Міжнародні рекомендації щодо визначення, класифікації, діагностики та лікування кропив’янки, 2026

Пропоновані рекомендації є ініціативою Глобальної мережі з питань алергії та астми (Global Allergy and Asthma Excellence Network, GA2LEN) та її Центрів передового досвіду з кропив’янки та ангіоневротичного набряку (Urticaria and Angioedema Centers of Reference and Excellence – UCAREs and ACAREs), Європейського дерматологічного форуму (The European Dermatology Forum – EDF), Азійсько-Тихоокеанської асоціації алергії, астми та клінічної імунології (The Asia Pacific Association ofAllergy, Asthma, and Clinical Immunology – APAAACI), Американської академії дерматології (American Academy of Dermatology, AAD), Британського товариства алергії та клінічної імунології (British Society for Allergy & Clinical Immunology, BSACI) та Академії алергії та клінічної імунології країн Перської затоки (Gulf Academy of Allergy and Clinical Immunology GA2CI), які забезпечили фінансування розробки рекомендацій. Цей документ є оновленням і переглядом міжнародних рекомендацій EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI щодо кропив’янки (КР), опублікованих у 2022 р. [1].

До складу експертної групи, яка займалась оновленням рекомендацій, увійшли 213 фахівців із КР з 59 країн, делегованих 107 національними та/або міжнародними медичними чи науковими товариствами і пацієнтськими організаціями. Оновлення та перегляд цього документа ґрунтуються на доказах і експертному консенсусі та були розроблені відповідно до методології, рекомендованої Cochrane і робочою групою GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation – Система оцінки, розробки та градації рекомендацій).

Метою цих рекомендацій є визначення та класифікація КР, що сприятиме більш точній інтерпретації даних, отриманих у різних центрах і регіонах світу, щодо причин захворювання, тригерних факторів, коморбідних станів, тягаря для пацієнтів і суспільства, а також терапевтичної відповіді за різних підтипів КР. Крім того, документ містить настанови щодо діагностичних і терапевтичних підходів при поширених підтипах КР. Ці рекомендації є міжнародними і розроблені з урахуванням глобальної різноманітності пацієнтів, лікарів, систем охорони здоров’я, а також доступності діагностики та лікування.

Методи

вгору

Сила консенсусу для кожної рекомендації подається відповідно до таблиці 1.

Кожна рекомендація в документі оформлена, як показано в блоках 1–3. У верхній частині блоку – клінічне питання, нижче – подано рекомендацію з використанням стандартизованих формулювань і позначень, наведених у таблиці 2. Наприклад, у блоці 1 сформульовано сильну рекомендацію: «Рекомендуємо…» / «↑↑»/позначено темно-зеленим кольором, а з інформації у правій колонці видно, що учасники консенсусної конференції, які мали право голосу, погодилися з цією рекомендацією та її формулюванням із досягненням сильного консенсусу (≥95% згоди), а також що рекомендація ґрунтується на експертному консенсусі тощо.

Визначення

вгору

КР – це стан, що характеризується появою пухирів (уртикарних елементів, уртикарій), ангіоневротичного набряку (АНН) або їх поєднанням.

КР необхідно диференціювати з іншими захворюваннями, при яких пухирі, АНН або обидва ці феномени можуть входити до спектра таких клінічних станів, як анафілаксія, аутозапальні синдроми, уртикарний васкуліт або брадикінін-опосередкований АНН, у тому числі спадковий ангіоневротичний набряк (САН).

А. Пухир (уртикарний елемент) при КР має три характерні ознаки:

1) чітко відмежований поверхневий центральний набряк різного розміру та форми, майже завжди оточений рефлекторною еритемою;

2) свербіж або іноді – відчуття печіння;

3) швидкоплинний характер – шкіра набуває попереднього, нормального вигляду зазвичай у межах від 30 хв до 24 год.

Б. АНН при КР характеризується:

1) раптовим, вираженим еритематозним або кольору шкіри глибоким набряком нижніх шарів дерми та підшкірної клітковини чи слизових оболонок;

2) відчуттям поколювання, печіння, напруження та іноді радше болю, ніж свербежу;

3) зворотний розвиток відбувається повільніше порівняно з таким у пухирів (може тривати до 72 год).

Класифікація КР за тривалістю перебігу та впливом тригерних факторів

Спектр клінічної маніфестації різних типів і підтипів КР є дуже широким. Крім того, у одного й того ж пацієнта можуть одночасно співіснувати два або більше різних підтипів КР. КР класифікують за двома основними критеріями:

• тривалістю перебігу – на гостру і хронічну;
• роллю визначених тригерів – на індуковану і спонтанну.

Гостра КР (ГКР) визначається як поява пухирів, АНН або їх поєднання тривалістю до 6 тиж або менше.

Хронічна КР (ХКР) визначається як поява пухирів, АНН або їх поєднання протягом понад 6 тиж. ХКР характеризується щоденними або майже щоденними симптомами чи має інтермітувальний/рецидивний перебіг. Якщо клінічний перебіг не пов’язаний із визначеним фізичним тригером і має спонтанний характер, її визначають як хронічну спонтанну КР (ХСКР). Епізоди ХСКР можуть рецидивувати через місяці або роки після повної ремісії [8].

Індукована КР (ІКР) характеризується наявністю чітко визначених і специфічних для підтипу тригерів, які призводять до появи пухирів, АНН або їх поєднання [9]. Ці тригери є визначеними, оскільки симптоми завжди виникають, коли тригер досягає індивідуального порогового рівня, і ніколи – за його відсутності. Вони є специфічними, оскільки кожен підтип ІКР має відповідний тригер, наприклад, вплив холоду при холодовій КР, і цей тригер не є значущим за інших форм ІКР. Існують рідкісні підтипи ІКР, при яких для виникнення симптомів необхідна одночасна дія двох або більше специфічних тригерів, як, наприклад, при холод-індукованій холінергічній КР [10]. У разі більшості форм хронічної ІКР (ХІКР) симптоми зазвичай з’являються протягом 10 хв після впливу тригера та зникають протягом 1–3 год після припинення його дії [11]. Є також рідкісні підтипи ІКР, які не можуть бути детально розглянуті в рамках цих рекомендацій.

У деяких пацієнтів із ХСКР спостерігається індуковане тригерами посилення вираженості пухирів, АНН або їх поєднання. Такими тригерами, зокрема, є стрес і інфекції. У інших пацієнтів може відзначатися більше ніж один підтип КР, які також можуть незалежно відповідати на певне лікування [12].

У таблиці 3 наведено класифікацію підтипів ХКР для клінічного застосування. Ця класифікація збережена з попередньої версії рекомендацій і підтримана сильним консенсусом (>95%).

Уртикарний васкуліт, макулопапульозний шкірний мастоцитоз (раніше відомий як пігментна КР), індолентний системний мастоцитоз з ураженням шкіри, синдром активації опасистих клітин (Mast cell activation syndrome, MCAS), аутозапальні синдроми (наприклад, кріопірин-асоційовані періодичні синдроми (КАПС) або синдром Шніцлера, АНН, не опосередкований медіаторами опасистих клітин (наприклад, брадикінін-опосередкований АНН), а також інші захворювання та синдроми, що можуть проявлятися уртикароподібними висипаннями та/або АНН, не вважаються типами КР через суттєво відмінні патофізіологічні механізми та/або клінічні прояви (панель 1) [13–16].

Патофізіологічні аспекти

КР переважно є захворюванням, опосередкованим опасистими клітинами, однак тригери, що їх активують, є гетерогенними, різноманітними та варіюють від пацієнта до пацієнта [17, 18]. Окрім гістамінових рецепторів на опасистих клітинах є й інші рецептори, які беруть участь у процесі, зокрема G-білок-спряжений рецептор, споріднений з Mas, член родини X2 (MRGPRX2) [19–21]. Окрім опасистих клітин у патогенезі ХСКР можуть брати участь й інші клітини та медіатори. До них належать T-лімфоцити (зокрема взаємодія через OX40/OX40L, цитокіни T-клітин), B-лімфоцити (продукція аутоантитіл), еозинофіли (зокрема вивільнення агоністів MRGPRX2), нейтрофіли або базофіли, макрофаги, сенсорні нерви (зокрема вивільнення нейропептидів) та ін. [9, 22]. Більш ніж у 50% пацієнтів із ХСКР патофізіологія зумовлена двома основними аутоімунними механізмами: тип I (аутоалергія), що передбачає наявність IgE-аутоантитіл до аутоалергенів; та тип IIb, що передбачає наявність IgG-аутоантитіл; у частини пацієнтів із ХСКР наявні обидва механізми [23–25].

