Article types:
Actual topic
100-летие аллерген-специфической иммунотерапии аллергических заболеваний
pages: 6-10
Лечение подобного подобным с использованием возрастающих доз вещества известно человечеству с давних времен.
Например, американские индейцы жевали ядовитые травы в малых дозах, чтобы при их случайном попадании в пищу не развивалось тяжелое отравление.
Таким же способом, если верить художественной литературе, «приучал» себя к ядам небезызвестный
Григорий Распутин.
В 2006 г. мировая аллергология отметила 100-летний юбилей. Датой ее рождения большинство аллергологов мира считают 1906 г., когда австрийский врач Клеменс Пирке предложил термин «аллергия» для обозначения измененной реактивности больных при использовании лечебных сывороток.
В этом году аллергология отметит еще одну знаменательную дату – 100-летие аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ).
Как указывает А.П. Белозоров (2007), метод создавался в течение почти 100 лет. В 1819 г. Босток, страдавший сезонным аллергическим ринитом (АР), описал его как сенную лихорадку, предполагая, что заболевание как-то связано с сеном. В 1869 г. Блекли, пытаясь выяснить причину обострений сенной лихорадки, поставил на себе первые кожные пробы, нанося пыльцу на участки кожи с поврежденным эпидермисом. Первые попытки иммунотерапии сенной лихорадки, предпринятые врачами, страдавшими этим недугом, в отношении себя, были рискованными экспериментами. В 1902-1905 гг. Прауснитцу и Дунбаре (оба страдали сенной лихорадкой) удалось независимо от предшествующих работ Блекли установить, что появление симптомов сенной лихорадки со стороны носа и глаз провоцируется пыльцой. При вдыхании пыльцы развивался приступ астмы, а у Прауснитца после введения экстракта пыльцы возникли тяжелая астма и крапивница. Дунбара настоял, чтобы эксперимент был повторен и в отношении его, что едва не привело к летальному исходу. В дальнейшем исследователи получили лошадиную сыворотку против пыльцы и попытались с ее помощью облегчить проявления сенной лихорадки, но потерпели неудачу в связи с развитием сывороточной болезни. Уже эти эксперименты выявили основные проблемы, связанные с АСИТ: возможность развития тяжелых побочных реакций и сложность дозирования аллергена, которые были причиной неудач большинства попыток лечебного применения аллергенов при сенной лихорадке.
Считается, что первыми метод АСИТ в 1911 г. предложили англичане Леонард Нун и Джон Фримен, опубликовав в журнале «Lancet» сведения о лечебном применении АСИТ у 20 больных с сенной лихорадкой (хотя не исключено, что идея такого лечения принадлежит Р. Коху, который еще ранее применял туберкулинотерапию). Нун и Фримен работали в лаборатории одного из ведущих бактериологов Англии – Алмрота Райта, энтузиаста вакцинотерапии. Возможно, именно это помогло им разработать методику дозирования препарата и тестирования его активности с помощью конъюнктивальной реакции. Экстракт аллергенов готовился путем кипячения пыльцы в воде.
Впервые иммунотерапия аллергенами при астме была применена Кауфилдом в 1921 г.
Не лишним будет напомнить, что наш соотечественник А. Безредка в 1907 г. в Париже первым в мире стал работать над созданием пыльцевой аллерговакцины.
Современное поколение врачей и ученых, «зомбированных» доктриной фармакотерапии заболеваний, забывают о том, что из возможных результатов лечения – излечение, наступление ремиссии, купирование или уменьшение симптомов заболевания – относительно фармакотерапии аллергических заболеваний (АЗ) на сегодняшний день лучшим результатом является уменьшение их симптомов или так называемый фармакологический контроль над течением заболевания [5-9]. Можно спорить о том, является ли такой результат лечения АЗ проявлением ограниченных возможностей современной медицины и фармакологии, или это осознанная стратегия создания препаратов фармфирмами, однако факт неоспорим: излечить или вызвать сколько-нибудь длительную ремиссию АЗ фармакотерапия пока не может.
Исходя из данных, представленных на рис. 1, где указаны все основные фармакологические средства для лечения АЗ, видно, что для достижения ремиссии АЗ, очевидно, можно рассчитывать только на средства, подавляющие аллергическое воспаление [11, 12, 15]. Однако при всех достоинствах этих групп препаратов и признании того факта, что благодаря им современная аллергология сделала существенный шаг вперед, следует констатировать, что и они не способны вызывать сколько-нибудь длительную ремиссию АЗ. Их применение должно быть относительно постоянным.
