Article types:
Overview
Особливості епідемії та патогенезу хіміорезистентного туберкульозу на сучасному етапі
pages: 38-41
В Україні досягнуто зниження захворюваності та смертності від туберкульозу (ТБ), що можна вважати тимчасовим явищем, оскільки на тлі стабілізації та поліпшення епідемічної ситуації щодо звичайного ТБ через поширення епідемії ВІЛ/СНІДу і нагромадження систематичних помилок у реалізації Загальнодержавної програми протидії захворюванню у 2007-2011 рр. набувають надзвичайної актуальності дві проблеми: збільшення захворюваності та смертності від ко-інфекції – туберкульозу і ВІЛ/СНІДу; поширення мультирезистентного туберкульозу (МРТ), у тому числі з розширеною резистентністю, що призводить до зниження якості та підвищення вартості лікування і, як наслідок, збільшення показника смертності [8, 14].
Окремі дослідники встановили, що в усіх країнах світу виявляють випадки хіміорезистентного туберкульозу (ХРТ), що стало підставою для визнання проблеми резистентності міжнародною [24, 37]. За даними ВООЗ, у світі близько 50 млн людей інфіковано резистентними до протитуберкульозних препаратів (ПТП) штамами мікобактерій туберкульозу (МБТ) [33]. Щороку збільшується кількість нових випадків ТБ з первинною медикаментозною стійкістю [28].
Основна причина погіршення епідемічної ситуації полягає в зміні біологічних властивостей МБТ з розвитком полі- та мультирезистентності штамів М. tuberculosis до ПТП [36].
Ці проблеми ще не позначилися на загальній епідемічній ситуації, але будуть поглиблюватися у разі зволікання з їх вирішенням.
Мультирезистентність до ПТП – найскладніша форма лікарської стійкості, що відома на сьогодні. Саме тому МРТ зумовлює найбільше занепокоєння в багатьох країнах світу [34].
ХРТ – це форма ТБ, при якій пацієнт виділяє МБТ, резистентні до одного або більше ПТП, що підтверджено лабораторним методом в тесті медикаментозної чутливості [3]. У хворих на ТБ легенів хіміорезистентність сягає 81%, при ТБ позалегеневої локалізації – 69% [12, 35]. Варто зазначити, що при цьому значно погіршилася структура лікарської стійкості: збільшується мультирезистентність МБТ аж до розширеної стійкості до ізоніазиду і рифампіцину і як мінімум до окремих фторхінолонів і хоча б до одного з ін’єкційних препаратів (канаміцину, амікацину, капреоміцину). Встановлено, що 9,9% вперше виявлених хворих мали резистентність до ПТП: до ізоніазиду – 7,3%; стрептоміцину – 6,5%; рифампіцину – 1,8%; етамбутолу – 1% [31]. За літературними даними, інфекційне захворювання, спричинене стійкими штамами, має значно тяжчий перебіг, ніж зумовлене чутливими штамами; летальність становить 22%, а серед хворих на ТБ з імунодефіцитними станами – 50% [11, 34]. Результати лікування таких хворих є незадовільними. При цьому значно збільшуються тривалість і вартість терапії.
У пацієнтів з раніше неефективно лікованим і хронічним деструктивним ТБ легенів загальна частота хіміорезистентності МБТ становить 60-95%; при цьому переважає мультирезистентність (45-80% випадків) [37]. Серед резистентних штамів спостерігають збільшення частоти мультирезистентності до 60% і вище [26]. За даними ВООЗ, 50% пацієнтів з МРТ без лікування помирають протягом 5 років, 25% – одужують, а ще в 25% випадків процес переходить у хронічну форму, і саме такі особи є джерелом інфікування для оточення.
Характерно, що стійкість М. tuberculosis при ТБ позалегеневої локалізації зростає інтенсивніше саме за рахунок збільшення кількості полірезистентних штамів. При цьому низка авторів повідомляє про високий ступінь диференційованої залежності лікарської стійкості від соціального стану і характеру шкідливих звичок осіб, які виділяють МБТ [5, 15, 30]. Найбільш загрозливим контингентом щодо формування вторинної лікарської стійкості є хворі на ТБ без певних занять (85,1%), а також ті, що страждають на наркоманію (100%) та алкоголізм (75,8%) [11, 19]. Щодо первинної лікарської стійкості найуразливішою групою населення є безробітні і особи без певного місця проживання (52,3%), а також пенсіонери (41,7%).
Первинна резистентність безпосередньо залежить від частоти виявленої набутої (вторинної) резистентності: що більше хворих виділяють стійкі штами МБТ, то вища ймовірність інфікування хіміорезистентними штамами [17].
