment in two remote Alaskan villages // Applied Environ Microbiol. – 1976. – V. 32. – P. 572-574.
22. Woynarowski M., Piwczynska K., Wozniak M. et al. Long-term follow-up of children with HBV infection treated with interferon a // J. Hepatology. – 2005. – V. 42, Suppl. 2. – P. 194.