Главной целью АСИТ, напротив, является формирование у больного максимально длительной ремиссии АЗ. Многочисленные доказательные научные исследования последнего десятилетия показали следующее:
• эффективная АСИТ приводит к снижению чувствительности пациента к данному аллергену, исчезновению клинической симптоматики в период естественного воздействия аллергена или уменьшению ее выраженности и снижению потребности в противоаллергических лекарственных препаратах;
• АСИТ высокоэффективна при инсектной аллергии, аллергических сезонных и круглогодичных ринитах, а также при аллергической бронхиальной астме (БА);
• в отличие от всех существующих методов лечения АЗ, положительный эффект АСИТ сохраняется на длительный (по крайней мере в течение нескольких лет) период;
• чем меньше возраст пациента и чем более ранняя стадия заболевания у него наблюдается, тем более выражено лечебное действие АСИТ;
• клинически лечебное действие АСИТ достигается по завершении повторных курсов (3-5) лечения, но может проявиться и после первого курса.
Важно отметить, что многие отечественные ученые и практические врачи, используя аллергены отечественного производства, путем проведения доказательных научных исследований (проспективных и ретроспективных, клинических и лабораторных, биохимических и иммунологических) также пришли к подобным выводам [6, 8, 10].
Особо хочется отметить, что в прошлом году, насколько нам известно, впервые группой ученых Института оториноларингологии НАМНУ (акад. Д.И. Заболотный, А.Ф. Мельников, И.В. Гогунская и др.) в условиях эксперимента была доказана эффективность парентеральной и пероральной АСИТ с использованием аллергенов отечественного производства. Не имея права освещать детали этого неординарного исследования, подчеркнем главное: выраженность десенсибилизирующего действия смеси аллергенов при различных способах проведения экспериментальной АСИТ при пероральном методе не уступает по эффективности парентеральному, а по показателям уровня реагинов в сыворотке крови даже превосходит его.
Таким образом, в последние годы были научно подтверждены, расширены и углублены сведения, изложенные еще в 1997 г. в официальном документе ВОЗ (WHO Position paper in Allergen Immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases, 1997), о преимуществах АСИТ:
• сохранение длительной (иногда на десятки лет и даже на всю жизнь) ремиссии после завершения успешных курсов АСИТ;
• предупреждение расширения спектра антигенов, к которым формируется повышенная чувствительность;
• предупреждение ухудшения течения заболевания и перехода более легких проявлений аллергии в более тяжелые;
• уменьшение потребности в фармакологических препаратах.
Многократно был подтвержден и постулат ВОЗ, что только АСИТ может естественным образом изменить течение АЗ.
В этой связи неудивительно, что метод АСИТ не только переживает своеобразный «ренессанс», но и представляет интерес для ряда крупнейших фармацевтических фирм, поскольку имеет потенциальный значительный экономический эффект.
И.С. Гущин [2] и многие другие исследователи указывают, что при проведении АСИТ происходит:
• увеличение количества розеткообразующих Т- и В-лимфоцитов;
• увеличение выработки блокирующих антител;
• уменьшение выделения медиаторов аллергии;
• повышение активности супрессорных клеток и механизмов;
• увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-2;
• усиление функции Тh1-лимфоцитов и снижение – Тh2;
• переключение CD4+ клеток с Th2- на Th1-фенотип;
• повышение функциональной активности Т-лимфоцитов;
• уменьшение бластообразования лимфоцитов под влиянием специфического аллергена;
• повышение выделения МИФ;
• индуцирование толерантности В-лимфоцитов, которые продуцируют IgE;
• усиление функции изотипических Т-супрессоров;
• регуляция индукции IgE идиотипическими антителами;
• снижение реактивности медиаторпродуцирующих клеток.
А.П. Белозоров (2007) дополняет этот перечень, указывая, что после АСИТ снижается число базофилов и эозинофилов в слизистых оболочках, тучных клеток – в коже, уменьшается IgE-опосредованное высвобождение гистамина из базофилов и реакция на антиген. Модифицируется ответ основных клеточных элементов, определяющих особенности иммунного ответа Т-лимфоцитов, антигенпредставляющих клеток (АПК) и В-лимфоцитов, а также число и функции эффекторных клеток, реализующих аллергические реакции. АСИТ может модифицировать ответ Т-лимфоцитов, повышая соотношение индуцированных аллергеном Тh1/Тh2 цитокинов, индуцируя эпитоп-специфическую анергию Т-клеток, а также стимулируя образование аллерген-специфических Treg, которые подавляют ответ эффекторных Т-лимфоцитов на действие аллергена.
