Article types:
References
Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа
Методические рекомендации
pages: 37-43
Продолжение. Начало в № 5 (44) 2011
HHV-6-ассоциированная энцефалопатия
Существует также термин энцефалопатия, вызванная HHV-6, применяемый для тех случаев поражения мозга HHV-6-этиологии, при которых неврологический дефицит соответствует картине подострого или хронического лимбического энцефалита, но отсутствуют данные, подтверждающие воспалительную природу болезни: не наблюдаются гипертермия, признаки общеинфекционного и общемозгового синдромов, а в спинномозговой жидкости (СМЖ) отсутствует плеоцитоз. Течение подобной энцефалопатии вариабельно: от тяжелых, потенциально летальных некротических форм у пациентов со СПИДом и реципиентов органов и тканей до медленно текущих, более благоприятных в смысле летального исхода, подострых и хронических форм болезни у лиц с нормальными лабораторными показателями системного иммунитета. Следует помнить, что у таких пациентов высок риск развития височной медианной эпилепсии (ВМЭ), которая рассматривается сегодня как клиническое проявление хронической HHV-6-инфекции ЦНС. Существуют обоснованные предположения о том, что данный вирус может быть вовлечен в патогенез и других форм эпилепсии.
Диагностика. Нейровизуализационным подтверждением HHV-6-ассоциированной энцефалопатии является выявление двусторонней атрофии височных долей, а также признаки гиппокампального склероза. Кроме того, можно обнаружить рассеянные очаги в белом веществе полушарий головного мозга, количество которых обычно коррелирует с тяжестью заболевания, однако такая корреляция не всегда тесная. В связи с указанной нейровизуализационной картиной таким пациентам иногда устанавливают ошибочный диагноз рассеянного склероза, однако параллельное изучение сывороточной концентрации аутоантител к основному белку миелина позволяет установить правильный диагноз.
| Для исключения рассеянного склероза необходимо оценить титр сывороточных антител против основного белка миелина, уровень которого значительно повышен при аутоиммунном демиелинизирующем процессе и нормальный или слегка повышен при нейроинфекции. |
Результаты ПЦР СМЖ и сыворотки крови положительны только в части случаев, поэтому отрицательные результаты такой диагностики не должны быть критерием отклонения диагноза. При проведении серологических исследований, которые могут быть показаны при сомнительных результатах ПЦР, можно обнаружить нарушение (снижение) соотношения сывороточных и интратекальных специфических IgG, что является достаточно надежным критерием подтверждения диагноза при наличии соответствующей клинико-инструментальной картины.
HHV-6 у пациентов после трансплантации
HHV-6 реактивируется у пациентов после трансплантации, у которых наблюдается иммуносупрессия вследствие лучевой терапии или приема цитостатических химиопрепаратов, назначаемых для предотвращения реакции отторжения пересаженной ткани. Эта реактивация является основной причиной заболеваемости и смертности у данной категории больных (Yoshikawa, 2003). Жалобы на симптомы патологии ЦНС включают нарушения памяти, усталость и трудности в познавательной обработке (Noguchi, 2006), судороги (Zerr, 2006) и посттрансплантационный острый лимбический энцефалит (Seeley, 2007). Судороги являются типичным клиническим проявлением, причем МРТ головного мозга в таких случаях демонстрирует вовлечение медианных отделов височных долей головного мозга. Эти побочные эффекты возникают спустя 3-4 нед после трансплантации.
| Таким образом, HHV-6 – это наиболее распространенная причина дисфункции ЦНС у пациентов после трансплантации. |
Некоторые эксперты, такие как доктор Per Ljungman из Каролинского института, рекомендуют проведение у таких пациентов спинномозговой пункции, и в случае подтверждения диагноза – лечение 6-8-недельными курсами ганцикловира или фоскарнета, даже если вирус выявлен в СМЖ в очень небольшом количестве.
Реактивация HHV-6 также является причиной основных осложнений после трансплантации аллогенных гематопоэтических стволовых клеток, в частности острой реакции «трансплантат против хозяина», отторжения аллотрансплантата, дисфункции ЦНС и смерти (de Pagter, 2008).
При трансплантации почек реактивация HHV-6 может быть связана с развитием хронической нефропaтии аллотрансплантата (Chapenko, 2009).