Також значна частка пацієнтів із ХСКР має ознаки коморбідних станів, зумовлених запаленням 2-го типу [26]. Однак залишається незрозумілим, які саме з цих факторів і як саме їх взаємодія впливає на активацію опасистих клітин при КР. Загалом результатом активації опасистих клітин є вивільнення медіаторів, зокрема гістаміну та фактора активації тромбоцитів (ФАТ), які зумовлюють стимуляцію сенсорних нервів (свербіж), вазодилатацію (еритема) та хемотаксис запальних клітин.

Гістологічно пухирі характеризуються дегрануляцією опасистих клітин з набряком верхніх і середніх шарів дерми, дилатацією та підвищеною проникністю посткапілярних венул, а також лімфатичних судин верхніх шарів дерми. При АНН подібні зміни відбуваються переважно в нижніх шарах дерми та підшкірній клітковині. У шкірі в ділянці пухирів формується змішаний периваскулярний запальний інфільтрат різної вираженості, що складається з T-лімфоцитів, еозинофілів, нейтрофілів, базофілів, макрофагів та інших клітин. Для уртикарних пухирів при КР не характерна така ознака уртикарного васкуліту, як некроз судинної стінки [13, 14]. Однак у деяких випадках ХСКР у разі тривалої наявності пухирів можливий незначний перехрест гістопатологічних ознак [27]. В неушко­дженій шкірі пацієнтів із ХСКР можна спостерігати підвищену експресію молекул адгезії, інфільтрацію еозинофілів, змінений профіль цитокінів [28, 29], а іноді – помірне чи середньої вираженості збільшення кількості опасистих клітин [17]. Ці дані підкреслюють складність патогенезу КР, який не обмежується вивільненням гістаміну з опасистих клітин шкіри [30–32]. Деякі з механізмів, що є характерними для розвитку КР, спостерігаються також при широкому спектрі запальних захворювань і тому не є специфічними або діагностично значущими. Необхідні подальші дослі­дження з пошуку більш специфічних гістологічних біомаркерів, характерних для різних підтипів КР, які б могли допомоги в диференційній діагностиці [33].

З’являються дані про можливу роль у патофізіології КР змін кишкового мікробіому [34, 35]. Однак, як і в дилемі «курка чи яйце», наразі незрозуміло: ці зміни є причиною чи наслідком захворювання. Водночас дані дослі­джень алергічних захворювань дихальних шляхів свідчать, що втручання, спрямовані на модифікацію мікробіому, можуть мати позитивний вплив на перебіг хвороби, як це було продемонстровано при лікуванні ринокон’юнктивіту [36]. Подальше вивчення ролі мікробіому при КР та застосування пробіотиків може відкрити нові можливості для ведення пацієнтів і розробки терапевтичних стратегій [37].

Тягар захворювання

КР є поширеним захворюванням, яке протягом життя уражує до 20% населення світу, а більш як половина цих пацієнтів повідомляє і про АНН, при цьому глобальна поширеність КР продовжує зростати [37, 38]. Тягар ХКР для пацієнтів, їхніх родин і близьких, системи охорони здоров’я та суспільства є значним [38]. Виснажливі симптоми захворювання – інтенсивний свербіж і поява пухирів, разом із порушенням повсякденної активності, сну та емоційного благополуччя формують замкнене коло фрустрації та зниження якості життя (ЯЖ), яке часто погіршується через коморбідні стани, такі як тривога та депресія [39].

Сучасні дані свідчать, що КР суттєво впливає як на якість повсякденного життя, так і на суб’єктивне самопочуття [40–42]. Показники стану здоров’я в пацієнтів із ХСКР є співставними з такими в пацієнтів із ревматоїдним артритом або інсулінозалежним цукровим діабетом [43]. Більше того, як стан здоров’я, так і суб’єктивне задоволення в пацієнтів із ХСКР є нижчими, ніж у здорових осіб і пацієнтів із респіраторними алергічними захворюваннями [44]. ХКР також зумовлює значний економічний тягар для пацієнтів і суспільства [45–47].

Діагностика КР

вгору

Детальний анамнез захворювання є ключовим у діагностиці КР [48, 49] і становить перший етап діагностичного обстеження всіх пацієнтів із цією патологією. Клінічний анамнез має враховувати інформацію про супутні та коморбідні захворювання. Другий етап – фізикальне обстеження пацієнта. Оскільки пухирі та АНН мають транзиторний характер і можуть бути відсутніми на момент огляду, важливо проаналізувати попередню документацію, включно з фотографіями, які можуть бути надані пацієнтом і на яких зафіксовані пухирі та/або АНН [50]. У випадку ХКР третій етап передбачає базове діагностичне обстеження, що охоплює обмежений перелік рекомендованих діагностичних тестів (табл. 4). Додаткові, індивідуальні діагностичні дослі­дження можуть бути доцільними залежно від результатів перших трьох етапів, а також типу та підтипу КР (див. табл. 4 – розширена діагностична програма).

Вкрай важливо, щоб лікар і пацієнт чітко розуміли мету всіх проведених діагностичних тестів. Особливе значення має досягнення балансу між необхідним обсягом обстежень і бажанням пацієнта знайти причинні фактори. Також важливо пояснити пацієнту, що ХКР переважно є аутоімунним станом і що виявлення IgE-опосередкованої харчової алергії не обов’язково свідчить про причинно-наслідковий зв’язок із КР, а може відображати наявність клінічно значущої коморбідності.

Діагностичне обстеження при ГКР

ГКР, з огляду на її самообмежувальний перебіг, зазвичай не потребує додаткового діагностичного обстеження, окрім ретельного збору анамнезу щодо виявлення можливих тригерних факторів, таких як нещодавно перенесені інфекції (наприклад, гострі респіраторні захворювання). Єдиним винятком може бути підозра на ГКР внаслідок харчової алергії у пацієнтів із сенсибілізацією або внаслідок гіперчутливості до лікарських засобів, зокрема нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). У таких випадках алергологічне обстеження, включно з провокаційними тестами, може допомогти підтвердити причинно-наслідковий зв’язок між впливом певного тригера та виникненням КР, а також підібрати безпечні альтернативи або визначити максимально переносимі дози в пацієнтів, які потребують тривалого застосування НПЗП з приводу інших хронічних захворювань (наприклад, ішемічної хвороби серця, ревматоїдного артриту). Навчання пацієнтів також є важливим, оскільки дає змогу уникати повторного контакту з причинно-значущими алергенами. Дуже важливо диференціювати ГКР з іншими станами, що супрово­джуються появою пухирів, зокрема з гострою анафілаксією, при якій симптоми, на відміну від ГКР, не персистують протягом кількох днів. Як і при ХКР, інші диференційні діагнози слід розглядати на підставі даних анамнезу.

Діагностичне обстеження при ХСКР

вгору

Обстеження пацієнтів з ХСКР має 7 основних цілей:

1. Підтвер­дження діагнозу та виключення диференційних діагнозів, особливо в пацієнтів із лише АНН.
2. Пошук головних причин хвороби.
3. Виявлення відповідних факторів, що впливають на активність захворювання.
4. Виявлення коморбідних станів.
5. Визначення наслідків ХСКР.
6. Оцінка предикторів тяжкості перебігу захворювання та відповіді на лікування.
7. Моніторинг активності хвороби, її впливу та контролю симптомів (табл. 5) [49].

У всіх пацієнтів із ХСКР діагностичне обстеження повинно передбачати ретельний збір анамнезу, фізикальне обстеження (включно з оцінкою фотографій висипань і/або АНН), базові лабораторні дослі­дження, а також оцінку активності захворювання, його вплив та рівень конт­ролю. Для цього доцільно використовувати валідовані інструменти оцінки, що засновані на даних опитувальників пацієнтів (Patient Reported Outcome Measures, PROMs), зокрема корисними є Шкала активності КР за 7 днів (Urticaria Activity Score over 7 days, UAS7), Тест контролю КР (Urticaria Control Test, UCT) та ін.

Базовими лабораторними обстеженнями є ЗАК з лейкоцитарною формулою і визначення ШОЕ, а також рівня СРБ у всіх пацієнтів задля виключення тяжких системних захворювань, як індикатори можливого паразитарного процесу, еозинофілії та аутоімунної патології (наприклад, системного червоного вовчака). У пацієнтів, які перебувають під наглядом спеціаліста, можна додатково визначати рівні загального IgE та IgG-антитіл до тиреоїдної пероксидази (анти-TПО), оскільки ці показники пов’язані з імовірністю відповіді на терапію омалізумабом [53]. Незважаючи на встановлений статистичний зв’язок, діагностична цінність і прогностична точність зазначених тестів залишаються обмеженими [54]. Наразі триває розробка валідованих біомаркерів, які б могли допомогти в прийнятті клінічних рішень. Подальші діагностичні обстеження можуть проводитися залежно від отриманих результатів, відповідно до рекомендацій, наведених у табл. 4.