За даними багатьох дослідників [2, 6, 17, 19], групами ризику щодо формування резистентного ТБ є:
• хворі, що порушують режим лікування та переривають основний курс хіміотерапії з власної волі;
• хворі, що регулярно лікуються, але не отримують повноцінного курсу хіміотерапії з об’єктивних (відсутність усіх основних ПТП) та суб’єктивних (неправильне ведення пацієнта) причин;
• хворі, які перервали лікування через алергійні і токсичні ускладнення;
• особи, що контактують із хворими на ТБ, які виділяють стійкі до ПТП МБТ, особливо в умовах пенітенціарних установ;
• хворі на ТБ з позитивним результатом дослідження харкотиння на МБТ методом бактеріоскопії і через 3 міс основного курсу.
Чинниками формування мультирезистентності окремі автори [25] вважають:
• попереднє лікування ТБ (невдача 1-го та 2-го повторного курсу хіміотерапії, перерване лікування, рецидив ТБ);
• проживання у місцевості з високою поширеністю МРТ;
• контакт із хворим на МРТ;
• наявність синдрому мальабсорбції (погане всмоктування ліків).
Є кілька видів резистентності МБТ до ПТП. Поділ ґрунтується на їх стійкості до певного ПТП [7, 15].
Монорезистентність – це резистентність МБТ до будь-якого одного препарату I ряду.
Полірезистентність – це резистентність МБТ більше ніж до одного ПТП І ряду, за виключенням одночасної резистентності до ізоніазиду та рифампіцину.
Мультирезистентність – це резистентність МБТ до ізоніазиду і рифампіцину або до ізоніазиду й рифампіцину та будь-якого одного чи кількох інших ПТП (Н+R, Н+R+E, Н+R+S, Н+R+E+S).
Можна виділити такі найважливіші ознаки МРТ: це ТБ, спричинений штамами М. tuberculosis зі стійкістю до ізоніазиду та рифампіцину, тобто до найсильніших, найдоступніших і найефективніших ПТП, що є наслідком неадекватної, неповної чи помилкової терапії, тобто можна з впевненістю сказати, що поява ХРТ – справа рук людини.
Розширена медикаментозна резистентність – резистентність МБТ одночасно до ізоніазиду, рифампіцину та до двох груп ПТП ІІ ряду – аміноглікозидів і фторхінолонів.
Хіміорезистентність може бути первинною або вторинною. Первинна резистентність – це резистентність МБТ, яку виявлено у вперше діагностованих хворих, які ніколи не отримували ПТП.
Початкова резистентність – це резистентність, яку виявлено у вперше діагностованих хворих, які отримували ПТП не більше 4 тиж.
Вторинна, або набута, резистентність – це резистентність, яку виявлено у хворих, які отримували ПТП більше 4 тиж.
Результатом розвитку хіміорезистентності може бути неефективне лікування, невдача повторного курсу лікування, перехід ТБ у хронічну форму і летальний наслідок. Неефективним лікування вважають тоді, коли терапію завершено, але бактеріовиділення не припиняється або каверна не загоюється, тобто одужання в диференційовані терміни спостереження не настало. Таким воно є й тоді, коли під час антимікобактеріальної терапії відновлюється бактеріовиділення або процес загострюється чи прогресує. Таке явище називають загостренням ТБ.
Визначення «Невдача повторного курсу лікування» за схемами, рекомендованими ВООЗ, припускає, що хворий продовжує виділяти з мокротинням МБТ після лікування під контролем медичного працівника протягом 5 міс або після припинення повного 8-місячного курсу лікування під безпосереднім спостеріганням.
Терміном «хронічний випадок» позначають такий випадок ТБ, коли повний курс лікування під безпосереднім спостеріганням виявився неефективним.
На сьогодні перед фтизіатрами постають проблеми не лише наявності резистентного до лікарських препаратів ТБ, а і рівня його поширення. Епідемія ХРТ – це штучна епідемія, невідома п’ять десятиліть тому. Найчастіше селекцію МБТ із лікарською резистентністю спричинюють:
• призначення неправильних і нераціональних схем лікування хворих на ТБ легенів (наприклад застосування лише двох або трьох препаратів у початковій фазі лікування хворих з уперше встановленим діагнозом бацилярної форми легеневого ТБ з початковою резистентністю до ізоніазиду);
• додавання лише одного препарату в разі невдачі лікування і додаткове призначення ще одного лише у разі виникнення рецидиву після завершення хіміотерапії.
Ситуація ускладнюється ще й поширенням ВІЛ-інфекції, що часто супроводжується ТБ, спричиненим резистентними МБТ [32]. При цьому, якщо частота виявлення первинної лікарської стійкості штамів М. tuberculosis серед хворих з імунодефіцитом така сама, як і серед ВІЛ-негативних хворих (7-8%), то набуту (вторинну) стійкість реєструють значно частіше: 69% носіїв ВІЛ-інфекції, хворих на ТБ, виділяють стійкі штами МБТ [27].
