Article types:
Overview
Роль вірусної інфекції в розвитку бронхіальної астми у дітей
pages: 51-54
Бронхіальна астма (БА) належить до найпоширеніших алергійних захворювань дитячого віку. Незважаючи на сучасні досягнення у вивченні патогенетичних механізмів розвитку цієї патології, донині триває обговорення питань поліетіологічності захворювання, особливостей його клінічного перебігу залежно від віку дитини, змін на генному рівні, що визначають реакцію організму на вплив несприятливих чинників [1, 2].
Патогенез БА є мультифакторним. Серед усіх чинників, що підвищують ризик розвитку БА, важливе місце посідають респіраторні інфекції. Відомо, що 50-90% гострих інфекцій дихальних шляхів етіологічно пов’язані з вірусними збудниками [3, 4]. Найзначущими серед них є людський риновірус (РВ), респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ), віруси парагрипу та грипу, адено-, коронавіруси, а також відкриті нещодавно бока- та метапневмовіруси людини. При цьому пріоритет у патогенезі хронічної бронхолегеневої патології належить РСВ- і РВ-інфекції. З кожним роком збільшується кількість досліджень, які доводять вплив гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) на розвиток і прогресування БА, особливо у дітей [5-7]. Хворі з атопічними захворюваннями або з груп підвищеного ризику їх розвитку схильні до персистувального перебігу інфекцій, особливо вірусних. Встановлено, що віруси можуть зумовити дебют БА [8-10], її загострення [11, 12] і розвиток тяжких варіантів перебігу [13, 14].
Велика кількість епідеміологічних досліджень на сьогодні присвячена виявленню чинників ризику трансформації ГРВІ, що супроводжуються свистячими хрипами, особливо у дітей раннього віку, в БА [15-18].
Так, продемонстровано високу частоту БА у дітей, які у ранньому дитинстві перенесли тяжкі вірусні інфекції нижніх дихальних шляхів [19]. У популяційному дослідженні, проведеному у США за участі 90 тис. дітей, встановлено кореляційний зв’язок між ступенем тяжкості бронхіоліту, перенесеного в грудному віці, та ризиком розвитку БА в дошкільному віці. Також дослідники визначили патогени, пов’язані з вірусіндукованими захворюваннями, що супроводжувалися рецидивними свистячими хрипами, а також асоціації респіраторних вірусів, пов’язані із загостреннями БА у дітей старшого віку і дорослих.
| Отримані дані дали змогу висунути наукову гіпотезу: що тяжчий перебіг ГРВІ у дітей в ранньому віці, то вищий ризик виникнення БА у майбутньому. Найбільше цьому сприяють раніше перенесені бронхіоліти та/або повторні епізоди свистячого дихання, що індуковані респіраторними вірусами. |
Десятирічний період спостереження дав змогу норвезьким ученим [20] дійти висновку, що у дітей, які в ранньому віці перенесли ГРВІ, підвищений ризик виникнення БА спостерігають у 10-річному віці: скоригований ризик розвитку БА у віці 10 років був у 4 рази вищий у дітей, які перенесли у перші 2 роки життя повторні вірусні інфекції нижніх дихальних шляхів.
БА розвивається у 30-50% дітей, які у грудному віці страждали на рецидивний бронхообструктивний синдром вірусного походження [17]. Спостереження учасників дослідження COAST (Childhood Origins of ASThma) за дітьми групи високого генетичного ризику розвитку БА (наявність як мінімум у одного з батьків респіраторної алергії і/або БА) показало, що перенесений у перші 3 роки життя бронхообструктивний синдром РСВ-етіології підвищує ризик розвитку БА до 6 років у 2,6 разу, а РВ-етіології – в 10 разів. У 90% дітей зі свистячим диханням у віці до 3 років було виявлено віруси (частіше за все антигени РВ – 48%, РСВ – 21%, вірусу парагрипу – 12%, інших – 10%). Ризик розвитку БА значно підвищувався, якщо епізоди бронхообструкції поєднувалися із сенсибілізацією до аероалергенів. Крім того, у 90% дітей, у яких до 3 років спостерігали епізоди бронхообструкції, надалі (до 6 років) було встановлено діагноз БА.