Підтвер­дження діагнозу ХСКР та виключення диференційних діагнозів

Пухирі або АНН можуть спостерігатися не лише при ХСКР, а й при інших захворюваннях (рис. 1). У пацієнтів, у яких виникають виключно пухирі (без АНН), необхідно виключати уртикарний васкуліт [14] та аутозапальні захворювання [55], зокрема синдром Шніцлера або КАПС. У пацієнтів із рецидивним АНН без пухирів диференційна діагностика повинна охоплювати брадикінін-опосередкований АНН, зокрема індукований інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або гліптинами, а також САН (див. рис. 1). Диференційна діагностика ХСКР передусім базується на даних анамнезу (див. рис. 1) та може бути доповнена лабораторними й іншими обстеженнями (див. табл. 4).

Виявлення причинних факторів ХСКР

Патогенез ХСКР дотепер остаточно не з’ясований, але добре відомо, що її клінічні прояви зумовлені активацією опасистих клітин шкіри з подальшим вивільненням медіаторів і реалізацією їхніх ефектів. ГКР часто виникає після інфекцій верхніх дихальних шляхів [56], включно з COVID-19 [57], і в частині випадків може трансформуватися у ХСКР [58, 59]. У рідкісних випадках розвитку ХСКР можуть сприяти хронічні (латентні) інфекції, а в поодиноких – описано зв’язок із наявністю злоякісних новоутворень [60]. Однак достеменно невідомі механізми зв’язку згаданих інфекцій із нещодавно описаними варіантами ХСКР, які отримали назву «аутоімунна типу I» (ХСКРaiTI, або «ауто­алергійна» ХСКР), яка розвивається за участю IgE-аутоантитіл до власних антигенів; та «аутоімунна типу IIb» (ХСКРaiTIIb) з участю активуючих IgG-аутоантитіл, спрямованих на опасисті клітини.

При ХСКР невстановленої етіології ймовірно існують інші, поки що не ідентифіковані механізми, що призводять до дегрануляції опасистих клітин. Дані анамнезу та фізикального обстеження можуть вказувати на можливі причини захворювання. Результати базових лабораторних дослі­джень можуть бути інформативними щодо подальшого виявлення причин, зокрема, ХСКР типу IIb часто асоціюється з підвищеним рівнем СРБ та зниженням кількості еозинофілів і базофілів [61, 62]. Додаткове визначення рівня анти-ТПО та загального IgE також може бути корисним, оскільки для пацієнтів із ХСКР типу IIb характерні низькі або дуже низькі рівні загального IgE та підвищені – анти-ТПО [53].

Однак, попри те що продемонстровано клінічний зв’язок між цими лабораторними маркерами та ендотипами КР, їх клінічна цінність залишається обмеженою через відсутність дослі­джень діагностичної точності. Наразі можуть бути запропоновані певні порогові значення, однак вони не можуть використовуватися для остаточної класифікації ендотипів [54]. Більш складні дослі­дження, такі як тест активації базофілів для виявлення ХСКР типу IIb, можуть надавати додаткову інформацію, проте не застосовуються рутинно і повинні призначатися з урахуванням анамнезу, даних фізикального обстеження та результатів базових лабораторних тестів.

До інших потенційних причинних факторів ХСКР належать активні захворювання щитоподібної залози, інфекції, онкологічна патологія, запальні процеси, харчові продукти та лікарські засоби, причому ці фактори можуть виступати як причинними, так і такими, що погіршують перебіг захворювання [48]. Рутинне використання поглиблених та дороговартісних скринінгових обстежень з метою пошуку причин КР не рекомендовано. Важливо розуміти, що частота різних причинних факторів може суттєво відрізнятися залежно від регіону, а регіональні відмінності наразі вивчені недостатньо.

Виявлення факторів, що погіршують перебіг захворювання

Виявлення станів і факторів, що погіршують перебіг ХСКР, таких як певні лікарські засоби, харчові продукти, стрес і інфекції, може допомогти як лікарю, так і пацієнту краще зрозуміти перебіг захворювання та потенційно вплинути на нього.

Лікарські засоби можуть спричиняти уртикарні реакції з появою пухирів безпосередньо після їх застосування за обома механізмами – як за IgE-опосередкованими (наприклад, пеніцилін), так і за не-IgE-опосередкованими (наприклад, НПЗП). Не-IgE-опосередковані реакції можуть також підсилювати активність уже наявної ХСКР. НПЗП – препарати, які найчастіше спричиняють загострення ХСКР, що спостерігають приблизно у чверті пацієнтів, винятком є парацетамол (ацетамінофен) та/або інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), які вважаються більш безпечними варіантами для пацієнтів із ХСК. Отже, лікарю слід обов’язково уточнювати факт прийому НПЗП пацієнтом, включно з епізодичним (за потреби), і рекомендувати пацієнтам із підтвер­дженою НПЗП-індукованою КР уникати їх застосування.

За нез’ясованого анамнезу задля уникнення необґрунтованих обмежень можуть розглядатися провокаційні тести з НПЗП. Водночас при необхідності застосування ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах як антитромботичної терапії не завжди є потреба в її відміні. Заміна на інший антитромботичний засіб приблизно на 4 тижні може допомогти оцінити причинно-наслідковий зв’язок; у разі збереження симптомів можливе повторне призначення ацетилсаліцилової кислоти. Рутинне проведення провокаційних тестів із НПЗП не рекомендоване, якщо клінічний анамнез чітко вказує на наявність реакції. Деякі дослі­дження свідчать, що такі тести можуть бути корисними для оцінки переносимості після досягнення контролю захворювання або ремісії, однак для формування чітких рекомендацій необхідні додаткові дані [63].

Харчова алергія рідко є тригером ХСКР, однак її наявність необхідно виключати в межах диференційної діагностики при повторних епізодах короткочасної появи пухирів. Однак харчова алергія може співіснувати з КР як коморбідний стан, зокрема при оральному алергічному синдромі (ОАС). Крім того, загострення ХСКР можуть провокувати неалергічні реакції на харчові продукти, тому лікарю слід уточнювати в пацієнта наявність подібних закономірностей. На підставі отриманої від пацієнта інформації у окремих випадках можуть застосовуватися діагностичні дієти, зокрема з обмеженням вживання псевдоалергенів з низьким умістом гістаміну, як індивідуальний діагностичний інструмент. Такі дієти слід застосовувати тільки протягом обмеженого часу, щоб уникнути побічних ефектів і ризиків для здоров’я; зазвичай рекомендована тривалість становить 2–3 тижні. Важливо, щоб діагностичні дієти не затримували початок ефективного лікування. Слід також уникати гіпердіагностики так званої гістамінової непереносимості, оскільки це може призводити до необґрунтованих дієтичних обмежень і нераціонального використання комерційних харчових добавок.

Вочевидь, перебіг ХСКР може погіршуватися через стрес– третина пацієнтів відзначають його як обтяжуючий фактор розвитку загострення [64, 65]. Лікарю слід з’ясувати, чи впливає стрес на перебіг захворювання, та довести до відома пацієнта, що заходи зі зниження рівня стресу можуть бути корисними щодо перебігу його хвороби.

Виявлення коморбідних станів і наслідків ХСКР

При ХСКР найчастішими коморбідними станами є ХІКР, аутоімунні захворювання, метаболічний синдром та алергічні захворювання. Психічні розлади, такі як депресія і тривога, сексуальна дисфункція і порушення сну, також є поширеними наслідками ХСК [66, 67]. Нещодавні дослі­дження свідчать про можливий зв’язок між ХСКР і підвищеною смертністю, особливо внаслідок суїциду, що, ймовірно, пов’язано з її коморбідними станами [68]. Тому будь-які дані анамнезу, фізикального обстеження або базових діагностичних дослі­джень, що вказують на наявність коморбідності чи негативних наслідків ХСКР, мають бути підставою для більш глибокого подальшого обстеження. Такі обстеження можуть передбачати скринінг на певні захворювання за допомогою опитувальників, провокаційних проб, додаткових лабораторних дослі­джень або скерувань до інших вузьких спеціалістів.

Було виявлено низку біомаркерів, що можуть бути індикаторами коморбідних станів, зокрема інших ауто­імунних захворювань [69]. У таблиці 6 наведено перелік лікарських засобів, що застосовуються для лікування КР та можуть впливати на коморбідні стани.

Виявлення предикторів перебігу захворювання та відповіді на лікування

При ХСКР тривалість захворювання, тяжкість його перебігу та відповідь на лікування пов’язані з клінічними характеристиками і лабораторними маркерами. Дотепер жоден із них не є достовірним предиктором, але вони можуть допомогти лікарям у консультуванні пацієнтів щодо тяжкості захворювання, ймовірної тривалості та очікуваних результатів лікування. Наприклад, наявність супутньої ХІКР, висока активність захворювання, підвищений рівень CРБ та/або наявність АНН є ознаками тривалішого перебігу ХСКР і субоптимальної відповіді на антигістамінну терапію [70–73].