Збільшення за останні 10 років частоти лікарської резистентності МБТ, особливо до кількох, а іноді і до більшості ПТП, включаючи ізоніазид і рифампіцин, серед осіб із раніше неефективно лікованим процесом, визначає гостроту і актуальність проблеми лікування МРТ легенів [8, 23]. МРТ характеризується швидким розмноженням МБТ, масивними інфільтративно-казеозними змінами в легенях, численними деструкціями легеневої тканини, вираженим інтоксикаційним синдромом. Інтенсивна хіміотерапія з використанням ПТП I та II ряду не завжди ефективна, часто на тлі лікування продовжується прогресування хвороби, що призводить до летальних наслідків. Лікування таких форм значно ускладнюється через недостатню кількість ПТП II ряду при поширеній резистентності МБТ, їх погану переносимість та високу вартість лікування [29]. Основною причиною низької ефективності лікування хворих на МРТ є недостатня ефективність ПТП II ряду порівняно з ізоніазидом та рифампіцином, які діють на МБТ бактерицидно. Усі ПТП II ряду (крім фторхінолонів), діють на МБТ бактеріостатично, їх мінімальна інгібуюча концентрація щодо МБТ значно нижча (у 10-20 разів), ніж ізоніазиду та рифампіцину [1, 20].
Виникнення стійкості до ПТП – закономірне явище, основний біологічний закон, вираження пристосування видів до навколишнього середовища. У науковій літературі сформувалося кілька теорій щодо сутності лікарської стійкості МБТ.
Теорія адаптації припускає зміни властивостей мікроорганізму, що адекватні змінам навколишнього середовища. Відповідно до цієї теорії, розвиток лікарської стійкості МБТ вважають проявом однієї з форм мінливості бактеріальної клітини під впливом хіміопрепаратів. Тобто виникнення стійкості МБТ до ПТП зумовлено самим лікуванням, оскільки співвідношення популяцій чутливих і стійких форм МБТ становить 90% чутливих і 10% стійких, але в процесі лікування, у разі підбору неправильної схеми хіміотерапії значна кількість чутливих МБТ гине, внаслідок чого порушується співвідношення в мікробній популяції і кількість стійких МБТ перевищує таку чутливих [16].
За теорією спонтанних мутацій у популяції МБТ існують стійкі мутанти. При цьому ПТП можуть виконувати роль чинника подальшої селекції резистентних видів, або, на думку деяких дослідників [10, 28], мутантів. Однак високою частотою спонтанного мутагенезу не завжди можна пояснити швидкість поширення мутацій, що сприяє розвитку резистентності збудників до ПТП. Передбачають можливість існування пулу МБТ із мутаційною зміною систем, пов’язаних з антибактеріальною дією того або того препарату. Можлива також генетична транслокація мутантних генів від однієї клітини до іншої і навіть міжродовий обмін генетичною інформацією. Такий шлях поширення генетичної інформації описаний щодо бактерій [9], але для М. tuberculosis і деяких субштамів E. сoli визначено лише непрямі ознаки міжродового передавання генів, що кодують резистентність до лікарських препаратів [1, 10].
Зарубіжними дослідниками [35, 36] встановлено, що причиною виникнення і поширення резистентних до ПТП штамів є природні біохімічні та генетичні механізми життєдіяльності бактеріальної клітини. У літературі обговорюють шляхи поширення генетичної формації, що призводить до розвитку стійкості МБТ [33]. Із 3,8-4,2 тис. генів МБТ більше половини забезпечує синтез клітинної стінки і в несприятливих умовах змінює її структуру і переводить обмінні процеси на дублюючі шляхи. Це у більшості випадків пояснює існування морфологічно змінених форм МБТ, які розглядають як закономірні стадії життєвого циклу. Трансформація форми і структури клітинної стінки супроводжується змінами антигенного складу, що їх спостерігали при імунолюмінесцентній індикації L-форм МБТ. За допомогою туберкуліну, виготовленого з L-форм M. bovis, виявлено значно більше тварин з латентною туберкульозною інфекцією, аніж у разі використання препарату з «бацилярного» штаму. Ймовірно, персистенція змінених (трансформованих) форм МБТ індукує імунну відповідь, що відрізняється від реакції на комплекс антигенів (АГ) бацили Коха, хоча на скільки значною є різниця в їх антигенному складі, фактично невідомо [22].
| Численні результати молекулярно-генетичних і епідеміологічних досліджень дають змогу висунути гіпотезу, що застосування ПТП створює селективні переваги для бактеріальних клітин, геном яких забезпечує їх стійкість до препарату [18, 21]. За допомогою аналізу рестрикційних фрагментів ДНК доведено ідентичність геному клітинних ізолятів, виділених у різних хворих під час спалахів ТБ, спричиненого стійким збудником, а отже, і походження їх від однієї МБТ [9, 33]. |
Повідомляють також, що культури форм МБТ не завжди містять специфічний для М. tuberculosis complex інсерційний елемент IS6110 і деякі інші, що призводить до відсутності синтезу відповідних білків [10, 23].