Період новонародженості характеризується підвищеною сприйнятливістю до вірусних інфекцій. Разом з тим, у цей час відбувається подальший розвиткок дихальної системи. Збіг цих процесів може призвести до структурних змін у легенях і їх функціональної недостатності в ранньому віці, тобто вірусні інфекції можуть негативно вплинути на розвиток легенів. Модель вірусної інфекції в період росту і розвитку легенів, що була відтворена на тваринах, дала змогу спостерігати розвиток процесів ремоделювання під впливом медіаторів запалення та негативний вплив вірусної інфекції на функцію легенів у майбутньому [21].
Отже, проведені дослідження доводять, що інфекції дихальних шляхів як причинно-значущий чинник відіграють значну роль у формуванні БА.
| Неускладнена вірусна інфекція спричинює структурні зміни бронхіального дерева, порушує нормальне функціонування бронхіального апарату та як наслідок – індукує гіперреактивність бронхів у раніше здорових людей. |
Якщо у цей час уже розвинулася атопічна схильність організму, то вірусна респіраторна інфекція може спричинити комплекс алергійних реакцій I та II типів. Як наслідок формується вірусіндукована БА. Вважають, що у раніше здорових осіб вірусна інфекція може формувати так звану тимчасову гіперреактивність бронхів, яка здатна регресувати через 4-6 тиж після одужання. Саме у цей період підвищується ризик розвитку БА.
Чинниками ризику, що сприяють переходу «тимчасової» гіперреактивності бронхів у вірусіндуковану БА, є:
•несприятлива спадковість за бронхообструктивними захворюваннями;
•імунологічні порушення загального та місцевого характеру;
•порушення центральної нервової системи, рецидивний поліноз тощо.
Однією з основних причин тяжких захворювань верхніх і нижніх дихальних шляхів у новонароджених і дітей раннього віку є РСВ-інфекція [22]. Також вона є причиною захворюваності і смертності серед осіб літнього віку, дорослих і дітей з ослабленим імунітетом [10]. РСВ-інфекція у новонароджених пов’язана з високою смертністю (щорічно у світі помирає кілька мільйонів дітей віком до 5 років). Цей вірус спричинює інфекцію нижніх дихальних шляхів у 40% випадків первинного інфікування. Бронхіоліти, спричинені РСВ, спостерігають у 70% новонароджених. На думку багатьох дослідників, саме РСВ-інфекція є важливим фактором ризику розвитку БА [23-26]. Доведено, що у дітей віком до 2 років респіраторні інфекції, спричинені РСВ, є найчастішою причиною появи свистячих хрипів. У значної кількості з них надалі під час вірусних інфекцій свистячі хрипи не спостерігали, але РСВ нині розглядають як потенційний чинник, що сприяє розвитку БА.
| Хоча епізоди свистячого дихання у дітей 1-2-го років життя більше свідчать про вірусний бронхіоліт, варто мати на увазі також вірусіндуковане загострення недіагностованої БА. |
Приблизно 50% дітей, що перенесли бронхіоліт, страждають на рецидивний обструктивний бронхіт, а надалі, можливо, – БА. Водночас у деяких пацієнтів (20-25%) немає клінічних симптомів БА при інтеркурентній ГРВІ. У когортному дослідженні за участі дітей з високим ризиком розвитку атопії було вивчено віддалені наслідки вірусної інфекції, перенесеної в ранньому віці. Автори спостерігали задишку з явищами обструкції у дітей віком 5 років, що перенесли інфекцію нижніх дихальних шляхів, спричинену РСВ, і які мали ризик розвитку атопії у віці до 2 років [27].