После АСИТ повышается продукция клетками крови и тканей ИЛ-10, ингибирующего IgЕ-зависимую активацию тучных клеток, и синтез ИЛ-5; при этом более интенсивно происходит гибель эозинофилов в результате апоптоза. В последние годы показана важная роль АПК, особенно дендритных клеток (ДК), в контроле как периферической толерантности, так и иммунитета. ДК распределены в коже и слизистых оболочках, при воздействии аллергена они захватывают его и в течение 12 ч мигрируют в Т-клеточные зоны лимфатических узлов. В отсутствие провоспалительных сигналов (что имеет место при АСИТ) ДК оказывают преимущественно толерогенное воздействие на Т-лимфоциты лимфатических узлов. При этом индуцируется образование Treg, которые могут быть важными регуляторами благоприятного действия АСИТ. В клинических исследованиях было показано, что АСИТ увеличивает продукцию ИЛ-10 АПК – феномен, который может приводить к повышенному образованию ИЛ-10 Treg.
Ингибирующие эффекты блокирующих антител при проведении АСИТ распространяются на различные механизмы аллергических реакций. Показано, что эти антитела уменьшают дегрануляцию тучных клеток, опосредованную IgE. Данные антитела обнаруживаются в секрете слизистых оболочек дыхательных путей, что сопровождается уменьшением симптомов аллергического воспаления. В присутствии блокирующих антител снижается степень повышения концентрации IgE в сыворотке после воздействия аллергена. Наряду с этим снижается эффективность связанного с IgE представления аллергена Т-лимфоцитам, а также количество аллерген-специфических В-клеток памяти, дифференцированных в направлении синтеза IgE-антител. Блокирующие антитела относятся преимущественно к IgG1, особенно IgG4, после АСИТ их концентрация увеличивается в 10-100 раз. Кроме IgG блокирующим действием могут обладать также антитела класса IgA, образование которых стимулируется ТФР-β (трансформирующий фактор роста-бета).
Под влиянием ИЛ-10 у сенсибилизированных лиц происходит повышение образования IgG4 при снижении синтеза IgE. В то же время при действии ИЛ-10 на нативные Т-лимфоциты отмечается переключение изотипа на IgG1, что может объяснить значительное увеличение концентрации IgG1 после АСИТ. В противоположность ИЛ-10, интерферон подавляет образование IgG1 и усиливает синтез IgG2. По-видимому, действие интерферона в процессе АСИТ тормозится другими цитокинами, такими как ИЛ-4 и ИЛ-10.
Особо следует остановиться на результатах пероральной АСИТ. Подчеркнем, что в Украине классическая подъязычная АСИТ (сублингвальная АСИТ; СЛИТ) уступила место пероральной АСИТ (драже, содержащие аллергены, приготовленные по особой технологии). Драже долгое время рассасываются во рту, растворяющая их слюна, циркулируя во рту, попадает и под язык, т. е. задействуются все механизмы СЛИТ [8, 9]. Однако пероральная АСИТ с использованием драже отечественного производства дополнительно:
• позволяет аллергену, входящему в их состав, значительно медленнее, чем при введении капель, поступать в организм;
• тесно контактировать с иммунокомпетентными клетками сначала лимфоглоточного кольца, а затем – кишечника.
Как свидетельствует Г.Н. Дранник (2007), феномен пероральной иммунологической толерантности был открыт в 1911 г. Wells. После перорального введения аллергена в пределах GALT (иммунной системы, ассоциированной с желудком и кишечником) формируются специфические супрессорные клетки, подавляющие выработку антител классов IgG, IgM и IgE или индуцирующие клеточный иммунный ответ после введения соответствующего аллергена. Зрелые В-лимфоциты покидают GALT и расселяются в собственной пластинке слизистых оболочек различных органов.
М. Якобисяк (2004) отмечает, что при прохождении аллергена через пищеварительный тракт может развиваться общая толерантность. Проявляется она, по мнению автора, в виде супрессии как клеточного, так и гуморального иммунитета.
С другой стороны, следует учитывать анатомо-физиологические особенности орофарингеальных образований человека, благодаря которым при пероральной АСИТ создается возможность для поступления аллергена в иммунокомпетентные клетки двумя путями: непосредственно через лимфоглоточное кольцо и через кишечник при глотании слюны.
