Article types:
References
Диагностика и лечение инфекции, вызванной Эпштейна – Барр вирусом (вирусом герпеса человека 4 типа)
Методические рекомендации
pages: 69-75
Окончание. Начало в № 2 (41), 3 (42) 2011
Диагностика HHV-4-инфекции
1. Клиническая диагностика возможна только при остром инфекционном мононуклеозе, однако поставить диагноз хронического мононуклеоза HHV-4 этиологии, основываясь исключительно на клинических признаках, невозможно, так как почти нет отличий в клинической манифестации синдрома мононуклеоза различной этиологии (цитомегаловирусного, EBV, вызванного HHV-6, HHV-7, вирусом гепатита В), поэтому главенствующую роль в верификации диагноза играют методы лабораторной диагностики (табл. 1).
2. ДНК-диагностика, заключающаяся в проведении ДНК-гибридизации или ПЦР, в большинстве случаев помогает верифицировать диагноз реактивированной HHV-4-инфекции. Специфичность результатов ДНК-гибридизации составляет 90%, однако чувствительность метода не превышает 65-70%. В то же время, чувствительность ПЦР составляет 98%, а специфичность – 94%, поэтому этот тест занимает лидирующее положение при диагностике данной патологии. Еще одним достоинством ПЦР является быстрота получения результата (через 3-6 ч после начала постановки). Для сравнения результаты ДНК-гибридизации получают в среднем через 3-5 дней после начала исследования, что может вызвать затруднения при диагностике тяжелых органных поражений, вызванных HHV-4, когда недопустимо промедление с установлением диагноза и началом терапии.
| Классические представления, что обнаружение ДНК вируса в сыворотке крови указывает на реактивированную инфекцию, а в слюне – на персистирующую, не вполне соответствуют действительности, так как неоднократно описаны тяжелые органные поражения без признаков виремии. Главным постулатом должно быть то, что вирус необходимо искать в тех средах и тканях, где отмечаются клинические симптомы поражения. |
Как известно, различают качественную, полуколичественную (+, ++, +++, ++++) и количественную методики ПЦР-анализа. Кроме того, различают обычную и так называемую real-time ПЦР, причем в первом случае подсчет результатов осуществляют в конце постановки, а во втором – после каждого цикла амплификации, что позволяет получить наиболее точный результат. При этом качественная и в значительной степени полуколичественная методика ПЦР не позволяют различить латентную, персистирующую и реактивированную инфекции в периферических тканях и органах, так как во всех этих случаях в организме присутствует вирусная ДНК. Указанная проблема частично решается за счет проведения количественной real-time ПЦР, поскольку этот метод позволяет корректно оценить отличия в величине вирусной нагрузки, которые имеют место при персистирующей и реактивированной инфекциях.
Метод |
Преимущества |
Недостатки |
|
Серологические тесты (ИФА) (плазма или сыворотка крови) |
Очень чувствительные. Возможно получение полуколичественного результата. Высокие титры IgG позволяют заподозрить (но не подтвердить) активную инфекцию. IgМ свидетельствуют о первичной инфекции или острой фазе реактивации. Возможен мониторинг |
Не позволяют различить HHV-4А и HHV-4В. Необходимо проводить серию исследований, чтобы выявить нарастание титров антител. Трудоемкость. Поиск специфических IgМ неинформативен при хронической инфекции |
|
Серологические тесты (ELISA) (плазма или сыворотка крови) |
Очень чувствительные. Автоматизированные. Менее затратные, чем ИФА. Не требуют специальных навыков для постановки и трактовки результатов. IgМ свидетельствуют о первичной инфекции или острой фазе реактивации. Высокая степень достоверности |
Не позволяют различить HHV-4А и HHV-4В. Результаты нельзя сравнивать, то есть невозможен адекватный мониторинг |
|
Количественная real-time ПЦР (плазма или сыворотка крови) |
Возможно установление реактивированной инфекции. Различает HHV-4А и HHV-4В. Количественные результаты можно сравнивать, что важно для мониторинга и оценки эффективности лечения |
Возможны ложноотрицательные результаты при низкой вирусной нагрузке, например при синдроме хронической усталости. Требует наличия специального дорогостоящего оборудования и реактивов |