Последствия реактивации HHV-6 у пациентов при трансплантации печени включают подавление костномозгового кроветворения, дисфункцию ЦНС, пневмонию, гепатит, повышают заболеваемость грибковыми инфекциями и обусловливают более высокий риск отторжения аллотрансплантата (Abdel Massih, 2009).
Диагностика. Всем пациентам, проходящим процедуру трансплантации органов и тканей, должен осуществляться мониторинг HHV-6-инфекции путем проведения ПЦР крови и серологических исследований, чтобы вовремя выявить реактивацию вируса и назначить специфическое лечение. Более того, пациенты, которые являются кандидатами на трансплантацию, должны пройти предварительную диагностику на предмет выявления HHV-6-инфекции, чтобы в случае необходимости получить превентивное лечение до момента трансплантации. Было бы оптимальным исследовать биоптаты пораженных и пересаживаемых органов с использованием количественной ПЦР или ДНК-гибридизации in situ с целью идентификации внутриклеточного вируса. Обнаружение ДНК вируса в клетках трансплантата является показанием для назначения профилактического противовирусного лечения реципиенту после пересадки для предотвращения реакции отторжения, которую может потенцировать вирусный агент, а также для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (при пересадке костного мозга), реализацию которой также может усилить реактивированная HHV-6-инфекция.
HHV-6 при рассеянном склерозе
Появились доказательства того, что HHV-6A играет роль в развитии рассеянного склероза (РС) при помощи прямого воздействия или с вовлечением механизма косвенного влияния, например, выступая в качестве активатора других вирусов – EBV или эндогенных ретровирусов (HERV-W). Об этом свидетельствуют такие факты:
- ДНК HHV-6A была найдена в образцах СМЖ, полученых от пациентов с РС, но не от здоровых людей (Alvarez-Lafuente, 2004; Chapenko, 2003; Berti, 2002; Soldan, 1997);
- более высокое содержание ДНК HHV-6 найдено в сыворотке пациентов с РС во время обострений, чем во время ремиссий болезни (Alvarez-Lafuente, 2004);
- более высокое содержание ДНК HHV-6 обнаружено в острый период РС при гистохимическом исследовании и ПЦР in situ биоптатов из зон бляшек, чем в биоптатах, полученных из мест неповрежденного белого вещества (Challoner, 1995; Goodman, 2003);
- усиление пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на HHV-6A выше у пациентов с РС, чем в контрольной группе, в частности у 67% пациентов с РС наблюдался лимфоцитоз в ответ на HHV-6, тогда как в контрольной группе – лишь в 32% случаев (Soldan, 2000);
- анти-HHV-6 интратекальные антитела (то есть антитела, произведенные в СМЖ) наблюдались у 22% пациентов с верифицированным РС и в 0% случаев – в контрольной группе (Derfuss, 2005);
- титры IgM и антител IgG к раннему антигену HHV-6 (антитела, которые появляются только во время острой фазы инфекции) значительно выше у пациентов с РС, чем в контрольной группе (Patnaik, 1995; Soldan, 1997; Ablashi, 2000).
Claude Genain и исследователи из UCSF индуцировали симптомы, подобные РС, у обезьян, проводя им инъекции препарата, содержащего вирионы HHV-6A (International Conference on HHV-6 & 7, 2006).
Идея о том, что возбудители инфекции могут играть существенную роль в развитии РС, имеет, по крайней мере, 200-летнюю историю. Многие особенности заболевания предполагают возможную причастность болезнетворных микроорганизмов, а именно: ремиттирующее течение, географическая изменчивость распределения и периодические эпидемии, такие как вспышка на Фарерских островах в 1940-х годах прошлого столетия.
Причины для подозрения вирусных агентов как этиологических факторов при РС следующие:
- все демиелинизирующие дисфункции с известной этиологией вызваны вирусами;
- противовирусное лечение при помощи бета-интерферона при РС продемонстрировало свою эффективность;
- характерные симптомы РС наблюдаются и при инфекциях, обусловленных вирусами, особенно если говорить о представителях семейства Herpesvirus;
- симптомы РС ухудшаются при наличии вирусных инфекций и могут быть спровоцированы даже холодом;
- герпетические инфекции, как и РС, могут проявиться в ответ на напряжение, высокую температуру и другие инфекции;
- факторы окружающей среды играют более важную роль, чем наследственная предрасположенность, и при герпесвирусных инфекциях, и при РС;
- также были получены сообщения о связи заболевания с географическим фактором.