Пока нет единого мнения относительно механизма СЛИТ (R. Fadel, C. Andre, 2003), хотя, как подчеркивают авторы, такие наиболее авторитетные в мире аллергологии организации, как ВОЗ, EAACI, признали этот метод [4].
На последнем конгрессе EAACI в Лондоне (2010) свыше 100 сообщений и докладов были посвящены АСИТ, производителям аллергенов была предоставлена значительная часть площадей традиционной выставки конгресса, что является беспрецедентным. Очень важен экономический аспект АСИТ, особенно пероральной. Ее стоимость существенно меньше базовой фармакотерапии поллиноза, круглогодичного АР и аллергической БА, так как интенсивность (а следовательно, и стоимость) АСИТ с годами уменьшается, а фармакотерапии – в лучшем случае остается неизменной.
Подводя итоги, перечислим преимущества перорального метода АСИТ по сравнению с парентеральным:
• меньший риск возникновения реакций гиперчувствительности;
• меньшая потребность в контроле со стороны аллерголога (создается хорошая возможность для проведения АСИТ в условиях периферии);
• удобство для медицинского персонала и пациентов;
• большая эстетичность метода, меньше неприятных ощущений (уменьшается количество больных, отказывающихся от АСИТ, можно проводить многолетние курсы терапии, метод более приемлем для детей);
• больше возможностей комбинирования с фармакотерапией и другими методами АСИТ;
• отсутствие риска парентерального инфицирования;
• невысокая стоимость, как по сравнению с фармакотерапией, так и (в значительно меньшей степени) парентеральным методом АСИТ.
В своей статье «Успехи сублингвальной иммунотерапии» (2006) известные ученые Giovanni Possalacqua, Laura Guerra, Federica Fumagalli, Enrico Compalati, G. Walter Canonica делают следующие выводы:
• ряд подробнейших доказательных клинических испытаний и проведенный метаанализ подтвердили эффективность СЛИТ при лечении АР;
• постмаркетинговые исследования выявили, что побочные эффекты отмечаются в 5% случаев при частоте менее 1:1000 доз, при этом в большинстве случаев они проявляются в виде местного раздражения. Безопасность также вполне удовлетворительна при лечении детей младше 5 лет;
• с 1986 г. не было ни одного случая тяжелых и летальных исходов при использовании СЛИТ;
• недавно проведенные исследования продемонстрировали сходство СЛИТ и подкожного метода в отношении продолжительности эффекта, профилактики развития астмы, а также механизмов действия.
Повышение эффективности АСИТ в последние десятилетия во многом связано с расширением спектра и улучшением качества лечебных аллергенов. Если страны Запада могут похвастаться интенсивным развитием фармакологических средств и подходов к лечению АЗ, то существует достаточно оснований считать, что лечение аллергенами в Украине и странах постсоветского пространства занимает лидирующие позиции в мире. В этом еще раз можно было убедиться на Конгрессе EAACI в Лондоне, о котором упоминалось выше. Большая часть из того, что для многих зарубежных исследователей было откровением, нам, украинским ученым и врачам, было давно известно.
Аллергологам бывшего СССР и нынешних постсоветских стран принадлежит большая заслуга в развитии и становлении метода АСИТ. Помимо А.М. Безредка в этой области многое было сделано А.А. Богомольцем, Д.Е. Альперном, А.П. Беляевым, П.К. Булатовым, Х.Л. Галикеевым, С.П. Карповым, П.Н. Кашкиным, А.В. Боговой, И.Н. Моргуновым, Б.Д. Плетневым, Ю.А. Порошиной, Е.Ф. Чернушенко, Е.Н. Сидоренко, Т.С. Соколовой, И.С. Гущиным, И.И. Балаболкиным, А.В. Артомасовой.
Особо значимый вклад в становление и развитие АСИТ был сделан основателем современной отечественной аллергологии академиком А.Д. Адо. Именно он организовал производство диагностических и лечебных аллергенов в СССР и способствовал внедрению метода АСИТ в аллергологических кабинетах страны. В бывшем СССР аллергены производились в Москве, Подмосковье, Казани, Уфе, Ставрополе.