|
«Гнездная» ПЦР (плазма или сыворотка крови) |
Более чувствительная, чем обычная ПЦР |
Иногда возможны ложноположительные результаты. Ложноотрицательные результаты при низкой вирусной нагрузке. Постановка длительная во времени |
|
Real-time ПЦР (цельная кровь) |
Полезна для различия HHV-4А и HHV-4В |
Не позволяет различить активную и латентную инфекции. Требует специального оборудования |
|
«Гнездная» ПЦР (цельная кровь) |
Полезна для различия HHV-4А и HHV-4В |
Не позволяет различить активную и латентную инфекции |
|
Быстрая культура (при стимуляции митогенами; цельная кровь) |
Полезна для различия HHV-6А и HHV-6В. Позволяет выявить активный вирус |
Большое количество ложноположительных результатов, обусловленных реактивацией латентного вируса во время проведения диагностики |
Считается, что наиболее корректно разграничить персистирующую и реактивированную инфекции позволяет метод ПЦР с обратной транскрипцией, обеспечивающий идентификацию вирусных мРНК, то есть продуктов экспрессии вирусного генома. Так называемая гнездная (nested) ПЦР позволяет выявлять низкое количество вирусной ДНК в пробе, характеризуясь повышенной чувствительностью, однако требует более длительного времени для постановки, поэтому не применима при ургентных случаях. При выборе методик ПЦР следует отдавать предпочтение таковым с закрытым способом подсчета результатов (иммунофлуоресцентные детекторы), так как в этом случае в отличие от открытых методик (электрофорез) можно избежать ряда ложноположительных результатов, обусловленных контаминацией проб ампликонами из воздушного пространства рабочего помещения.
3. Иммуноморфологические методы, направленные на идентификацию не ДНК, а антигенов вируса (ИФА, метод флуоресцирующих антител), дополняют результаты ДНК-диагностики, а также помогают избежать получения ложноотрицательных или ложноположительных результатов ПЦР, например связанные с использованием открытых методик подсчета результатов. Специфичность таких методов составляет около 90%, однако чувствительность их гораздо ниже, чем у ПЦР (55-75%).
4. Серологические методы диагностики часто малоинформативны (особенно у детей), учитывая высокую распространенность вируса в человеческой популяции, но полезны для оценки напряженности специфического гуморального иммунитета (то есть для оценки иммунного статуса и подбора рациональной иммунотерапии). Специфичность таких тестов составляет 90%, а чувствительность – 65-70%.
Считается, что при переходе вируса из латентного в реактивированное состояние наблюдается резкое нарастание титра специфических антител (более чем в 3-4 раза за 2 нед), однако на практике зарегистрировать такой скачок трудно, так как он существенно ограничен во времени (метод парных сывороток). Существует мнение, что обнаружение очень высокого титра противовирусных антител (в 5-10 раз и более превышающего верхнюю границу нормы) при соответствующей клинической симптоматике свидетельствует о реактивированной инфекции, а не просто о наличии иммунной памяти (особенно у взрослых). Однако у пациентов с дефицитом антителообразования такая картина наблюдаться не будет даже в условиях реактивации вируса с формированием очень высокой микробной нагрузки.
| Считается, что у больных с гипоиммуноглобулинемией любой повышенный титр специфических антител к вирусу является подтверждением диагноза реактивированной инфекции. Выявление специфических IgM свидетельствует о первичной инфекции и очень редко – о реактивации вируса после длительного периода латентности. |
Однако следует помнить, что у 5% людей в ответ на заражение вирусным агентом IgM не продуцируется вообще, а еще приблизительно у такого же количества больных высокие титры специфических IgM поддерживаются в сыворотке крови аномально долго (около 3 мес и более), что может обусловливать ложноположительные данные об остроте процесса.
Следует также помнить, что при серологической диагностике могут быть получены некорректные результаты у пациентов, получавших накануне препараты нормального или специфического иммуноглобулина, а также сыворотки.