Для культивування змінених форм МБТ використовують середовище Школьникової та його модифікації, з якого важко отримати в достатній кількості не забруднені іншими білками комплекси АГ. Останнім часом для виявлення туберкульозної інфекції запропоновано середовище ВКГ, на якому ріст МБТ можна отримати вже через 2-5 діб у вигляді трансформованих некислотостійких коків, паличок, протопластів, а також інших морфологічних форм зі зниженою вірулентністю. Однак такі форми можуть не лише бути наслідком специфічної дії стимулятора росту і середовища, а й постійно утворюватися і персистувати в організмі [9]. Патогенні МБТ у фагоцитах втрачають кислотостійкість і трансформуються у зернисті та інші видозмінені форми, циркулюють в організмі й індукують відповідну імунну відповідь [33].
| Встановлено, що популяція МБТ в організмі може бути представлена виключно формами збудника, які важко виділити із застосуванням традиційних поживних середовищ [17]. І навіть якщо вони виростають, то у більшості випадків їх приймають за мікробну контамінацію. Тому такі ізоляти потрібно перевіряти на наявність мікобактеріальних АГ або специфічних ділянок ДНК, а не керуватися відсутністю кислотостійкості і типової морфології [9]. |
Антигенний склад змінених форм МБТ спрощується з втратою як мінімум 33,3-37,5% АГ, переважно асоційованих з клітинною стінкою. Понад те, змінені МБТ відносно слабше індукують синтез антитіл. Ймовірно ці особливості дають змогу уникати контролю імунної системи і сприяють персистенції в організмі. Трансформація МБТ у кислотонестійкі форми супроводжується зниженням концентрації АГ в клітині, спрощенням антигенного складу зі збереженням не більше 62,6-66,7% АГ, у тому числі специфічних для комплексу М. bovis –М. tuberculosis [34].
Підґрунтям значного збільшення кількості випадків первинної лікарської стійкості МБТ може бути широке застосування нечисленних антибіотиків, що їх можна використовувати у фтизіатрії для лікування захворювань нетуберкульозної етіології. У зв’язку з цим особливу стурбованість зумовлюють рекомендації призначати один із ПТП – рифампіцин як препарат І ряду під час лікування так званих проблемних інфекцій, спричинених грампозитивними організмами [13]. Актуальним залишається питання раціонального застосування препаратів ІІ ряду – респіраторних фторхінолонів.
На думку низки дослідників [4, 6], через розмаїття чинників (демографічні, соціально-економічні, недостатня увага до проблеми боротьби з ТБ у багатьох країнах, епідемія ВІЛ-інфекції) значно зросте кількість хворих з абактеріальними формами ТБ легенів, причому багато з цих пацієнтів не будуть виявлені й залишаться без лікування. Навіть під час терапії ТБ нераціональний вибір лікарських засобів і слабкий контроль за вживанням хворими ліків призведуть до збільшення кількості осіб, які виділяють резистентні МБТ.
На сьогодні дуже актуальною є розробка методів лікування хворих з підозрою на МРТ легенів, адже їх кількість невпинно зростає, що зумовлює значне поширення небезпечної інфекції.
Хворим із груп ризику щодо розвитку МРТ призначають лікування за програмою DOTС+, яка передбачає застосування препаратів ІІ ряду ще до отримання тестів чутливості МБТ до ПТП – стандартний режим лікування. Згідно з наказом МОЗ України № 384 від 09.06.2006 р., в Україні для лікування хворих із підозрою на МРТ легенів та невідомою чутливістю МБТ до ПТП запропоновано стандартний режим терапії: етамбутол+піразинамід+канаміцин+фторхінолон+етіонамід.
Висновки
Таким чином, сучасний стан контролю за поширенням ТБ має важливий недолік, а саме спостерігають швидкі темпи зростання кількості хворих на ВІЛ-асоційований і ХТБ, що становить серйозну соціальну та народно-господарську проблему. Жодна з наявних на сьогодні теорій формування хіміорезистентності не дає остаточної відповіді щодо встановлення контролю над цим процесом.
Перспективи подальших досліджень
З огляду на зростання в Україні кількості хворих на МРТ виникає потреба в розробці нових ПТП та обґрунтуванні найоптимальніших стандартних режимів хіміотерапії.
Список літератури – в редакції