Оцінка активності ХСКР, її вплив на якість життя (ЯЖ) і контроль захворювання

Необхідно оцінювати активність захворювання, його вплив на ЯЖ та рівень контролю під час кожного візиту пацієнта, який страждає на ХКР. З цією метою використовують такі валідовані інструменти, як PROMs, зокрема: шкалу активності КР (Urticaria Activity Score, UAS), а також її тижневий варіант – UAS7, шкалу активності холінергічної КР (Сholinergic Urticaria Activity Score, CholUAS), шкалу активності АНН (Angioedema Activity Score, AAS), опитувальник щодо ЯЖ при ХКР (Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire, CU-Q2oL), опитувальник щодо ЯЖ при АНН (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), тест контролю симптомів КР (Urticaria Control Test, UCT) та тест контролю АНН (Angioedema Control Test, AECT) [74, 75]. Вказані інструменти доступні багатьма мовами.

У повсякденній практиці ведення пацієнта зручною є щоденна реєстрація показника UAS протягом 1 міс (у паперовому вигляді або в цифровому застосунку, наприклад CRUSE control application [76]), яка дає цінну інформацію про динаміку симптомів захворювання. UAS7 та інші інструменти, такі як UCT, відображають середню вираженість симптомів, а щоденний моніторинг UAS дає змогу виявити фактори, що погіршують перебіг, наприклад застосування НПЗП.

У пацієнтів із ХСКР, у яких є уртикарні висипання, активність захворювання слід оцінювати за допомогою UAS7 як у повсякденній клінічній практиці, так і в рамках клінічних дослі­джень (табл. 7). UAS7 є уніфікованою і простою у використанні системою оцінювання, що була запропонована і валідована в попередній версії рекомендацій [77, 78]. Вона охоплює два ключові симптоми КР – пухирі та свербіж – на основі щоденної самооцінки пацієнта, що робить її особливо цінним інструментом. Використання UAS7 забезпечує можливість стандартизованого порівняння результатів між різними дослі­дженнями та центрами. З огляду на варіабельний характер КР, найбільш надійним способом оцінки загальної активності захворювання є щоденна фіксація симптомів протягом кількох днів. UAS7, що розраховується як сума щоденних балів за 7 послідовних днів, слід рутинно використовувати для моніторингу активності захворювання та відповіді на лікування в пацієнтів із ХСКР. У пацієнтів із ХСКР, у яких розвивається АНН (з пухирями або без них), для оцінки активності захворювання слід застосовувати шкалу AAS (див. таблицю 7) [79]. Пацієнтам із ХСКР, у яких наявні як пухирі, так і АНН, для оцінки тяжкості перебігу захворювання слід використовувати комбінацію шкал UAS7 і AAS.

Для UAS7 сума балів (0–3 для пухирів + 0–3 для свербежу) за кожен день підсумовується протягом 1 тиж. (7 днів), максимальне значення – 42. Для AAS бали підсумовують до добового сумарного показника (AAS денна сума балів, 0–15), 7 добових показників формують тижневий показник (AAS7, 0–105), а 4 тижневі – 4-тижневий (AAS28, 0–420). Авторські права на UAS належать GA2LEN; авторські права на AAS (версія для Великої Британії) – MOXIE GmbH (www.moxie-gmbh.de).

Окрім оцінки активності захворювання важливо визначати вплив хвороби на ЯЖ, а також рівень контролю захворювання як у клінічній практиці, так і в рамках дослі­джень. Для оцінки ступеня порушення ЯЖ у пацієнтів із ХСКР із пухирями слід використовувати опитувальник CU-Q2oL. У пацієнтів із ХСКР з АНН, незалежно від наявності пухирів, слід застосовувати AE-QoL. У пацієнтів із поєднанням пухирів та АНН доцільно використовувати обидва інструменти.

Діагностичне обстеження при ХІКР

У пацієнтів із ХІКР рутинне діагностичне обстеження має відповідати консенсусним рекомендаціям щодо визначення, діагностики та ведення ХІКР [52]. Діагностичні заходи при ХІКР фокусуються на трьох основних моментах: виключення диференційних діагнозів, визначення підтипу ХІКР та встановлення порогових рівнів для тригерів [52]. Останній пункт є важливим, оскільки дає змогу оцінювати активність захворювання та відповідь на лікування.

Для більшості підтипів ХІКР для проведення провокаційних тестів доступні валідовані інструменти [52]. Прикладами є методи діагностики холодової та теплової КР, для яких доступний пристрій для провокаційного тестування на основі елемента Пельтьє (TempTest) [83], при симптоматичному дермографізмі – дермографометри (Dermographic Tester, FricTest) [84, 85], а також тести для діагностики уповільненої КР від тиску (Dermographic Tester). У разі холінергічної КР доступний ступінчастий провокаційний тест із використанням амбулаторних методів, наприклад, пульс-контрольованої ергометрії [86, 87]. Новий індекс активності холінергічної КР дає можливість виявляти тригери в повсякденному житті [88]. Пацієнтів із контактною [89] або аквагенною КР [90] слід обстежувати за допомогою відповідних шкірних провокаційних тестів.

Контроль захворювання при ХІКР оцінюють шляхом визначення порогових рівнів при провокаційних тестах, а також за допомогою валідованих інструментів, таких як UCT та AECT. Для кількох підтипів ХІКР доступні або перебувають у стадії розробки PROMs для оцінки активності захворювання та його впливу [87, 91].

Діагностика КР у дітей

вгору

КР може виникати в осіб будь-якого віку, включно з немовлятами та дітьми раннього віку. Останні дані свідчать, що в дітей поширеність ХІКР і ХСКР, а також клінічні характеристики, причини ХСКР та відповідь на лікування є дуже подібними до таких у дорослих [92–99]. Діагностичне обстеження ХСКР у дітей має ті самі цілі, що й у дорослих. Необхідно виключити диференційні діагнози, приділяючи особливу увагу КАПС – рідкісному аутозапальному захворюванню, що маніфестує в дитячому віці у вигляді уртикароподібного висипу, який супрово­джується гарячкою [100].

За можливості (залежно від віку дитини) активність захворювання, його вплив на ЯЖ і рівень контролю слід оцінювати за допомогою інструментів, подібних до тих, що застосовуються у дорослих. UAS7 і UCT валідовані для використання в дітей [101, 102], інші специфічні валідовані інструменти для діагностики КР у дітей наразі відсутні. Необхідно виявляти тригери загострення, а також, за показаннями, проводити пошук можливих причин аналогічно до підходів у дорослих, що є важливою складовою діагностичного процесу. У дітей із ХІКР слід проводити аналогічні провокаційні тести та визначати порогові рівні для тригерів (настільки, наскільки це можливо з урахуванням віку дитини та її здатності до співпраці).

Лікування КР

вгору

Основні принципи

1. Метою лікування є терапія захворювання до його повного подолання максимально ефективним і безпечним способом, із досягненням стійкого повного конт­ролю (стабільні показники UAS = 0 / UCT = 16) та нормалізації ЯЖ [103, 104].

2. Підхід до лікування ХКР має передбачати:

a) пошук і, за можливості, елімінацію причинних факторів, що означатиме вилікування захворювання;

б) уникнення тригерних факторів, що зменшує активність захворювання;

в) індукцію толерантності при деяких формах ХІКР, що зменшує активність захворювання;

г) застосування фармакотерапії для запобігання вивільненню медіаторів опасистих клітин та/або їхнім ефектам, що зменшує активність захворювання.

3. Лікування має ґрунтуватися на базовому принципі «настільки інтенсивне, наскільки необхідно, і настільки мінімальне, наскільки можливо», з урахуванням активності захворювання і його варіабельності [105]. Це передбачає тактику «крок угору – крок униз» відповідно до перебігу захворювання за принципом «оцінити – діяти – коригувати – повторно оцінити» (рис. 2). Важливо підкреслити, що пацієнти потребують належного консультування щодо безперервного лікування та використання PROMs), зокрема щодо застосування UAS.

Виявлення та усунення основних причин і уникнення тригерних факторів

Хоча це є бажаним, в більшості пацієнтів із КР усунення основних причин наразі неможливе. У більшості пацієнтів із ХІКР і гострою спонтанною КР причини залишаються невідомими. Схожа ситуація і з ХСКР, хоча й визначено кілька поширених її чинників, таких як аутоімунні механізми типу I та IIb, однак на сьогодні для них немає етіотропного лікування. За допомогою плазмаферезу можна тимчасово зменшити рівень аутоантитіл у деяких пацієнтів із тяжким перебігом ХСКР [106], але досвід застосування цієї про­цедури обмежений, доказова база недостатня, а вартість є високою.