Как известно, серологические методы диагностики основываются на определении иммуноглобулинов класса М, G и А к различным антигенам возбудителя, в частности, исследуют сывороточные антитела класса М к VCA, класса G к VCA, EA, EBNA, класса А к VCA (рис. 13), при этом:
• IgM к VCA, определяемые в тесте непрямой иммунофлуоресценции, наблюдаются только при первичной инфекции, реинфекции другим штаммом вируса или реактивации возбудителя после длительного периода латентности; кроме того, такие иммуноглобулины можно обнаружить при любой форме инфекции у пациентов с так называемым гипер-IgM-синдромом, что делает этот тест неинформативным при указанном первичном иммунодефиците; ложноположительные результаты также возможны из-за перекрестной реакции с ревматоидным фактором (IgM к Fc-фрагментам IgG), поэтому исследуемые сыворотки необходимо предварительно очищать от молекул ревматоидного фактора;
• умеренные титры IgG к EBNA-1 являются показателями иммунной памяти к EBV и свидетельствуют лишь о факте инфицирования в анамнезе, однако высокие титры IgG к EBNA должны зарождать подозрение о реактивации патогена; при этом для уточнения данных необходимо проводить ПЦР, ДНК-гибридизацию, иммуноморфологические тесты или серологические исследования в динамике для выявления достоверного прироста титра антител (метод парных сывороток); однако обнаружение высоких титров IgG к EBNA-2 обычно свидетельствует о хроническом мононуклеозе;
• обнаружение IgG к VCA обычно наблюдается при первичной и реактивированной инфекции, но не при латентной или персистирующей; таким образом, обнаружение этих иммуноглобулинов позволяет сделать обоснованный вывод о наличии реактивированной инфекции, однако не указывает на давность патологического процесса, то есть не отвечает на вопрос о форме реактивации (острая или хроническая); в последнее время появился ряд публикаций, указывающих на возможность обнаружения IgG к VCA у некоторых пациентов с персистирующей инфекцией, что несколько снижает диагностическую ценность этого теста;
• IgG к ЕА появляются в поздней фазе иммунного ответа при первичной инфекции (через 3-4 нед после инфицирования), циркулируют недолго и у больных с латентной и персистирующей инфекцией отсутствуют; повторное появление таких иммуноглобулинов свидетельствует о реактивации инфекции, причем об острой фазе патологического процесса;
• IgA к VCA, ЕА и EBNA применяют для мониторинга развития назофарингеальной карциномы у предрасположенных лиц, а IgA к VCA, определяемые в слюне и сыворотке крови, используют для мониторинга эффективности лечения этой злокачественной опухоли; резкое нарастание содержания таких антител указывает на рецидив опухоли у пациента, прошедшего радикальное хирургическое лечение или курс цитостатической химиотерапии;
• следует понимать, что серологические исследования дают лишь условные (косвенные) данные, так как на характер синтеза антител существенно влияют индивидуальные особенности иммунного статуса человека, а также применение некоторых препаратов, например сывороток или иммуноглобулинов.
5. Определение степени авидности противовирусных антител позволяет определить характер инфекции, исходя из представления, что при первичном заражении синтезируются низкоавидные антитела, а по мере развития инфекции и созревания иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов авидность специфических антител повышается. Однако у иммунодефицитных больных такая закономерность реализуется далеко не всегда, что ставит под сомнение достоверность данного подхода у большого контингента иммунокомпрометированных пациентов, которые являются группой риска по развитию реактивированных EBV-инфекций.
6. Путем иммуноблоттинга можно выявить наличие отдельных протеинов ННV-4, на основании чего можно сделать вывод о характере инфекции. Например, обнаружение белка р72 свидетельствует об активном размножении вируса, то есть о реактивированной инфекции.
7. Тесты для определения гетерофильных антител (иммуноглобулинов к клеткам различных животных), появление которых связано с неспецифической поликлональной активацией В-лимфоцитов под влиянием HHV-4, традиционно широко используются в клинической практике. В частности, тест Пауля – Буннеля – Давидсона определяет наличие антител к эритроцитам барана (диагностический титр 1:28), а методика Гоффа – Бауэра – к эритроцитам лошади. При постановке таких тестов часто возможны ложноположительные результаты (до 40% случаев), что существенно снижает их диагностическую ценность. Реакция Пауля – Буннелля становится положительной с конца 1-й недели после начала инфекционного мононуклеоза, а на 2-й неделе постановка этого теста дает положительный результат уже у 50-60% больных. Чувствительность и специфичность теста Гоффа – Бауэра превосходит другие методы неспецифической серологической диагностики в несколько раз, к тому же эта реакция чрезвычайно проста в выполнении и может использоваться в качестве метода экспресс-диагностики. Титры гетерофильных антител достигают максимума на 4-5-й неделе от начала заболевания, затем снижаются и сохраняются на протяжении 6-12 мес. Следует также помнить, что такие тесты псевдоотрицательны при первичном инфицировании во взрослом возрасте.