За эти годы было исследовано много инфекционных факторов, которые могли сыграть роль в развитии РС. Одними из ведущих рассматривались микобактерии туберкулеза, возбудители кори, эпидемического паротита, краснухи, вирус простого герпеса, ретровирусы, вирус опоясывающего герпеса/ветряной оспы, аденовирусы, коронавирусы, вирус коровьей оспы и даже Borrelia burgdorferi.
Сегодня основное внимание сосредоточено на HHV-6, вирусе Эпштейна – Барр (EBV), Chlamydia pneumoniae и человеческих эндогенных ретровирусах (HERVs).
Одним из факторов, препятствующих дальнейшему изучению HHV-6A у пациентов с РС, является то, что во многих проведенных исследованиях использовались диагностические тесты, недостаточно чувствительные, чтобы обнаружить вирус в случаях низкоактивной хронической инфекции.
Молекулярная мимикрия, присущая HHV-6, была предложена как один из механизмов, который мог опосредовать аутоиммунный процесс. Одно из исследований показало, что определенные структуры, кодирующиеся геномом HHV-6, идентичны антигенам основного белка миелина. Важно, что и количество T-клеток, и титр антител к этим аминокислотным последовательностям были существенно повышены у пациентов с РС (Tejada-Simon, 2003). Кроме того, инфицированные в пробирке глиальные клетки продемонстрировали способность ослаблять клеточный иммунный ответ и увеличили число олигодендроцитных маркеров, что свидетельствует о возможности HHV-6-инфекции влиять на механизмы восстановления нервной ткани (Dietrich, 2004).
Лидирующей теорией, объясняющей развитие CMV-индуцированных аутоиммунных состояний у пациентов после трансплантации, является та, согласно которой белок, находящийся на поверхности клеток при CMV-инфицировании тканей, включается в состав вирусной частицы, что способствует индукции реакции отторжения трансплантата или реакции «трансплантат против хозяина». Соответственно, можно предположить, что миелиновые белки при инфицировании олигодендроцитов могут включаться в состав частиц HHV-6A, так как эти вирусы многократно инфицируют и покидают клетки ЦНС у больных с РС и синдромом хронической усталости (СХУ).
Результаты недавно проведенных исследований позволили предположить, что HHV-6A является этиологическим фактором развития СХУ и РС. Эти исследования, используя методики, позволяющие дифференцировать активное и скрытое состояние вируса, показали исключительно прочную ассоциацию между HHV-6A, РС и СХУ. Мы теперь знаем, что невысокий уровень скрытого вируса может быть идентифицирован в образцах ткани, а активная инфекция должна оцениваться на основании определения количества ДНК HHV-6 в сыворотке крови или плазме. Это объясняет отрицательные результаты изучения ассоциации между HHV-6A и СХУ, которые были получены в прошлом. Отрицательные исследования основывались прежде всего на не вполне адекватных методах исследования, не позволяющих дифференцировать скрытую и реактивированную форму вируса.
При РС 88% пациентов жалуются на проявления умеренной или тяжелой усталости. Как и при СХУ, пациенты с РС также страдают от сниженной скорости обработки информации. У них отмечается увеличение объемов желудочковых систем головного мозга и изменения метаболизма глюкозы в зоне предлобной коры. Okada и соавт. (Okada, 2004) сообщили о 11% сокращении объема предлобного серого вещества при использовании морфометрического анализа у пациентов с СХУ; эти же изменения найдены и при РС. ДНК HHV-6A была обнаружена в СМЖ, бляшках демиелинизации и других нервных клетках при обоих заболеваниях. Это побудило некоторых ученых заключить, что эти неврологические расстройства имеют общую этиологию.
Противовирусные методы лечения уже успешно используются и для РС (интерферон, амантадин), и для СХУ (амплиген). Если активная HHV-6A-инфекция идентифицирована у пациентов с СХУ и РС, то необходимо назначение противовирусных и иммуномодулирующих средств, так как это может помочь добиться существенного терапевтического эффекта. У такого лечебного подхода есть достаточный потенциал, чтобы уменьшить выраженность усталости и улучшить функцию ЦНС у пациентов с HHV-6A-виремией.