Крім того, у багатьох із цих дітей відзначали зниження легеневої функції, що також може сприяти появі свистячих хрипів у легенях при респіраторних вірусних інфекціях. Так, F.D. Martinez і співавт., що спостерігали за 1 246 дітьми, встановили взаємозв’язок вихідних показників легеневої функції і частоти розвитку захворювань, що супроводжувалися свистячими хрипами на 1-му році життя [28].
| Діти з низькими показниками прохідності дихальних шляхів мали в 4 рази вищий ризик розвитку свистячих хрипів при вірусних інфекціях. |
Це підтверджує думку, що розмір легенів є важливим чинником появи свистячих хрипів при РСВ-інфекції. Серед хлопчиків спостерігали вищу (приблизно в 10 разів) частоту виникнення свистячих хрипів при респіраторних інфекціях порівняно з дівчатками. Це, певно, пов’язано з тим, що у хлопчиків легені зазвичай меншого розміру. У іншому дослідженні [29] встановлено, що показники функції легенів в 11-річному віці достовірно гірші у дітей, що перенесли РСВ-інфекцію в ранньому дитячому віці. Крім того, під час дослідження функції легенів у дітей шкільного віку, що народилися передчасно і з бронхолегеневою дисплазією, встановлено значно гірші показники у тих дітей, які додатково перенесли РСВ-інфекцію.
Дослідження, яке було проведено в Швеції [23], показало, що у дітей, які страждають на тяжкий бронхіоліт РСВ-етіології, вищий ризик розвитку обструктивного синдрому до 13 років порівняно з контролем. Результати цих досліджень були інтерпретовані як ознака того, що тяжкий бронхіоліт, спричинений РСВ, з вірогідністю до 30-40% пов’язаний з наступним розвитком БА.
У дітей віком до 2 років, у яких розвинулася БА після перенесеної РСВ-інфекції, частіше спостерігають такі чинники ризику:
•наявність БА у матері;
•тютюнокуріння матері;
•підвищення рівня IgE у сироватці крові дитини [30].
Думки фахівців щодо ролі РВ-інфекції неоднозначні. Більшість літературних джерел свідчать, що риновіруси (віруси, які найчастіше зумовлюють респіраторні захворювання) є основною причиною появи або збільшення кількості свистячих хрипів у хворих на БА, при цьому їх рідше розглядають як чинник, що підвищує ризик розвитку зазначеного захворювання [31-33].
| Але згідно з результатами досліджень останніх років, захворювання нижніх дихальних шляхів, спричинені РВ, мають таку само поширеність, як і зумовлені РСВ [34, 35], і не менший вплив на ризик розвитку БА у дітей у разі їх менш тяжкого клінічного перебігу. |
Так, у дослідженні [35] оцінювали роль рино-, ентеро- і коронавірусів як індукторів хрипів у дітей та їх можливу роль у розвитку дитячої БА. При цьому РВ було виділено у 33% дітей, ентеровіруси – у 12%, коронавіруси не було виявлено в жодному випадку. РВ були представлені як монокультура у 81% хворих із РВ-позитивними випадками, при цьому РВ-інфекція була пов’язана з наявністю атопічного дерматиту в анамнезі. Ентеровіруси частіше спостерігалися в асоціації з іншими вірусами та не мали зв’язку з атопією. РВ були пов’язані з розвитком БА (р=0,047; відношення шансів 4,14, 95% ДІ – 1,02-16,77 порівняно з РВ-негативними випадками (за логічною регресією з урахуванням віку, статі й наявності атопічного дерматиту в анамнезі). Завдяки цьому дослідники дійшли висновку, що РВ є важливим індуктором задишки в дітей раннього віку та наступного розвитку БА за наявності атопії, що дало змогу переосмислити роль РВ у розвитку цього захворювання.
У іншому дослідженні брали участь 256 дітей віком до 6 років [36]. Вірусну етіологію бронхообструктивних захворювань було ідентифіковано у 90% випадків. Перенесений у віці 3 років «візинг» (бронхообструктивний синдром), спричинений РСВ (відносний ризик, odds ratio, OR – 2,6), риновірусами (OR – 9,8) або їх поєднанням (OR – 10), асоціювали з підвищенням ризику розвитку БА у віці 6 років. Збільшують ризик розвитку БА у віці 6 років як перенесена у віці 1-го року РВ-обструкція (OR – 2,8), так і підвищена чутливість до аероалергенів (OR – 3,6). При цьому перенесена у віці 3 років РВ-обструкція більше була пов’язана з розвитком БА у віці 6 років (OR – 25,6), ніж з підвищенням чутливості до аероалергенів (OR – 3,4).