8. Сравнительные серологические исследования более информативны для диагностики HHV-4-нейроинфекции (например лимфомы ЦНС), чем обнаружение повышенных титров антител только в сыворотке крови или СМЖ. Известно, что нормально функционирующий гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) почти непроницаем для сывороточных иммуноглобулинов, поэтому в норме концентрация антител в СМЖ составляет лишь около 0,2-0,3% от таковой в сыворотке крови. Однако при некоторых заболеваниях, при которых закономерно происходит патологическое повышение проницаемости ГЭБ (эпилепсия, рассеянный склероз, энцефалит) концентрация интратекальных иммуноглобулинов может существенно повышаться за счет миграции антител из крови, поэтому повышенный титр специфических антител в СМЖ может указывать лишь на факт повышенной проницаемости ГЭБ, а не на наличие нейроинфекции. Только сравнительные исследования, при которых учитываются соотношения концентраций различных антител и других молекул в сыворотке крови и СМЖ, позволяют провести дифференциальный диагноз между изменениями, опосредованными повышенной проницаемостью ГЭБ и реактивированной нейроинфекцией. При этом соотношение сывороточных и интратекальных концентраций IgG против HHV-4 сравнивают с величиной такого соотношения для концентраций общего IgG, альбумина или антител против других вирусных агентов. Пример интерпретации результатов сравнительных серологических тестов приведен в табл. 2.
Вид вируса |
Содержание в сыворотке крови в норме |
Содержание в сыворотке крови |
Содержание в СМЖ |
Соотношение |
Интерпретация |
|
HSV-1 |
<0,130 |
0,110 |
0,045 |
2,4 |
Сомнительный |
|
CMV |
<0,144 |
0,134 |
0,031 |
4,3 |
Отрицательный |
|
EBV |
<0,144 |
0,196 |
0,464 |
1,60 |
Положительный |
|
HHV-6 |
<0,144 |
0,744 |
0,023 |
4,17 |
Отрицательный |
|
HHV-7 |
<0,144 |
0,221 |
0,051 |
4,3 |
Отрицательный |
9. Вирусологический метод (прямой, иммунной электронной микроскопии, выделение вируса в культуре клеток) обладает рядом бесспорных преимуществ: позволяет отличить штаммы HHV-6А и HHV-6В, установить латентную и реактивированную инфекцию, а также определить чувствительность выделенного вируса к противовирусным препаратам. Однако этот метод характеризуется сложной техникой выполнения, и потому малодоступен, а также требует сравнительно длительного времени для постановки, которое определяется сроком развития цитопатического эффекта в культуре зараженных клеток, что ограничивает его использование при ургентных ситуациях (например при HHV-4-энцефалите).
Ускорить получение результата можно за счет методики быстрой культуры, что достигается за счет добавления митогенов, ускоряющих пролиферацию клеток. Однако эта методика не всегда позволяет адекватно отличить латентную и реактивированную инфекции, так как под влиянием митогенов возможна реактивация скрытого вируса.
10. Цитологическая диагностика основывается на выявлении атипичных мононуклеаров в мазках крови при инфекционном мононуклеозе (10-20% и более) и хроническом мононуклеозе HHV-4-этиологии (1-3%, иногда несколько выше). Кроме того, цитологические и гистологические методы информативны при диагностике разнообразных опухолей, обусловленных HHV-4, в том числе В-клеточных лимфом, лимфогранулематоза, лимфомы Беркитта, рака желудка и назофарингеальной карциномы. В образцах опухолевой ткани можно обнаружить признаки клеточной атипии, наличие лимфобластов с тельцами вирусных включений, некоторые специфические изменения, как, например, клетки Березовского – Штернберга при лимфогранулематозе или лимфобласты, содержащие капли липидов, при лимфоме Беркитта, хотя это и не патогномоничные симптомы. Также возможно проведение иммуногистохимического анализа, при помощи которого можно выявить антигены вируса в исследуемых тканях с использованием диагностикумов, состоящих из специфических меченных антител. Кроме того, ДНК вируса в образцах ткани можно выявить при помощи ПЦР in situ, ДНК-гибридизации in situ или нозерн-блоттинга.