Диагностика. Хотя диагностика вирусной инфекции не вошла в стандарты ведения пациентов с РС, мы считаем целесообразным проведение ПЦР СМЖ и крови на предмет наличия ДНК HHV-6 (с акцентом на HHV-6А). Осуществление длительного противовирусного лечения позволяет достигнуть выраженной положительной динамики у отдельных пациентов, поэтому такой подход не должен игнорироваться, особенно при недоступности терапии бета-интерфероном и глатирамера ацетатом. На сегодняшний день существует лишь одно опубликованное доказательное исследование, изучавшее эффективность терапии валацикловиром пациентов с РС, которое продемонстрировало положительный, однако не достоверный эффект на клинико-инструментальные показатели течения болезни.
HHV-6 при СХУ
Вирусы уже долгое время рассматриваются как причина СХУ, но исследования, проведенные до сих пор, были недостаточно убедительными, частично из-за недостатка адекватных методов, позволяющих обнаружить вирус в хронической фазе, которая протекает не в крови, а в разнообразных органах и тканях. Внезапное начало СХУ у некоторых пациентов в виде «инфекционноподобной» болезни, природа некоторых симптомов заболевания (например фарингит или лимфаденопатия) и состояние хронической активации иммунитета дают основание предполагать, что эта патология может быть вызвана вирусом. Признаки СХУ были описаны при множестве острых инфекций (Leventhal, 1991; Rosen, 1982; Cluff, 1959; Salit, 1985). Многие исследователи сообщили об энтеровирусных инфекциях у пациентов с симптомами СХУ (Cunningham, 1990; Gow, 1991; Gow, 1996; Bowles, 1993; Clements, 1995; Richardson, 1995; Soteriou, 1996). Кроме того, результаты некоторых исследований позволили предположить, что парвовирус также может индуцировать развитие СХУ у некоторых пациентов (Керр, 2001; Керр, 2002; Matano, 2003).
Недавнее наблюдательное исследование подтвердило существование постинфекционного синдрома усталости, который часто описывался у реконвалесцентов после инфекционного мононуклеоза. Hickie и коллеги изучили эпизоды острой инфекции, вызванной EBV, вирусом Ross River и Coxiella burnetii в одном городке в Австралии (Hickie, 2006). Исследование с участием 253 пациентов продемонстрировало, что постинфекционный синдром усталости отмечался у 12% пациентов спустя шесть месяцев после окончания острой инфекции.
Некоторые исследования показали активацию противовирусного иммунного ответа у пациентов с СХУ (Suhadolnik, 1997; Gow, 2001). Генетические исследования при СХУ продемонстрировали аномальную активацию митохондриального фактора инициации трансляции EIF4G1, что обычно отмечается при хронической вирусной инфекции (Kerr, 2005).
Другие исследования позволили выявить, что при СХУ отмечается сниженная активность естественных киллеров – важных клеток врожденного противовирусного иммунитета, что предрасполагает к развитию хроничекой вирусной патологии (Siegel 2006; Klimas, 1990), а также имеет место пониженная активность Тh 1 типа и, наоборот, активация Th2, что обычно наблюдается при хронических вирусных инфекциях (Patarca, 2001).
Вирусные инфекции уменьшают уровень полиненасыщенных жирных кислот в сыворотке крови, который также снижен у пациентов, страдающих СХУ. Учитывая факт, что способность к обмену незаменимых жирных кислот ослабевает под влиянием хронической вирусной инфекции, что приводит к нарушению функции клеточных мембран, многие признаки СХУ можно объяснить именно влиянием инфекционного агента на липидный обмен (Puri, 2006).
Наконец, противовирусное лечение (амплиген, изопринозин, бета-интерферон, валацикловир, валганцикловир) было расценено как эффективное при СХУ в нескольких небольших исследованиях (Strayer, 1994; Lerner, 2001; Lerner 2006; Montoya, 2006).
Напомним, что HHV-6 – это инфекционный агент, который может сохраняться в мозговой ткани даже после того, как специфические антитела, выработанные во время первичной инфекции, уже не выявляются в плазме крови. Поэтому диагноз хронической инфекции нелегко доказать при помощи стандартных лабораторных исследований, даже учитывая тот факт, что длительное время настойчиво предполагали этиологическую роль именно этой инфекции при СХУ, особенно в сочетании с EBV – возбудителем инфекционного мононуклеоза.