Уникнення тригерних факторів, якщо це можливо, може бути корисним для пацієнтів із КР [107]. Так, при ХІКР уникнення специфічних і чітко визначених тригерів, наприклад, холоду при холодовій КР, дає змогу зменшити активність захворювання. При ХСКР уникнення індивідуально значущих неспецифічних тригерів, таких як стрес або прийом НПЗП, може сприяти зменшенню частоти й вираженості загострень. Водночас у пацієнтів із ХІКР надзвичайно важливо знайти баланс між уникненням тригерів і збереженням ЯЖ, а також участю у професійній і соціальній активності. Наприклад, рекомендації повністю уникати фізичних навантажень пацієнтам із холінергічною КР або уникати перебування на відкритому повітрі пацієнтам із сонячною КР не повинні бути метою пацієнт-орієнтованого підходу.

Лікарські засоби

Якщо під час діагностичного обстеження виникає підозра, що лікарські засоби можуть сприяти розвитку симптомів, їх слід повністю відмінити або, за необхідності, замінити препаратами іншого класу. Препарати, що спричиняють реакції гіперчутливості (особливо НПЗП), можуть не лише індукувати, а й посилювати вже наявну ХСКР. Отже, в таких випадках їх відміна може призвести лише до часткового покращення симптомів у деяких пацієнтів.

Чітко визначені та специфічні тригери при ХІКР

Уникнення або зменшення впливу специфічних тригерів при ХІКР може сприяти зниженню частоти появи пухирів і АНН. Однак цього підходу зазвичай недостатньо для контролю захворювання, яке стає значним тягарем для пацієнтів. Пацієнтам слід надавати інформацію, яка допомагає їм розпізнавати та мінімізувати вплив відповідних тригерів. Наприклад, пацієнтів з уповільненою КР від тиску слід інформувати, що тиск визначається як сила, розподілена на площу, і що прості заходи, такі як використання сумок із широкими ручками, можуть допомогти запобігти появі симптомів. Подібні принципи застосовують і при холодовій КР, коли слід враховувати охоло­джувальний вплив вітру (wind chill effect) під час вітряної погоди. При сонячній КР точне визначення діапазону хвиль, що спричиняють симптоми, може бути важливим для правильного підбору сонцезахисних засобів або ­джерел світла з фільтром UV-A. Однак у багатьох пацієнтів поріг чутливості до відповідного фізичного тригера є низьким, і повне уникнення симптомів практично неможливе. Наприклад, тяжкий симптоматичний дермографізм іноді помилково розцінюють як ХСКР, оскільки спостерігають на перший погляд спонтанну появу пухирів, тоді як навіть тертя вільного одягу об шкіру або випадкове розчісування можуть легко спричиняти їх появу в цих ділянках.

Інфекції та запальні процеси

На відміну від ХІКР, ХСКР пов’язана з різноманітними запальними та інфекційними захворюваннями, а також із вакцинацією [58, 108]. У деяких випадках цей зв’язок вважається значущим, однак результати дослі­джень є суперечливими і мають методологічні обмеження. До інфекцій, які можуть сприяти посиленню активності ХСКР, відносять інфекції шлунково-кишкового тракту, зокрема спричинені Helicobacter pylori, хворобу Лайма, а також бактеріальні інфекції носоглотки [109–113]. Хоча зв’язок із КР у конкретного пацієнта не завжди є очевидним, а метааналізи свідчать про низький рівень доказів ефективності ерадикаційної терапії [109], H. pylori слід елімінувати з огляду на можливий зв’язок із раком шлунка [114]. Крім того, показано, що сам по собі H. pylori не є безпосереднім тригером; натомість вирішальне значення має розвиток гастриту, і симптоми КР зменшуються лише за умови його адекватного лікування [110].

Кишкові паразити, які є рідкісною причиною ХСКР у розвинених країнах, слід елімінувати за наявності відповідних показань [109, 115–116]. У минулому кишковий кандидоз розглядався як важлива причина ХСКР [109], однак сучасні дані не підтвер­джують його суттєвої етіологічної ролі [117].

Окрім інфекцій тригерами ХСКР також можуть виступати хронічні запальні процеси при інших захворюваннях. Часто вони є вторинними щодо інфекцій. Це особливо стосується гастриту, рефлюкс-езофагіту, а також запалення жовчовивідних протоків або жовчного міхура [118, 119]. Таким чином, показано, що успішна ерадикація H. pylori впливає на перебіг ХСКР лише за умови одночасного лікування супутнього запального процесу, зокрема гастриту та езофагіту [110]. Водночас, як і у випадку інфекцій, не завжди можливо чітко визначити, чи ці стани є причинно-значущими щодо симптомів ХСКР, проте їх слід лікувати незалежно від цього, оскільки багато з них можуть бути пов’язані з ризиком розвитку злоякісних новоутворень.

Стрес

Механізми загострення, індукованого стресом, вивчені недостатньо, деякі дані свідчать про зв’язок між активністю захворювання в пацієнтів із ХСКР і стресом [65, 120]. Потрібні подальші дослі­дження для визначення поширеності та клінічної значущості загострень ХСКР, пов’язаних зі стресом, а також для з’ясування їхніх механізмів. У рамках пацієнт-орієнтованого підходу обговорення впливу стресу та можливостей його зменшення є частиною ведення пацієнтів із ХКР [64].

Зменшення рівнів функціональних аутоантитіл

Пряме зниження рівня функціональних аутоантитіл за допомогою плазмаферезу може мати тимчасовий ефект у деяких пацієнтів із тяжким перебігом захворювання [106]. З огляду на обмежений досвід застосування та високу вартість цього методу терапії, його доцільно розглядати в пацієнтів із ХСКР із наявністю аутоантитіл, які не відповідають на інші методи лікування. Рівень аутоантитіл, а також, імовірно, активованих T-лімфоцитів може також знижуватися під впливом імуносупресивної терапії, зокрема циклоспорину [121].

Харчові фактори

IgE-опосередкована харчова алергія вкрай рідко є причиною ХСКР [119, 122]. Якщо її виявлено, відповідні харчові алергени слід максимально виключити, що призводить до ремісії менш ніж за 24 години. У деяких пацієнтів із ХСКР описані псевдоалергічні реакції (не-IgE-опосередковані реакції гіперчутливості) на природні компоненти їжі, а в окремих випадках – на харчові добавки [119, 122–126]. У різних країнах дослі­джували ефективність дієти з низьким умістом псевдоалергенів, яка полягає в мінімальному вживанні як природних, так і штучних харчових псевдоалергенів [127]. Також у частини пацієнтів покращення симптомів може спостерігатися при дотриманні дієти з низьким вмістом гістаміну [128]. Ці дієтичні підходи піддавалися критиці і їх ефективність не була підтвер­джена в добре спланованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослі­дженнях, проведення яких, однак, ускладнене, оскільки дієта має контролюватися протягом 14 днів. Утім всі відкриті дослі­дження демонстрували позитивний ефект цього методу. Перевагою такого підходу є відсутність витрат на медикаментозне лікування, що має значення в умовах відсутності реімбурсації, однак він потребує високої прихильності пацієнта, а його ефективність може значно варіювати залежно від регіональних особливостей харчування. Потрібні подальші дослі­дження впливу природних і штучних компонентів їжі на перебіг КР.

Індукування толерантності

Індукування толерантності може бути корисним за деяких підтипів ХІКР. Прикладами можуть бути холодова, холінергічна та сонячна КР, при яких показано, що швидке індукування толерантності за допомогою UV-A (rush-терапія) може бути ефективним уже протягом 3 днів [129]. Однак індукована толерантність зберігається лише кілька днів, тому необхідний регулярний щоденний вплив відповідного стимулу на рівні, близькому до порогового. Індукування та підтримання толерантності часто не є прийнятними для пацієнтів оскільки, наприклад, при холодовій КР для досягнення ефекту потрібні щоденні холодні ванни або душ.

Симптоматичне фармакологічне лікування

вгору

Мета та необхідність безперервного, але адаптованого лікування

Загальною метою ведення пацієнтів із КР є досягнення повного контролю симптомів і підтримання ефективного й безпечного лікування до повного вилікування захворювання. Воно передбачає немедикаментозні заходи, такі як уникнення тригерів (як описано вище), у комбінації з фармакотерапією із застосуванням мінімальної ефективної дози препарату або комбінації препаратів, що дають змогу підтримувати повний контроль симптомів. Для забезпечення оптимального лікування пацієнтів необхідно регулярно оглядати, а корекцію терапії слід проводити залежно від вираженості симптомів. За необхідності підвищення доз (крок угору) необхідно також враховувати час настання ефекту, наприклад, при застосуванні АГП додаткового покращення не слід очікувати після 1–2 тиж. лікування, оскільки насичення рецепторів досягається через 1 тиж. При зменшенні інтенсивності терапії (крок униз) існують різні підходи, однак під час вибору першого кроку важливим фактором є вартість лікування.