11. Генетическое тестирование полезно для выявления патологических генов, с которыми связано развитие синдрома Дункана или других первичных иммунодефицитов, опосредующих аномально тяжелое течение HHV-4-инфекции. Обнаружение аллеля HLA-A2 у HHV-4-инфицированного пациента указывает на риск развития назофарингеальной карциномы (необходим мониторинг концентрации IgA к антигенам VCA, ЕА и EBNA HHV-4).
12. Иммунологическое обследование в случае реактивированной HHV-4-инфекции является обязательным, учитывая оппортунистические свойства вируса и его способность индуцировать вторичную иммуносупрессию, причем результаты этого обследования можно использовать как отправную точку для дальнейшего назначения иммунотерапии.
Обычно проводят несколько иммунологических исследований с интервалом в 1-2 мес для выявления стойких и глубоких иммунных нарушений. Важно провести дифференциальную диагностику между нарушениями показателей иммунитета, спровоцированных самой HHV-4-инфекцией, и предсуществующими дефектами, которые опосредовали формирование хронического вирусного поражения (например, побочных эффектов иммуносупрессивных препаратов или изменения в иммунном статусе у больных с первичным иммунодефицитом). Кроме того, иммунологические обследования незаменимы для мониторинга прогрессирования ВИЧ-инфекции у HHV-4-инфицированных пациентов, а также для ранней диагностики проявлений реакции отторжения трансплантата, учитывая важную патогенетическую роль HHV-4 при этих клинических ситуациях.
| Важно отметить, что только на основании результатов иммунологических тестов можно диагностировать особую нозологию – так называемую иммунодефицитную болезнь, вызванную HHV-4. Кроме того, у некоторых пациентов с аномально тяжелым течением EBV-вирусной инфекции можно диагностировать Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (синдром Дункана) или некоторые другие первичные иммунодефициты. |
Лечение HHV-4-инфекции
Латентная инфекция не подлежит лечению. Пациенты с персистирующей HHV-4-инфекцией должны проходить терапию в случае так называемой симптомной персистенции. Больным с реактивированной инфекцией рекомендовано противовирусное лечение во всех случаях.
| Считают, что неосложненный инфекционный мононуклеоз не требует назначения противовирусного лечения, а применение адекватной противовирусной терапии показано только в случае тяжелых или осложненных форм инфекции, а также у иммунокомпрометированных пациентов. Однако это положение заслуживает серьезной критики, так как в первые сутки болезни, когда выбирается тактика лечения, далеко не всегда понятна истинная тяжесть болезни, а осложнения инфекционного мононуклеоза формируются обычно только в конце острого периода. Более того, ряд тяжелых, а порой смертельных осложнений, таких как злокачественные лимфопролиферативные синдромы, могут развиваться через много лет после первичной инфекции, поэтому значение адекватного противовирусного и иммунотропного лечения во время первичной инфекции сложно переоценить. |
Ацикловир при инфекционном мононуклеозе у взрослых назначается в дозе 800 мг перорально 5 раз в сутки через равные интервалы времени на протяжении 10 сут. При тяжелых или осложненных формах инфекции целесообразно в/в введение ацикловира в дозе 10 мг/кг, разделенной на три введения с интервалом в 8 ч, на протяжении 7-10 сут. Детям старше 2 лет ацикловир обычно также назначается в дозе 800 мг перорально 5 раз в сутки, однако нужно следить, чтобы суммарная суточная доза не превышала 80 мг/кг.