Как ни странно, одним из лучших тестов для верификации активной инфекции может оказаться не новый метод ПЦР, а широко доступная и относительно недорогая методика серологической диагностики с идентификацией антител класса IgG против HHV-6 (иммуноферментный анализ). В то время как титр IgG против HHV-6 на уровне 1:640 может быть совершенно нормальным для 4-летнего ребенка или подростка, у 45-летнего человека такие изменения, как правило, являются симптомом активной инфекции. Титры IgM редко положительны, но могут повышаться после первичной инфекции, если реактивация вируса произошла по истечении длительного латентного периода.
| При исследовании пациентов с СХУ было доказано, что высокие титры антител класса G против HHV-6 действительно коррелируют с активной фазой инфекции. |
Во многих случаях невозможно найти прямое доказательство наличия вируса, и единственным способом продемонстрировать, существует ли такая ассоциация, является лечение; если на фоне специфической терапии происходит выздоровление, то это является доказательством правильного диагноза. Известный специалист по инфекционным заболеваниям Jose Montoya из Стэнфордского университета провел пробное лечение 12 пациентов, которые страдали СХУ и у которых отмечались высокие уровни антител к HHV-6 и EBV. Ученый смог добиться снижения титров антител с помощью противовирусного средства, причем улучшение отмечались в 75% случаев. Некоторые из этих пациентов были больны более 10 лет.
Большинство врачей отказываются использовать сильное противовирусное средство без уверенности, что вирус активен. Уровни антител могут оставаться повышенными в течение многих лет после первичной инфекции, и в некоторых случаях такие находки просто указывают на иммунную память о перенесенной в прошлом первичной инфекции. Montoya рассуждал так: поскольку у 97% людей наблюдалась первичная HHV-6-инфекция до 2-летнего возраста, чрезвычайно высокие уровни антител у взрослых могут означать активную болезнь (иммунная память против HHV-6 редко длится более 10 лет). Результаты терапии ex juvantibus до сих пор свидетельствуют, что теория Montoya может быть правильной.
Попытки установить ассоциацию между HHV-6 и СХУ осложняются фактом, что несколько исследований были проведены с использованием неадекватных тест-систем, не позволяющих дифференцировать активную и скрытую инфекции. Эти исследования не выявили ассоциации между HHV-6 и СХУ, опровергая выдвинутые ранее предположения. При использовании системы для диагностики активной инфекции, такой как детекция IgG к раннему антигену (определение антител, которые присутствуют только во время активной инфекции), были получены противоположные результаты, на основании чего можно сделать вывод, что использование правильной методологии тестирования подтверждает вирусную этиологию СХУ.
В целом, было проведено около 27 исследований, посвященных изучению ассоциации между СХУ и HHV-6. Результаты этих работ варьировали в зависимости от того, использовались ли в исследовании лабораторные тесты, позволяющие дифференцировать активную и латентную инфекцию.
Во всех 10 рационально спланированных исследованиях была подтверждена ассоциация между HHV-6 и СХУ. Однако из 17 проведенных исследований, при которых используемые тесты не могли дифференцировать активную и латентную фазу вируса, только 6 (35%) продемонстрировали указанную ассоциацию.
К тестам, которые позволяют диагностировать активную и латентную форму инфекции (хотя и недостаточно хорошо), относятся следующие:
- ПЦР сыворотки крови и СМЖ (идентификация ДНК вирионов вируса);
- определение уровня специфических IgM как раннего маркера инфекции;
- определение уровня IgG к раннему антигену вируса;
- получение положительной первичной клеточной культуры;
- обнаружение лимфоцитарного ответа (Buchwald, 1992; Josephs, 1991; Zorzenon 1996; Patnaik 1995; Wagner, 1996; Ablashi, 2000).
Исследования, которые не позволяют дифференцировать острую и хроническую фазы инфекции:
- ПЦР цельной крови (обнаружение ДНК как вирионов, так и эписомальных форм вируса);
- определение сывороточных уровней IgG против поздних антигенов;
- определение титров антител класса G, не превышающих высокого порога.