В последние десятилетия номенклатура производимых аллергенов в России существенно не увеличилась (60-70 наименований), тогда как в Украине производится свыше 180 наименований диагностических и лечебных аллергенов и аксессуаров к ним. За истекшие годы производство и реализация аллергенов в Украине возросли в 14 раз, что свидетельствует не столько о коммерческих успехах производителя аллергенов, сколько о развитии и совершенствовании метода АСИТ (рис. 2).Подтверждением этого являются данные, приведенные в табл. 1.
Годы |
Получали АСИТ в регионах Украины
(без НИИ, кафедр) |
В том числе
парентеральным методом |
В том числе
пероральным методом |
|
2006 |
5 812 |
3 652 |
2 160 |
|
2007 |
7 000 |
4 000 |
3 000 |
|
2008 |
15 302 |
11 459 |
3 843 |
|
2009 |
14 113 |
10 582 |
3 531 |
|
2010 |
15 037 |
11 346 |
3 691 |
Как известно, в Украине уже в течение многих лет представлены все ведущие фармацевтические фирмы мира, осуществляющие весьма агрессивное продвижение своих препаратов. И если на этом фоне с 2006 г. возросло число больных, получающих АСИТ с помощью обоих методов (в 2009 г. негативно повлиял экономический кризис), то это, безусловно, свидетельствует о достоинствах метода АСИТ.
В то же время, по мнению большинства специалистов, методы фармакотерапии и АСИТ при лечении АЗ должны сочетаться. В табл. 2 приведены достоинства как АСИТ, так и фармакотерапии АЗ.
№ |
Параметр |
АСИТ |
Фармакотерапия |
|
1 |
Воздействие на этиологию |
Нет |
Нет |
|
2 |
Воздействие на патогенез |
На все звенья |
Противовоспалительное, антимедиаторное (ГКС). Антигистаминное, антилейкотриеновое у соответствующих препаратов |
|
3 |
Уменьшение и ликвидация клинических проявлений |
Да |
Уменьшение |
|
4 |
Длительность вызванной ими ремиссии |
До 10 лет и более |
Исчисляется днями, иногда – неделями |
|
5 |
Стоимость |
В первый год лечения дешевле фармакотерапии на 30-50%. В последующие годы – во много раз дешевле фармакотерапии |
В лучшем случае – без изменений, чаще – возрастание стоимости за счет тахифилаксии, необходимости расширения фармакотерапии |
|
6 |
Побочные реакции |
Минимальны и, как правило, не требуют отмены АСИТ |
При низких дозах – минимальны. Оригинальные препараты вызывают минимум побочных реакций, генерики – значительно больше |
|
7 |
Возможность достичь быстрого эффекта |
Нет |
Да |
|
8 |
Эффективность при несвоевременно выявленных и осложненных АЗ |
Минимальна или отсутствует |
Эффективна |
Как видно из табл. 3, оба метода имеют как преимущества, так и недостатки, в связи с чем они оба должны применяться при лечении АЗ, где каждый из них имеет свою нишу.
В то же время следует отметить, что совершенствование метода АСИТ во многом зависит от современных фармакологических средств, позволяющих улучшать структуру больных с АЗ, «страховать» врача при обострениях АЗ (см. табл. 3).
Фармакологические препараты |
Влияние на АСИТ |
|
Минимизируют воспалительный процесс в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей |
Создают условия для начала АСИТ |
|
Позволяют в первые годы проведения АСИТ защитить больного в период палинации растений при поллинозе, обострении «бытовых» ринитов и БА |
Позволяют продолжить АСИТ |
|
Улучшают клиническую структуру больных с БА |
Увеличивают контингент больных, которым показана АСИТ |
|
Позволяют взять под контроль течение АЗ |
Улучшают прогноз лечения пациентов |
|
Позволяют активно купировать обострения АЗ |
«Страхуют» врача при проведении АСИТ |
|
Позволяют уменьшить дозу, сделать лечение интермиттирующим и даже отменить препарат |
Экономический эффект |
Не только вышеизложенное, но и многочисленные клинические наблюдения показывают, что при лечении АЗ речь может идти исключительно о комбинированной терапии, когда в большинстве случаев АСИТ назначается после предшествующей фармакотерапии или фармакотерапия применяется в первые годы по показаниям короткими курсами.
Конечно же, метод АСИТ постоянно развивается, как в отношении лечебных форм аллергенов, так и технологий. Значительные исследования проводятся в направлении создания рекомбинантных форм аллергенов, добавления к аллергенам адъювантов, вакцинации ДНК, кодирующей аллерген, и многих других.
Список литературы находится в редакции