В последнее время появились сообщения о недостаточной эффективности ацикловира при лечении HHV-4-инфекции, особенно у иммунокомпрометированных пациентов. Существуют сообщения о целесообразности назначения валацикловира (валинового эфира ацикловира) в высокой дозе (3 г/сут перорально) в течение 1 мес при реактивированных формах инфекции. Затем переходят на поддерживающую терапию валацикловиром в дозе 1 г/сут, которая может длиться 1-3 мес. Такая терапия более эффективна, чем лечение при помощи ацикловира, однако даже она дает непостоянный эффект.
При тяжелых реактивированных инфекциях (энцефалит, пневмонит, миокардит и др.) можно использовать ганцикловир в дозе 5 мг/кг на протяжении 10 сут или валиновый эфир ганцикловира (валганцикловир) в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки на протяжении 21 дня с дальнейшим назначением поддерживающей дозы 900 мг/сут (однократный прием 2 таблеток по 450 мг) курсом 1-2 мес.
У детей раннего возраста оправдано использование противовирусных препаратов широкого спектра действия (например, инозина пранобекса в дозе 50 мг/кг перорально на протяжении от 21 дня до 3 мес) и препаратов специфических иммуноглобулинов, причем предпочтение следует отдавать средствам, содержащим повышенное количество антител (титр выше 1:2000; так называемые препараты супериммуноглобулинов).
Препараты специфического и нормального иммуноглобулина являются альтернативным средством этиотропной терапии HHV-4-инфекции. Эти медикаменты могут назначаться при непереносимости ациклических аналогов гуанозина, резистентности вируса к специфическим препаратам (что часто отмечается у больных с иммунодефицитом), у беременных и детей раннего возраста, когда использование противовирусных химиопрепаратов противопоказано, а также в составе комплексной терапии с ациклическими аналогами гуанозина для повышения эффективности лечения.
В частности, анти-EBV-иммуноглобулин (препарат специфических иммуноглобулинов к HHV-4) используется в дозе 15 мл при весе пациента 70 кг и средней вирусной нагрузке (500-1000 копий ДНК вируса в пробе). Дозу препарата уменьшают или увеличивают на 3,0 мл на каждые 10 кг недостающей или избыточной массы тела по сравнению с указанной величиной. Аналогичную коррекцию дозы осуществляют при регистрации низкой (200-500 копий) или высокой (>1000 копий ДНК вируса в пробе) вирусной нагрузки. Препарат вводят однократно в виде 2 в/м инъекций в ягодичную область по 7,5 мл (если общая доза – 15 мл). При необходимости применения более высокой дозы препарат вводят в 2 подхода с интервалом в 1-2 ч. Специфический иммуноглобулин следует использовать только во второй половине дня (после 17:00), исходя из представлений о физиологическом циркадианном ритме человеческого организма.
Кроме того, при реактивированной HHV-4-инфекции показано использование препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения (ВИГ). При лечении детей разовая доза препарата должна составлять 200 мг/кг. Препарат вводят одно- или двукратно. При лечении HHV-4-энцефалита, пневмонита, гепатита и миокардита у взрослых разовая доза препарата должна составлять 100 мг/кг; ВИГ вводится в течение 4 дней ежедневно. Для лечения HHV-4-инфекции у пациентов после пересадки органов и тканей препараты ВИГ назначаются в дозе 500 мг/кг еженедельно, курс терапии начинают за 7 дней до трансплантации и заканчивают спустя 3 мес. Кроме того, лечение при помощи ВИГ используется в качестве базисной заместительной терапии у пациентов с общим вариабельным иммунодефицитом, у которых обычно наблюдаются тяжелые формы HHV-4-опосредованных поражений, а также для купирования приобретенной гипоиммуноглобулинемии, часто развивающейся как осложнение реактивированной HHV-4-инфекции. Более того, препараты ВИГ используют для лечения аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, которая является характерным осложнением инфекционного мононуклеоза, вызванного HHV-4, причем такое лечение более эффективно, чем терапия стероидами. При этом лечение иммуноглобулином проводят в дозе 0,4 г/кг в сутки на протяжении 5 сут подряд или же 1 г/кг однократно либо в течение 2 дней. При необходимости дальнейшего назначения для поддержания нормального количества тромбоцитов препарат можно вводить по 0,45 г/кг с интервалами в 1-4 нед.