Изоляция вируса в чувствительных культурах клеток (вирусологический метод) – малочувствительный и слишком громоздкий метод, чтобы быть полезным для широкой клинической практики (Secchiero, 1995; Reeves, 2000; Koelle, 2000). Эксперт Энтони Комарофф из Гарварда указывает, что количество пациентов, принимавших участие в исследованиях, по результатам которых была выявлена ассоциация между СХУ и острой HHV-6-инфекцией (717 больных), намного больше, чем число участников исследований, с помощью которых было невозможно провести корректное дифференцирование острого и хронического процесса (48 больных; Komaroff, 2006).
| При использовании чувствительных методов исследования особое внимание следует уделять тесту, который позволяет выявить антитела к раннему белку HHV-6, синтезирующиеся только во время острой фазы инфекции и играющие важную роль в развитии СХУ. |
Ablashi и соавт. выявили, что у 54% пациентов с СХУ обнаруживали IgM к HHV-6 (выявление ранних антител), а у здоровых доноров такой результат был зафиксирован лишь в 8% случаев (Ablashi, 2000).
Пэтнэйк и Комарофф в своих исследованиях установили, что у 60% пациентов, страдающих СХУ, отмечались положительные результаты при выявлении сывороточных IgM к HHV-6, однако такие данные обнаруживались лишь у 4% добровольцев из контрольной группы (Patnaik, 1995).
Эпидемиолог из CDC (Centers for Disease Control and Prevention) д-р William Reeve провел исследование, которое сделало наибольший вклад в формирование пессимистического взгляда на роль HHV-6 при СХУ. Исследователь производил поиск ДНК вируса в клетках с помощью ПЦР и не обнаружил различий между 26 пациентами с СХУ и 52 здоровыми добровольцами. Однако это испытание не позволяло дифференцировать активный и скрытый вирус, поэтому данные, полученные в таком исследовании, не могут быть признаны корректными.
К сожалению, CDC не проводил другого исследования, посвященного изучению ассоциации между HHV-6 и СХУ, с более сложным диагностическим подходом. Теперь, когда есть новые диагностические методы (включая количественную ПЦР, метод обнаружения РНК-мессенджера и иммуноморфологические методы для идентификации антигенемии, сформированной ранним вирусным антигеном), срочно требуются новые исследования в этой области.
Диагностика. Всем пациентам с верифицированным диагнозом СХУ необходимо проведение ПЦР сыворотки крови и серологических исследований на предмет выявления HHV-6-инфекции. По-видимому, идентификация ДНК HHV-6 в СМЖ у пациентов с СХУ является более предпочтительной для верификации диагноза, однако такая диагностика не всегда доступна и оправданна (особенно при легких формах болезни). Часто определение вирусной ДНК в слюне более информативно, чем в сыворотке крови и СМЖ, учитывая такие симптомы СХУ, как фарингит и подчелюстная лимфаденопатия.
| При сомнительных результатах ПЦР-диагностики допустимо установление диагноза на основании серологических тестов в динамике, демонстрирующих прирост специфических антител, однако при обнаружении чрезвычайно высокого титра специфических антител у взрослого пациента с убедительными симптомами СХУ лечение может быть начато даже после однократного положительного серологического обследования. |
Обязательными являются оценка концентрации кортизола в сыворотке крови для дифференциальной диагностики с болезнью Аддисона (хотя умеренный гипокортицизм может быть компонентом СХУ), а также оценка функции сердца, которая часто ослаблена у пациентов с длительным анамнезом СХУ.
HHV-6 у пациентов с эпилепсией и эпилептическим статусом
Давно известно, что вирусы могут провоцировать возникновение эпилептических приступов у новорожденных, и поэтому считалось, что вирусные агенты играют роль в развитии идиопатической эпилепсии. К сожалению, доказать это предположение оказалось нелегко, так как не существовало доступных и информативных методов диагностики и выявления инфекции в мозговой ткани. Интригующая статья японских исследователей в 1993 г. свидетельствовала, что HHV-6B играет этиологическую роль при рецидивирующих эпиприступах, но возможность вирусной этиологии была в значительной степени проигнорирована научным сообществом вплоть до недавнего времени.