У дітей старшого віку свистячі хрипи, пов’язані з вірусною інфекцією, спостерігаються рідше і мають інший спектр вірусних збудників. У цій віковій категорії в етіології переважають РВ, а основним чинником ризику появи свистячих хрипів при застудах є алергійні захворювання, які підтверджуються підвищеним рівнем IgE.
Здатні індукувати розвиток бронхообструкції і БА також метапневмовіруси та коронавіруси (один із серотипів останнього відомий як вірус SARS, що спричинює розвиток тяжкого гострого респіраторного синдрому з ураженням легенів за типом респіраторного дистрес-синдрому дорослого типу; інший штам – NL63 – зумовлює бронхіоліт).
| Ще одна особливість характерна головним чином для педіатричної практики: у дітей з алергійними захворюваннями набагато частіше, ніж у неатопіків, розвиваються та довше тривають ГРВІ. Спостереження за дітьми дало змогу вченим зробити висновок, що суперечить «гіпотезі гігієни»: перенесені в ранньому віці ГРВІ не справляють протективного ефекту у розвитку БА, алергійного риніту або сенсибілізації, а, навпаки, підвищують ризик їх виникнення [12]. |
Серед усіх видів запалення, зумовленого інфекційними агентами, вірусне – найрізноманітніше у своїх проявах. Учені визнають, що при БА практично неможливо управляти запаленням (за виразом американського професора S. Szefler, «вулканом»), яке запускається вірусною інфекцією. Ураження епітелію бронхів супроводжується стимуляцією парасимпатичних нервових закінчень і гістамінових Н1-рецепторів. Запуск, регуляція та прояви всіх симптомів є наслідком дії численних медіаторів запалення (їх приблизно 50).
У дослідженнях, виконаних серед осіб, які експериментально були заражені вірусною інфекцією, отримано докази того, що вірусна інфекція значно підсилює вираженість алергійної реакції, збільшує надходження еозинофілів, підсилює продукцію цитокінів, підвищує парасимпатичну гіперчутливість [5, 37]. Було доведено, що віруси уражують нижні дихальні шляхи, а інфіковані епітеліальні клітини допомагають ініціювати імунну відповідь на вірус. Ці імунні реакції мають противірусну дію, але також підсилюють запалення дихальних шляхів. Виникає синергічна взаємодія між алергійною та вірус-індукованою запальними реакціями, що сприяє дисфункції нижніх дихальних шляхів при БА [38, 39]. Нарешті, порушення відповіді Т-хелперів 1-го типу під час вірусної інфекції може бути чинником ризику розвитку тяжчих вірусних захворювань у пацієнтів з алергією і БА [40].
На сьогодні є кілька концепцій причинного зв’язку між гострим запаленням, що виникає при вірусній інфекції, та хронічним запаленням при БА. Згідно з однією з них, надлишок протизапальних цитокінів може призвести до зниження протиінфекційного захисту та виконати роль одного з основних чинників переходу інфекції у хронічну форму. З іншого боку, дефіцит інтерлейкінів (IL-4), який здатний блокувати спонтанну та індуковану продукцію протизапальних цитокінів, може зумовити необмежений розвиток запалення та приєднання автоімунного ураження тканин. Крім того, доведено, що інфекційний процес супроводжується багаторівневою дезорганізацією кровотворної та імунної систем – від родоначальних до зрілих клітин, – патогенетичною основою якої є стимульована збудником дисрегуляція процесів гемо- й імунопоезу, дисбаланс структурного (хромосомний апарат, мембрана), метаболічного і функціонального статусу імунокомпетентних клітин крові [41].