Препараты интерферонов-α (INF-α; лаферон, лаферобион, реальдирон, виферон и др.) используются у взрослых как вспомогательное противовирусное и иммунотропное средство в средней дозе 1 млн МЕ в/м во второй половине дня ежедневно или через день № 10-15 с последующим переходом на индукторы интерфероногенеза (амиксин, кагоцел, циклоферон и др.). У детей раннего возраста препараты INF-α применяют в суточных дозах 250-500 тыс. МЕ.
Амиксин принимают по 125 или 250 мг (соответственно 1 или 2 таблетки) в сутки в течение 2 дней, а затем по 1 таблетке через 2 сут на протяжении длительного времени (от 2 нед до 2-3 мес и более). Циклоферон назначают внутрь в разовой дозе 300-600 мг (2-4 таблетки) в 1-, 2-, 4-, 6-, 8-, 11-, 14-, 17-, 20-е и 23-и сутки. Курсовая доза – 3-6 г (20-40 таблеток). Циклоферон также можно вводить в/в или в/м по базовой схеме в дозе 250 мг; 10 инъекций. Курсовая доза – 2,5 г. Кагоцел назначают 7-дневными циклами: 2 дня – 2 таблетки 1 раз в сутки, а последующие 5 сут препарат не принимают (перерыв), затем цикл повторяют. Продолжительность профилактического курса – от 1 нед до нескольких месяцев. Наибольшую доказательную базу эффективности имеет индуктор синтеза INF – амплиген, действующим веществом которого является двухцепочечная молекула РНК. Этот иммунотропный препарат продемонстрировал эффективность в ряде небольших доказательных исследований, посвященных терапии HHV-4-инфекции у больных с синдромом хронической усталости и рассеянным склерозом.
Учитывая индивидуальную чувствительность к индукторам синтеза эндогенных INF, желательно проводить мониторинг их концентрации в сыворотке больных, принимающих такие препараты, чтобы убедиться в эффективности проводимой терапии в каждом конкретном случае.
Побочными эффектами препаратов INF-α являются гриппоподобный синдром, гематологические нарушения (анемия, лейкопения, нейтропения), диспептические расстройства, транзиторное повышение сывороточной концентрации печеночных трансаминаз, аритмии, артериальная гипертензия, алопеция и депрессия, однако все эти симптомы, кроме гипертермии, отмечаются почти исключительно у лиц, принимающих высокие дозы препаратов (более 3 млн МЕ).
Существуют сообщения, что препараты INF-γ (ингарон, имукин, гаммаферон и др.) более эффективны при HHV-4-инфекции, чем препараты INF-α. Эти препараты назначают в дозе 500 тыс.-1 млн МЕ в/м ежедневно или через день № 10-15 с последующим назначением индукторов интерфероногенеза. Побочные эффекты препаратов INF-γ аналогичны таковым у препаратов INF-α и -β.
В случае тяжелого течения инфекционного мононуклеоза с выраженным лимфопролиферативным синдромом, представляющем угрозу для пациента (фарингеальная обструкция вследствие гиперплазии миндалин или значительное увеличение селезенки, сопряженное с высоким риском ее разрыва), наряду с противовирусным лечением целесообразен короткий курс глюкокортикоидов для подавления чрезмерной лимфопролиферации. Например, преднизолон назначают в дозе 0,5-1,0 мг/кг перорально коротким курсом (не более 5-7 дней). Глюкокортикоиды применяют также при неврологических осложнениях HHV-4-инфекции, гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре, при мио- и перикардите. Кроме того, препараты гормонов коры надпочечников и их синтетические аналоги используют при септической форме инфекционного мононуклеоза, которая наблюдается у иммунодефицитных больных, а также при тимомегалии с заместительной целью ввиду наличия состояния гипокортицизма. Также при тимомегалии используют препарат глицирам, содержащий глициризиновую кислоту, которая усиливает продукцию эндогенных ГКС корой надпочечников и оказывает прямой противовирусный эффект. Этот препарат можно использовать и в комплексной терапии хронического мононуклеоза. В последнее время появились сообщения об эффективности препаратов INF-α при тимомегалии у детей.