Цілі лікування

Сучасні рекомендовані та ефективні методи лікування КР спрямовані, зокрема, на медіатори опасистих клітин, що діють на рецептори нервових закінчень і ендотелію, здатність опасистих клітин вивільняти медіатори або на їх активацію аутоімунними тригерами. Нові терапевтичні підходи, що перебувають у стадії розробки, спрямовані на ефективнішу регуляцію запалення 2-го типу, пригнічення активності опасистих клітин через інгібіторні рецептори або зменшення їх кількості. Загальною метою всіх цих симптоматичних методів лікування є досягнення повної відсутності симптомів у пацієнтів до моменту, коли епізод КР буде повністю контрольований на фоні терапії, а в майбутньому в ідеалі – створення етіотропного фармакологічного лікування. Для досягнення цієї мети фармакотерапія має бути безперервною – до моменту, коли вона більше не потрібна.

Неседативні H₁-АГП ІІ покоління, наприклад, слід застосовувати щоденно для запобігання появі пухирів і АНН, а не «за потреби». Такий підхід обґрунтований їхнім сприятливим профілем безпеки (наявні дані багаторічного безперервного застосування, у тому числі під час вагітності), результатами рандомізованих контрольованих дослі­джень і дослі­джень в умовах реальної клінічної практики [130–132], а також механізмом дії – зокрема ефектом інверсного агонізму щодо H₁-рецептора, що стабілізує його в неактивному стані. Хоча безперервне застосування активної терапії також рекомендоване, особливо при дуже активній і неконтрольованій ХІКР, деякі пацієнти можуть отримувати користь від короткочасного профілактичного застосування АГП перед очікуваним впливом тригера. У пацієнтів із ХІКР рішення щодо регулярного чи епізодичного застосування АГП ІІ покоління має прийматися індивідуально, з урахуванням наявності та передбачуваності тригерів.

АГП

H₁-АГП застосовуються для лікування КР з 1950-х років. АГП І покоління виявляють виражені антихолінергічні та седативні ефекти, а також характеризуються численними взаємодіями з алкоголем і іншими лікарськими засобами, такими як аналгетики, снодійні, седативні та психотропні препарати. Вони також можуть порушувати фазу швидкого сну (REM-сон) і негативно впливати на навчання та когнітивну продуктивність. Порушення особливо виражені при багатозадачності та виконанні складних сенсомоторних завдань, таких як керування транспортними засобами. У позиційному документі GA2LEN [133] наполегливо рекомендується більше не застосовувати АГП І покоління в алергології у дорослих і особливо у дітей. Цю позицію підтримують також рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) та міжнародної ініціативи «Алергічний риніт і його вплив на астму» (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, ARIA) [134]. На основі переконливих доказів потенційно серйозних побічних ефектів АГП І покоління (включно з описаними випадками летального передозування) [135] не рекомендується їх застосування як препаратів першої лінії для рутинного лікування ХКР) [136].

Сучасні АГП ІІ покоління не виявляють седативного ефекту або виявляють мінімальний і позбавлені антихолінергічних властивостей [137]. Однак два препарати ІІ покоління – астемізол і терфенадин – продемонстрували кардіотоксичність у пацієнтів, які отримували інгібітори ізоферменту цитохрому P450 (CYP) 3A4, такі як кетоконазол або еритроміцин. Астемізол і терфенадин наразі більше не доступні в більшості країн, і ми рекомендуємо їх не застосовувати.

Більшість, але не всі, АГП ІІ покоління були спеціально дослі­джені при КР, і наявні дані підтвер­джують ефективність біластину, цетиризину, дезлоратадину, ебастину, фексофенадину, левоцетиризину, лоратадину, мізоластину та рупатадину [132, 138, 139]. Ми рекомендуємо застосовувати сучасні АГП ІІ покоління у стандартних дозах як терапію першої лінії для симптоматичного лікування КР. Однак неможливо надати рекомендації щодо вибору конкретного препарату, оскільки на сьогодні відсутні добре сплановані клінічні дослі­дження, які б безпосередньо порівнювали ефективність і безпеку всіх сучасних АГП ІІ покоління при КР. При корекції лікування важливо враховувати, що початок дії є швидким, а дози, особливо при ХІКР, можуть коригуватися залежно від потреб (наприклад, температури навколишнього середовища при холодовій КР), при цьому тахіфілаксія не розвивається. Хоча це і трапляється рідко, у деяких пацієнтів можливе загострення КР на тлі застосування АГП; такі пацієнти є кандидатами для лікування омалізумабом [140].

Кілька дослі­джень продемонстрували переваги застосування АГП ІІ покоління у дозах, що перевищують стандартні, у пацієнтів із КР [141–143], що узго­джується з результатами попередніх дослі­джень із використанням АГП І покоління [144, 145]. Дослі­дження підтвер­джують доцільність застосування у 4 рази вищих доз біластину, цетиризину, дезлоратадину, ебастину, фексофенадину, левоцетиризину, мізоластину та рупатадину [132, 138, 139, 141, 142, 146–150].

Загалом ці дослі­дження свідчать, що деякі пацієнти з КР, у яких спостерігають недостатню відповідь на стандартну дозу АГП ІІ покоління, можуть отримати користь від підвищення дози, і такий підхід є кращим, ніж комбінування різних АГП ІІ покоління, оскільки їхні фармакологічні властивості відрізняються. Клінічна перевага підвищення дози одного АГП порівняно з комбінаціями різних препаратів також підтвер­джується емпіричними даними в пацієнтів із ХКР [150]. Отже, у таких пацієнтів рекомендовано підвищувати дозу до 4 разів (рис. 3). Пацієнтів слід інформувати, що застосування підвищених доз АГП ІІ покоління є призначенням off-label, а перевищення дози більш ніж у 4 рази не рекомендується, оскільки не було належним чином дослі­джене. Підвищення дози АГП рекомендується в настановах із лікування КР з 2000 р., і на сьогодні в літературі не було повідомлень про серйозні небажані явища або побічних ефекти, пов’язані з тривалим застосуванням чи можливим накопиченням цих препаратів.

У популяційному дослі­дженні у Тайвані (2011–2017), яке проводили серед пацієнтів зі вперше виявленим алергічним ринітом, у яких застосовували АГП І та ІІ поколінь, порівняно з пацієнтами, які не приймали АГП, було показано, що зі збільшенням кумулятивної дози АГП зростав ризик деменції [151]. Однак слід зазначити, що методологія цього дослі­дження є недостатньо переконливою, щоб поставити під сумнів чинні рекомендації. Наприклад, вибірка була суттєво зміщена у бік пацієнтів, які отримували АГП, що могло знизити чутливість виявлення статистично значущого підвищення ризику деменції серед осіб, які їх не застосовували. У подальшому аналізі даних TriNetX (представленому на конференції GUF 2024; дані не опубліковані) цей зв’язок не підтвердився. Крім того, в іншому дослі­дженні було показано покращення показників психічного здоров’я, асоційоване із застосуванням АГП І покоління [136]. У підсумку ми розглядаємо результати цього дослі­дження як сигнал безпеки, що потребує подальшого моніторингу, однак він не змінює нашої поточної оцінки співвідношення користі й ризику від застосування АГП ІІ покоління при ХСК.

Терапія омалізумабом

Практично в усьому світі омалізумаб (моноклональне анти-IgE антитіло) – єдиний зареєстрований імунобіологічний препарат для лікування КР. Омалізумаб призначений для лікування пацієнтів, у яких не спостерігають достатньої відповіді на АГП ІІ покоління, і тому рекомендований як наступний крок у терапев­тичному алгоритмі. Омалізумаб продемонстрував високу ефективність і безпеку в лікуванні ХСКР [152–160]. Також повідомлялося про його ефективність при ХІКР [161–164], включно з холінергічною [165], холодовою [166, 167], сонячною [168], тепловою [169] КР, симптоматичним дермографізмом [170, 171], а також уповільненою КР від тиску [172]. При ХСКР омалізумаб запобігає розвитку пухирів і АНН [173, 174], значно покращує ЯЖ [175, 176], придатний для тривалого застосування та забезпечує ефективний контроль рецидивів після відміни [177–179]. Рекомендована початкова доза при ХСК становить 300 мг кожні 4 тиж як додаток до АГП. Дозування не залежить від рівня загального IgE у сироватці крові і маси тіла [152].