Важная работа, опубликованная в 2007 г. Стивом Джэйкобсоном и коллегами из NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), демонстрирует, что по крайней мере две трети пациентов с медианной височной эпилепсией (МВЭ) фактически страдают хронической нейроинфекцией HHV-6B-этиологии. В своей работе Джэйкобсон и соавт. показали, что HHV-6 вызывает дисфункцию астроцитов, что оказывает проэпилептогенное влияние на чувствительные нейроны в гиппокампе, что, в свою очередь, приводит к развитию эпилепсии (Fotheringham, 2007).
HHV-6 – вирус, который сложно обнаружить в сыворотке крови и СМЖ, поскольку этот агент имеет тенденцию оставаться в тканях и не циркулировать в кровеносной системе. Джэйкобсон, возглавляющий Секцию иммунологии и вирусологии в NINDS, исследовал мозговую ткань 16 пациентов с МВЭ, которым была выполнена лечебная резекция участков височных долей. Установлено, что у 11 из 16 пациентов с МВЭ определялись высокие уровни ДНК HHV-6B в ткани мозга, в то время как у 7 пациентов группы контроля ДНК этого вируса не была обнаружена.
Кроме того, Джэйкобсон и соавт. пролили свет на механизм, при помощи которого вирус может вызывать эпилепсию. Они продемонстрировали, что инфекция HHV-6B обусловливает дефицит транспортера глутамата и угнетает обратный захват глутаминовой кислоты. Этот дефицит транспортера описан при МВЭ, однако его причина оставалась непонятной. Глутаматная транспортная дисфункция, как полагают, заканчивается поражением нейронов в гиппокампе, и это вызывает развитие МВЭ.
Существует острая необходимость в разработке более чувствительной диагностической техники, которая позволит диагностировать хроническую вирусную инфекцию в ткани мозга, а также в проведении исследований, посвященных оценке эффективности противовирусного лечения при HHV-6B-нейроинфекции, связанной с МВЭ.
Для проведения исследований были отобраны 416 пациентов с дебютом эпиприступов в возрасте меньше 3 лет, и у 24% была диагностирована первичная HHV-6-инфекция (Millichap, 2006). При проведении другого исследования было установлено, что у 34% из 56 пациентов с лихорадкой и эпиприступами была выявлена HHV-6- или HHV-7-инфекция (Murakami, 2004). В исследовании, проведенном среди пациентов, госпитализированных в Великобритании и Ирландии в течение первых двух лет жизни, Ward et al. (Ward, 2005) установили, что 17% случаев энцефалита были связаны с первичными инфекциями HHV-6- и HHV-7-этиологии, и что эти два вируса были одинаково значимыми в возникновении данного заболевания. При проведении исследований в Японии были обследованы пациенты с тремя или более эпиприступами в анамнезе, и в 80% случаев был выявлен HHV-6 в СМЖ по сравнению с 14% у больных с изолированным эпиприступом (Kondo, 1993).
Недавние исследования, проведенные в Японии, показали, что HHV-6 может приводить к судорогам во время очередного обострения после первичного инфицирования. Они предложили называть это состояние «HHV-6-энцефалопатия с судорожными пароксизмами во время обострений» (Nagasawa, 2006).
В настоящее время проводится мультицентровое исследование 200 новорожденных с фебрильным эпилептическим статусом. Цель данного исследования – доказать, что основную роль при таких состояниях играют HHV-6- и HHV-7-инфекции. Леон Эпштейн на общественной конференции по детской неврологии в 2005 г. вместе с другими соавторами описал, что у 33% из 63 исследованных новорожденных с эпилептическим статусом была подтверждена HHV-6-инфекция, в то время как у 7,9% из 63 новорожденных – диагностирована первичная HHV-7-инфекция. Вопросы, на которые до сих пор не удалось найти ответ: сохраняется ли вирус в некоторых из этих случаев; увеличивает ли это риск последующего гиппокампального повреждения, возникновения приступов височной эпилепсии; и была бы эффективной для этих пациентов противовирусная терапия?
Японские ученые впервые предположили, что HHV-6B может быть частой причиной височной эпилепсии (Uesugi, 2000). При проведении трех из шести резекций средних отделов височной доли ими были выявлены положительные результаты ДНК-диагностики HHV-6.