Если говорить о лечении HHV-4-инфекции при рассеянном склерозе, то мы также рекомендуем проводить тройную терапию при помощи валацикловира, препарата специфического иммуноглобулина и INF-α. Кроме того, существуют сообщения об эффективности длительной низкодозовой терапии препаратами ВИГ (0,15-0,2 мг/кг) по сравнению с плацебо. При выборе профилактического лечения пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, ассоциированным с HHV-4-инфекцией, по-видимому, преимущество необходимо отдавать препаратам INF-β (бетаферон, авонекс, ребиф, бетабиоферон и др.), а не глатирамеру ацетату, учитывая выраженную противовирусную активность этих лекарственных средств, которая в 10-100 раз выше, чем у препаратов INF-α.
При синдроме Дункана эффективна пересадка костного мозга или генная терапия. Проведение противовирусного и иммунотропного лечения с использованием ациклических аналогов гуанозина, препаратов специфических антител и интерферонов не излечивает от болезни, однако позволяет продлить жизнь пациентам.
При аутоиммунных осложнениях используют ГКС, цитостатики и препараты иммуноглобулина для в/в введения, однако, по нашему мнению, в таких случаях необходима терапия противовирусными и иммуномодулирующими средствами, поскольку, как показывают результаты последних исследований, EBV-инфекция не только инициирует, но и поддерживает аутоиммунный процесс.
Существуют сообщения об эффективности при хронической реактивированной HHV-4-инфекции препарата рекомбинантного IL-2 (ронколейкина), являющегося фактором роста Т-лимфоцитов. Ронколейкин вводят в/в капельно 1 раз в сутки в дозах 0,25-2 мг в течение 4-6 ч (со скоростью 1-2 мл/мин). Для приготовления инфузионного раствора содержимое ампулы переносят в 200-400 мл изотонического раствора натрия хлорида для инъекций. При введении высоких доз препарата для предотвращения потери биологической активности к раствору желательно добавить 4-8 мл 10% человеческого сывороточного альбумина. Ронколейкин также можно вводить подкожно 1-2 раза в сутки в дозе 0,25-0,5 мг. Для приготовления инъекционного раствора содержимое ампулы растворяют в 1,5-2 мл воды для инъекций. Подкожные инъекции желательно проводить в несколько точек, причем в одну инъекционную точку вводят не более 0,25 мг препарата.
Цитостатики назначаются при онкопатологии, ассоциированной с HHV-4-инфекцией. При возможности в таких случаях проводят радикальные или паллиативные хирургические вмешательства. Для терапии лимфомы Беркитта применяют циклофосфан в/в по 30-40 мг/кг повторными курсами (однократное введение каждые 10-14 дней, всего – 2-3 инъекции на курс). Показано введение эмбихина в/в в дозе 0,2-0,3 мг/кг/день в течение 4-5 дней подряд с повторными курсами через 3-4 нед. Получен кратковременный эффект от винкристина, сарколизина, метотрексата. В комплексной терапии опухолевых осложнений используют также иммуномодуляторы. Так, в лечении злокачественных заболеваний, вызываемых HHV-4, обычно применяют большие дозы рекомбинантных INF-α (например, в терапии лимфом – роферон по 15 млн ME в/м ежедневно, затем через день, в дальнейшем – 2 раза в неделю не менее полугода). В последние годы химиотерапию сочетают с противовирусными препаратами (ганцикловир, фоскарнет), которые могут улучшить результаты лечения. Изучается возможность применения адефовира, бривудина, цидофовира, лобукавира. Проводятся испытания препаратов иммуноглобулинов, супрессирующих HHV-4-индуцированную лимфопролиферацию. При раннем назначении цитостатической химиотерапии и противовирусного лечения возможно полное выздоровление.
При В-клеточных неходжкинских лимфомах показан препарат моноклональных антител к молекуле СD20 (ритуксимаб), который подавляет пролиферацию зараженных трансформированных В-лимфоцитов, составляющих морфологический субстрат опухоли.
Для лечения лимфопролиферативных осложнений у больных после трансплантации можно использовать инфузии донорских лимфоцитов или методику введения HHV-4-специфических цитотоксических Т-клеток, которые продемонстрировали свою эффективность в ряде небольших контролируемых исследований.
Список литературы находится в редакции
_1.gif){kind=link}