Пацієнти з КР, у яких не спостерігають достатньої відповіді на омалізумаб у стандартній дозі 300 мг кожні 4 тиж., можуть отримувати вищі дози, скоротити інтервали між прийомами або поєднати обидва ці підходи. Дані дослі­джень підтримують застосування омалізумабу в дозах до 600 мг і з інтервалами у 2 тиж. у пацієнтів із недостатньою відповіддю на стандартну терапію [180–183]. Пацієнти мають бути поінформовані, що підвищення дози омалізумабу є призначенням off-label, так само як і подовження інтервалів між уведеннями препарату є призначенням off-label.

При корекції лікування важливо враховувати, що початок дії препарату часто є повільним. Дози, особливо при ХІКР, можуть коригуватися залежно від потреб (наприклад, пори року при холодовій КР), а за відсутності симптомів у пацієнтів із ХСКР слід розглянути можливість подовження інтервалів між уведеннями. Після досягнення повного контролю захворювання протягом 3 міс. інтервал можна поступово збільшувати до повторної появи перших пухирів, оскільки не були описані ні тахіфілаксія, ані клінічно значущі рівні блокуючих антитіл.

Дослі­дження виживаності терапії, або часу до відміни препарату, демонструють, що основною причиною припинення лікування омалізумабом є досягнення хорошого контролю захворювання, і значно рідше – не­ефективність або побічні ефекти [178, 181].

Терапія дупілумабом

Кілька лікарських засобів, ефективність яких вже доведена в лікуванні інших захворювань, наразі вивчаються щодо їх потенційної користі в лікуванні ХСКР, рефрактерної до АГП. Зокрема, це моноклональні антитіла проти рецептора IL-4Rα – дупілумаб, який блокує ефекти інтерлейкінів IL-4 та IL-13. Результати дослі­джень фази III продемонстрували ефективність дупілумабу як додаткової терапії, яка, однак, імовірно є менш вираженою порівняно з ефектами омалізумабу [184]. Наразі відсутні довгострокові дані щодо безпеки дупілумабу саме при КР, проте наявні дослі­дження при інших захворюваннях свідчать про його загалом сприятливий профіль безпеки [185–194]. Доступні дані демонструють ефективність дупілумабу незалежно від низького вихідного рівня загального IgE, що відрізняє його від омалізумабу, для якого дуже низькі рівні IgE часто асоціюються з недостатньою відповіддю на лікування [184]. Дупілумаб може мати синергічний ефект у лікуванні КР у поєднанні з певними коморбідними станами, такими як бронхіальна астма, хронічний риносинусит із назальними поліпами та атопічний дерматит. Дупілумаб схвалений для лікування КР в США, ОАЕ, Бразилії та Японії, а в інших країнах очікується його реєстрація у 2025 р. (Прим. ред.: на момент публікації рекомендацій дупілумаб для лікування КР у дорослих та підлітків схвалений в ЄС [2025], є позитивний висновок EMA щодо застосування у дітей [2026]; в Україні призначення дупілумабу при КР – off-label).

Терапія ремібрутинібом

Нещодавно в дослі­дженнях фаз II та III була продемонстрована клінічна ефективність інгібітора тирозинкінази Брутона – ремібрутинібу як додаткового засобу до АГП при лікуванні ХСКР, препарат також показав сприятливий профіль безпеки [195–197]. У вересні 2025 р. ремібрутиніб був схвалений FDA як пероральний препарат для лікування дорослих пацієнтів із ХСКР, у яких зберігаються симптоми попри терапію АГП, його застосування не потребує ін’єкцій або лабораторного моніторингу [198]. Очікується, що найближчим часом препарат буде схвалений і в інших країнах.

Застосування ремібрутинібу може розглядатися у всіх пацієнтів із ХСК, особливо у тих, у кого відсутня відповідь на лікування високими дозами АГП та омалізумабом (Прим. ред.: як зазначалось, ремібрутиніб для лікування ХСРК наразі схвалений у США, а також Китаї; у ЄС очікується його остаточна реєстрація, в Україні препарат не зареєстрований). Хоча в дослі­дженнях з підбору дози продемонстровано ефективність різних режимів дозування, ймовірно, рекомендованою терапевтичною дозою буде 25 мг двічі на добу на підставі даних про вищу ефективність [196].

Терапія циклоспорином

Пацієнти з ХСКР, у яких не спостерігають достатньої відповіді на лікування АГП, особливо якщо відповідь відсутня і на омалізумаб, можуть як альтернативу отримувати циклоспорин у дозі 3–5 мг/кг на добу. Циклоспорин є імуносупресивним препаратом і виявляє помірний прямий вплив на вивільнення медіаторів опасистих клітин [199, 200]. Ефективність циклоспорину в комбінації із сучасними АГП ІІ покоління продемонстрована у плацебо-контрольованих дослі­дженнях [121, 201, 202], а також у відкритих контрольованих дослі­дженнях при ХСКР [203], але цей препарат не може бути рекомендований як стандартна терапія через вищу частоту побічних ефектів, особливо в разі тривалого застосування [201].

Циклоспорин при КР застосовується off-label і рекомендований лише для пацієнтів із тяжким перебігом захворювання, рефрактерним до всіх інших зареєстрованих методів лікування. Може бути особливо ефективним у відібраних пацієнтів із аутоімунною ХСКР (тип IIb), із низьким рівнем загального IgE та іншими маркерами аутоімунних реакцій [204]. За даними невеликого ретроспективного дослі­дження без контрольної групи, короткі курси циклоспорину можуть індукувати тривалі ремісії у частини пацієнтів із ХСКР [205]. Однак співвідношення користі й ризику для циклоспорину є значно кращим порівняно з тривалим застосуванням системних КС. Деякі лікарі також застосовують такролімус, який має подібний механізм дії та кращий профіль безпеки, однак наразі відсутні дослі­дження, які б дали можливість надати рекомендації щодо його застосування.

Інші методи симптоматичного лікування

У деяких попередніх рандомізованих клінічних дослі­дженнях оцінювали застосування антагоністів лейкотрієнових рецепторів (АЛТР). Порівняння результатів цих дослі­джень ускладнене через відмінності в дослі­джуваних популяціях, наприклад, включення лише пацієнтів із непереносимістю аспірину або харчових добавок чи, навпаки, виключення пацієнтів із позитивним результатом шкірного тесту з аутологічною сироваткою. Загалом рівень доказовості ефективності АЛТР при КР є низьким, однак найбільша кількість даних накопичена щодо монтелукасту. Нещодавній систематичний огляд і метааналіз показали, що додавання АЛТР до АГП забезпечує помірне зниження активності КР без суттєвого підвищення загальної частоти побічних ефектів, хоча ризик психоневрологічних побічних реакцій залишається невизначеним [206]. Тому вкрай важливо інформувати пацієнтів про рідкісні, але підтвер­джені можливі психоневрологічні побічні ефекти, пов’язані з монтелукастом [207], які зазвичай виникають у перші дні або тижні лікування; у зв’язку з цим щодо монтелукасту FDA має застереження в чорній рамці (Прим. ред.: офіційне попере­дження FDA про потенційно серйозні побічні ефекти подається в чорній рамці в інструкції до препарату).

На сьогодні топічні КС широко та успішно застосовуються при багатьох алергічних захворюваннях, однак не є ефективними при КР (за можливим винятком КР від тиску на підошвах як альтернативного методу лікування з низьким рівнем доказовості).

У разі застосування системних КС необхідні добові дози, еквівалентні 20–50 мг преднізону (доза для дорослих, а не дітей). Оскільки такі високі дози в разі тривалого застосування пов’язані з побічними ефектами, ми наполегливо не рекомендуємо тривале застосування КС. Залежно від країни, слід також враховувати, що КС можуть не мати зареєстрованого показання для лікування ХКР (наприклад, у Німеччині та Японії преднізолон зареєстрований лише для лікування ГКР). Водночас при ГКР та загостреннях ХСКР короткий курс пероральних КС – максимум до 10 днів – може бути корисним для зменшення тривалості та активності захворювання [208, 209]. Однак добре сплановані рандомізовані клінічні дослі­дження з цього питання відсутні.

Тоді як АГП у дозах, що в 4 рази перевищують стандартні, можуть забезпечувати контроль симптомів у значної частки пацієнтів із КР, для решти пацієнтів із недостатньою відповіддю необхідні альтернативні методи лікування. Наполегливо рекомендується дотримуватися запропонованого алгоритму лікування ХКР, однак відомо, що застосування омалізумабу, дупілумабу та ремібрутинібу обмежене їх високою вартістю, а використання циклоспорину – профілем безпеки. Крім того, при виборі будь-якого втручання слід враховувати питання реєстрації препарату та економічні аспекти, а також розглядати альтернативні варіанти лікування.

Оскільки тяжкість перебігу КР може коливатися, а спонтанна ремісія може настати в будь-який момент, рекомендується переглядати необхідність продовження або зміни фармакотерапії кожні 3–6 міс. (див. рис. 2).