Интерес к вопросу ассоциации HHV-6B и МВЭ существенно возрос после публикации результатов исследований, проведенных учеными из NINDS в 2003 г. Так, Donati и соавт. (Donati, 2003) диагностировали высокие уровни ДНК HHV-6B в ткани мозга у пациентов с диагнозом МВЭ и предположили, что в данной патологии этиологическую роль играет именно этот вирус. ДНК HHV-6 была диагностирована в половине биоптатов, полученных из эпилептических очагов у больных с МВЭ, но не у пациентов с неокортикальной эпилепсией (группа контроля). Вирус был выделен из астроцитов гиппокампа и височной доли.
Джэйкобсон и коллеги подробно остановились на этом исследовании в 2007 г., исследуя мозговую ткань у пациентов, у которых провели удаление секции мозга в качестве терапии рефрактерной эпилепсии. Было установлено, что у 11 из 16 больных имела место HHV-6B-нейроинфекция, причем у пациентов контрольной группы положительные результаты диагностики HHV-6 не были получены ни в одном случае. Кроме того, исследователи показали, что вирус концентрируется в височной доле и смежных областях, но не в лобных или затылочных долях.
Наконец, группа Джэйкобсона дала теоретическое объяснение того, как вирус может вызвать эпилепсию, показав, что HHV-6 уменьшает глутаматный транспорт, то есть индуцирует развитие феномена, связанного с МВЭ (Fotheringham, 2007).
У HHV-6B и HHV-6A имеются различия в тропизме к человеческим глиальным клеткам. Это дает возможность предположить, что данные две разновидности HHV-6 могут вызывать различные проявления заболевания (Donati, 2005; Ahlqvist, 2005). HHV-6A (который чаще вызывает РС) обусловливает инфицирование астроцитов с цитопатическим эффектом и формированием высокой нагрузки вирусной ДНК, в то время как HHV-6B не вызывает морфологических изменений при поражении астроцитов. При этом сохраняются низкие уровни внутриклеточной вирусной ДНК и отсутствует поддающаяся обнаружению РНК патогена. Meeuwsen et al. определили, что воздействие HHV-6 на астроциты приводит к изменению реакции инфицированных клеток на провоспалительные цитокины и другие иммуномодулирующие факторы в период воспаления (Meeuwsen, 2005), что может приводить к эпилептогенезу. Эти результаты дают возможность предположить, что HHV-6B способен сохраняться на низком уровне активности в течение многих лет, что обусловливает дисрегуляцию деятельности астроцитов и усиление глутаматергической эксайтотоксичности, в то время как HHV-6A больше связан с прямой деструкцией ключевых компонентов нервной системы.
Диагностика. Во всех подозрительных случаях необходимо проведение ПЦР СМЖ или сравнительных серологических исследований с расчетом соотношения концентраций сывороточных и интратекальных антител против HHV-6.
Признаками, свидетельствующими о необходимости проведения специальной диагностики инфекции у пациента с эпилепсией, могут быть:
- наличие фебрильных судорог в анамнезе;
- перенесенная псевдокраснуха в анамнезе;
- сочетание эпиприступов с лихорадкой и/или мононуклеозоподобным синдромом;
- наличие на МР-снимках признаков гиппокампального склероза (рис. 6а) и избирательной атрофии височных долей (рис. 6б);
- аномальная резистентность к антиконвульсантам;
- парадоксальная аггравация приступов под влиянием противосудорожной терапии и развитие синдрома гиперчувствительности к противосудорожным медикаментам.
 |
Продолжение – в следующем номере
/thumbs/widget_kiai2011_9-10_48-49_01547302966c9eb2123377712238c263.jpg)
/thumbs/widget_kiai2011_8_47_22ff0e607822a7f51a43ef532ee1f908.jpg)
/thumbs/widget_kiai2011_6-7_45-46_0894a52e3cd13b8f8135f71d1bc8942f.jpg)
/thumbs/widget_kiai2011_5_44_902388058384ce3e9f38d571f47d9783.jpg)
/thumbs/widget_kiai2011_4_43_b63be35b22596c901ad059b3858ab9b0.jpg)
/thumbs/widget_kiai2011_3_42_6c084512939cd6b7f6953cb9b85b9026.jpg)
/thumbs/widget_kiai2011_1_40_ba7d48aac7af75fbca7d727ec148ec92.jpg)
/thumbs/widget_kiai2011_2_41_b5b6a62c9418e9e98a97b29bd006cbce.jpg)
/thumbs/widget_kiai26-1-2_titul.jpg)