Згідно з гіпотезою, що пояснює взаємозв’язок інфекції та атопії у розвитку БА, у дітей з високим ризиком формування БА є генетичний дефект, асоційований з пізнім постнатальним дозріванням Тh1-типу імунної відповіді (зменшення вироблення інтерферону-γ, IL-12), що призводить до підвищення сприйнятливості, атопічної сенсибілізації і тяжких повторних респіраторних вірусних інфекцій, що мають тропність до нижніх дихальних шляхів, наслідком чого є персистенція запального процесу з ремоделюванням дихальних шляхів і розвитком гіперреактивності бронхів [42].
Багато питань, що стосуються взаємозв’язку вірусного й алергійного запалення, було розглянуто на VI Всесвітній зустрічі експертів з респіраторних вірусів, яка відбулася в Австрії у 2008 р. [44]. Так, на думку Stephen Stick (Австралія), важливу роль у патогенезі БА відіграє епітелій дихальних шляхів. Вивчення епітеліальних клітин, отриманих від дітей і дорослих, хворих на БА, дало змогу виявити імунну дисрегуляцію, наявність запальної та відновної відповіді. Було встановлено, що епітеліальні клітини дихального тракту, виділені від дітей з БА, більш сприйнятливі до РВ-інфекції, ніж клітини здорових дітей. РВ-інфекція спричинює надмірну подвійну (запальну й атопічну) відповідь у дітей з БА порівняно зі здоровими дітьми. Відновлення дихального епітелію у хворих на БА при зараженні РВ-інфекцією частіше відтерміноване. Таким чином, було встановлено наявність певної відповіді епітелію на респіраторну вірусну інфекцію при БА, що може відігравати важливу роль у патогенезі хронічних захворювань органів дихання. Обговорювали також роль генетичних змін у розвитку обструктивного синдрому та БА. Протягом останніх 20 років з БА пов’язують усе більшу кількість генетичних змін. Ці дослідження спиралися на розуміння того, що фенотипи БА пов’язані з атопією.
| Проте результати проведених останніми роками досліджень показали, що захворювання на ГРВІ
у ранньому дитячому віці – важливіший чинник ризику розвитку БА, ніж атопія. |
За даними дослідників, інфекція, спричинена РВ, у ранньому дитячому віці була частішою причиною розвитку бронхіоліту, ніж РСВ-інфекція, а також найчастішим чинником ризику розвитку БА в майбутньому. Згідно з отриманими результатами, можливо, потрібно буде змінювати парадигми формування у дітей обструктивних захворювань дихальних шляхів, а саме БА:
•респіраторні віруси відіграють значно більшу роль у виникненні бронхообструкції та БА у дітей, ніж вважали раніше;
•РВ-інфекція у ранньому дитячому віці – важливіший чинник розвитку БА, ніж атопія;
•вроджена відповідь імунної системи у дітей раннього віку з обструктивним синдромом на віруси змінена.
Таким чином, відомості про роль респіраторних вірусних інфекцій у формуванні БА у дітей суперечливі. Респіраторні інфекції у дітей уражують епітелій дихальних шляхів, сприяють гіперпродукції IgE, розвитку гіперреактивності бронхів та сенсибілізації організму до неінфекційних алергенів. Вірусні інфекції є найчастішим провокувальним чинником виникнення обструктивного синдрому у дітей раннього віку та розвитку БА. Надалі вони можуть спричинити загострення захворювання у підлітків і дорослих і зумовити тяжчий його перебіг. Перенесені у ранньому віці тяжкі респіраторні інфекції збільшують ризик розвитку БА у старшому віці. Пріоритетність певного вірусного збудника у цьому процесі ще не визначено.
З іншого боку, обговорюється захисний ефект рецидивних нетяжких інфекцій верхніх відділів дихального тракту у перший рік життя дитини стосовно розвитку БА надалі.
Отже, питання ролі вірусної респіраторної інфекції у формуванні БА залишається відкритим. Для вивчення та визначення ролі вірусів у розвитку алергії потрібне проведення тривалих досліджень, які починалися б з моменту народження дитини. Крім того, очевидно, що повсюдна поширеність вірусної інфекції, а також тяжкість захворювань, асоційованих з різними вірусами, зумовлює необхідність пошуку нових засобів для їх профілактики та лікування.
Cписок літератури – в редакції