Майже всі терапевтичні засоби, що не були включені до алгоритму лікування КР (див. рис. 3), ґрунтуються на клінічних дослі­дженнях із низьким рівнем доказовості. Як виняток, існують докази помірної якості щодо моноклонального антитіла бенралізумабу, яке не продемонструвало статистично значущої ефективності у класичному дослі­дженні при ХКР, однак може розглядатися в окремих пацієнтів, особливо за наявності певних коморбідних станів, таких як еозинофільна астма (див. табл. 8) [210, 211].

Антагоністи H₂-рецепторів, АЛТР, гідроксихлорохін, метотрексат і дапсон, які розглядалися в попередніх версіях цих рекомендацій, а також у національних настановах [212], наразі вважаються такими, що мають недостатню доказову базу для включення до алгоритму лікування, хоча можуть залишатися актуальними з огляду на їх доступність у системах охорони здоров’я з обмеженими ресурсами.

Сульфасалазин, інтерферон, плазмаферез, фототерапія, внутрішньовенні імуноглобуліни (ВВІГ) та інші варіанти лікування мають низький рівень доказовості або представлені лише серіями клінічних випадків (див. табл. 8) [213]. Незважаючи на відсутність опублікованих переконливих доказів, усі ці препарати можуть бути корисними для окремих пацієнтів у відповідному клінічному контексті [214]. Це відображено в деяких національних рекомендаціях, які обґрунтовано можуть відхилятися від запропонованого алгоритму лікування, наведеному в рамках пропонованої публікації, наприклад, у чинних рекомендаціях з діагностики та лікування КР в Індії [212]. Ця міжнародна настанова заохочує адаптацію на національному рівні, але також рекомендує обговорювати з пацієнтом будь-які відхилення від доказового алгоритму лікування, оскільки зазначені альтернативні методи не мають зареєстрованих показань для лікування КР.

Антагоністи IL-23 (anti-IL-23) [215], інгібітори фактора некрозу пухлин альфа (TNF-α) [216] та ВВІГ [217–219], які продемонстрували ефективність у поодиноких клінічних випадках, наразі рекомендується застосовувати лише в спеціалізованих центрах як терапію останньої лінії (зокрема анти-TNF-α – при уповільненій КР від тиску, а ВВІГ – при ХСКР) [220, 221].

Для лікування ХСКР і симптоматичного дермографізму до АГП може бути додано фототерапію – вузь­космугове UVB (TL01), UVA або PUVA протягом 1–3 міс. [222–224], однак слід враховувати канцерогенний потенціал ультрафіолетового опромінення.

Деякі альтернативні методи лікування, що пропонувалися раніше, виявилися неефективними у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослі­дженнях і більше не повинні застосовуватися, оскільки рівень доказовості щодо них є низьким. До таких засобів належать транексамова кислота та кромоглікат натрію при ХСКР [225, 226], ніфедипін при симптоматичному дермографізмі [227], а також колхіцин і індометацин при уповільненій КР від тиску [228, 229]. Однак для окремих підгруп пацієнтів можуть бути потрібні подальші дослі­дження. Наприклад, у пілотному дослі­дженні [230] з участю пацієнтів із підвищеним рівнем D-димеру було показано, що терапія гепарином і транексамовою кислотою може бути ефективною.

Лікування особливих популяцій

вгору

Діти

Багато клініцистів досі використовують АГП І покоління як терапію першої лінії в дітей із КР, вважаючи, що профіль безпеки цих препаратів краще відомий завдяки тривалішому досвіду застосування порівняно із сучасними АГП ІІ покоління, хоча й доведено, що АГП І покоління негативно впливають на навчальну успішність дітей [231]. Водночас у багатьох країнах застосування сучасних АГП ІІ покоління в дітей молодших за 6 міс. не зареєстроване. Однак АГП І покоління мають гірший профіль безпеки порівняно з препаратами ІІ покоління, і тому не рекомендуються як терапія першої лінії в дітей із КР. До АГП ІІ покоління з доведеною ефективністю та безпекою в педіатричній популяції належать біластин [226], цетиризин [227], дезлоратадин [228, 229], фексофенадин [230], левоцетиризин [232], лоратадин [227] та рупатадин [233].

Під час вибору конкретного АГП ІІ покоління в дітей із КР необхідно брати до уваги вік дитини та доступність лікарських форм, оскільки не всі препарати випускають у вигляді сиропу або таблеток, що швидко розчиняються і придатні для використання в дітей. Мінімально дозволений вік застосування також відрізняється залежно від країни, хоча деякі препарати можуть використовуватися вже у немовлят. Усі подальші кроки лікування повинні базуватися на індивідуальній оцінці та застосовуватися з обережністю, оскільки терапія підвищеними дозами АГП та інші варіанти недостатньо вивчені у дітей. Водночас омалізумаб застосовується для лікування бронхіальної астми (зареєстрований з 6 років і старше), дупілумаб – для лікування атопічного дерматиту (зареєстрований з 6 міс. і старше), а циклоспорин використовується у дуже маленьких дітей у трансплантології. Короткий курс КС, як зазначено в алгоритмі, у дітей слід застосовувати лише як дуже обмежений метод. Наразі омалізумаб є єдиним схваленим імунобіологічним препаратом для лікування ХСКР, рефрактерної до АГП, у пацієнтів віком понад 12 років, тоді як дупілумаб проходить клінічні дослі­дження у дітей віком ≥2 років із неконтрольованою ХСК (LIBERTY-CSU CUPID Kids; https://clinicaltrials.gov/study/NCT05526521) [234].

Вагітні та жінки, що годують груддю

Загалом до вагітних і жінок, що годують груддю, застосовуються ті самі принципи. По можливості, слід уникати будь-якої системної терапії під час вагітності, особливо в першому триместрі. З іншого боку, вагітні жінки мають право на максимально ефективне лікування. Хоча безпека терапії при КР у вагітних не вивчена системно, слід зазначити, що можливі негативні ефекти підвищеного зв’язування гістаміну з рецепторами, яке спостерігається при КР, під час вагітності також не дослі­джені. Водночас у дослі­дженні PREG-CU звернення по невідкладну допомогу через загострення КР під час вагітності були пов’язані з передчасними пологами. Щодо лікування, на сьогодні не повідомляли про вро­джені вади в дітей жінок, які застосовували під час вагітності сучасні АГП ІІ покоління. Однак доступні лише дослі­дження з невеликими вибірками для цетиризину та один великий метааналіз для лоратадину [235, 236]. Крім того, з огляду на те, що багато сучасних АГП ІІ покоління відпускаються без рецепта і широко застосовуються при алергічному риніті та КР, можна припустити, що значна кількість жінок приймала ці препарати, особливо на ранніх термінах вагітності, ще до того, як вагітність була підтвер­джена.

З огляду на необхідність максимальної безпеки під час вагітності, рекомендується віддавати переваги сучасним АГП ІІ покоління, зокрема лоратадину з можливою екстраполяцією на дезлоратадин, а також цетиризину з можливою екстраполяцією на левоцетиризин. Усі АГП у невеликих кількостях виділяються з грудним молоком. Рекомендується застосовувати препарати ІІ покоління, оскільки в немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, інколи спостерігається седація при застосуванні АГП І покоління, що потрапляють у молоко.

Підвищення дози сучасних АГП ІІ покоління під час вагітності може розглядатися лише з обережністю, оскільки відповідні дослі­дження щодо безпеки такого методу відсутні. Також слід пам’ятати, що лоратадин метаболізується в печінці, на відміну від його метаболіту дезлоратадину. Застосування АГП І покоління у цієї категорії пацієнтів слід уникати [133]. Щодо імунобіологічної терапії – омалізумаб під час вагітності вважається безпечним, і на сьогодні немає даних про його тератогенність [237–240]. Усі подальші кроки лікування повинні базуватися на індивідуальній оцінці з віддаванням переваги препаратам із прий­нятним співвідношенням користь/ризик для вагітних і новонаро­джених з урахуванням тератогенності та ембріотоксичності. Наприклад, циклоспорин, хоча й не є тератогенним, проявляє ембріотоксичність у тваринних моделях, а в людей пов’язаний із передчасними пологами і низькою масою тіла при наро­дженні. Чи переважає користь циклоспорину при ХКР потенційні ризики у вагітних, потрібно вирішувати індивідуально в кожному випадку. Однак усі рішення повинні регулярно переглядатися з урахуванням актуальних рекомендацій регуляторних органів.

Список літератури – в редакції.

Реферативний огляд T. Zuberbier, Z. Abdul Hameed Ansari, A. H. Abdul Latiff etal. «The International Guideline for the Definition, Classification, Diagnosis and Management ofUrticaria», Allergy, 2026; 0:1–51 підготувала Анна Артюх.

Повну версію дивіться: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.70210