Акнетин – инновация ведения больных с акне: предварительные результаты лечения

Угревая болезнь – вульгарные угри, акне. Заболевание наиболее правильно называть угревой болезнью (УБ), так как оно представлено комплексом симптомов, патогенетически объединенных в единый патологический процесс, и сопровождается психоэмоциональными нарушениями. Термины «вульгарные угри» и «акне» характеризуют лишь один конкретный симптом заболевания, однако часто используются авторами [1, 4, 14, 18].
Акне встречается у детей и подростков всех возрастных групп. В многочисленных исследованиях установлен разный уровень заболеваемости акне у новорожденных: от 10 до 50%; младенческие акне наблюдаются редко (менее 10%). УБ чаще проявляется в период полового созревания, поражает до 80% людей в возрасте от 12 до 24 лет, а в возрастных группах 25-34 и 35-44 лет заболеваемость составляет 8 и 3% соответственно. Тяжелые формы заболевания встречаются в 5-14% случаев [1, 7, 13, 19]. Пик частоты данной патологии у девочек наблюдается в 14-16 лет, у мальчиков – в 16-17 лет. Среди девушек заболеваемость УБ составляет около 23%, среди юношей – около 35%. У большинства подростков к 18-20-летнему возрасту происходит регресс элементов, однако у 20% из них инволюция акне замедлена. У 10% лиц высыпания сохраняются до 25-45 лет.

Тактика лечения УБ зависит от возраста и пола пациента, степени выраженности и распространенности клинических проявлений, наличия сопутствующей патологии [11, 12, 15].
При среднетяжелых и тяжелых формах УБ применяются системные ретиноиды – изотретиноин (ИТ). Ранее на фармацевтическом рынке ИТ составлял основу единственного препарата – роаккутана. На сегодня разработана инновационная форма ИТ – Акнетин (Ядран, Галенский Лабораторий, Хорватия). Разработку Акнетина проводили с целью повышения биодоступности ИТ, уменьшения межсубъектной вариабельности при его применении, снижения количества побочных эффектов.
Акнетин – это инновационная запатентованная технология «LIDOSE» – «твердый раствор», сочетающий свойства твердой оболочки препарата с характеристиками усвояемости жидкой формы.
LIDOSE – это плотная желатиновая капсула, имеющая полужидкое или вязкое содержимое. При этом действующее вещество объединяется с амфифильными наполнителями, обладающими как гидрофильными, так и липофильными свойствами. Наполнителями являются соевое масло, гелюцир, СПАН.
Соевое масло сочетает свойства растворителя и масляного разбавителя. Гелюцир – это смесь различных эфиров, воскообразное вещество с амфифильными свойствами – и растворитель и гидрофильное ПАВ. СПАН – смесь эфиров сорбита с жирными кислотами – стабилизатор суспензии.
Акнетин – это суспензия ИТ в жировых наполнителях, которая содержит 2 фракции: растворенную (часть ИТ растворена в смеси наполнителей) и нерастворенную (взвешенные частицы в смеси наполнителей). При этом следует учитывать, что чем больше растворенная фракция ИТ в наполнителях, тем выше его биодоступность.
При контакте этой лекарственной формы с водой происходит быстрое растворение капсулы: высвобождается плотное жировое содержимое. ИТ выделяется из этого содержимого путем диффузии в результате контакта с водным раствором. После высвобождения растворенная фракция ИТ из-за наличия амфифильного наполнителя (гелюцир) и ПАВ (СПАН) образует тонкодисперсную эмульсию. Новая форма имеет более высокий показатель растворения действующего вещества, благодаря чему увеличивается количество растворенного препарата, доступного для всасывания в водной среде пищеварительного тракта. Это приводит к повышению биодоступности ИТ при приеме внутрь, что определяет достижение эквивалентного плазменного уровня действующего вещества в более низкой дозе. Лекарственная форма является твердой при температуре окружающей среды и поэтому носит название твердой дисперсии.
Фармакологические свойства Акнетина изучены достаточно хорошо.
Многочисленными исследователями доказаны эквивалентность Акнетина оригинальному препарату, а также повышение уровня растворения фракции ИТ в Акнетине на 13,5%.
Показательны результаты перекрестного исследования (SMB ISO-SS13) по оценке фармакокинетического профиля и биоэквивалентности Акнетина, проводившегося при множественном дозировании с применением 16 мг Акнетина и 20 мг обычной формы ИТ на фоне приема пищи (рис. 1): они однозначно свидетельствуют о биоэквивалентности Акнетина.
Данные клинических исследований позволяют сделать вывод о том, что капсула Акнетина 8 мг биоэквивалентна капсуле роаккутана 10 мг, а капсула 16 мг – капсуле 20 мг, причем очевидно снижение количества принимаемого внутрь ИТ на 20%, что приводит к уменьшению его суточной и курсовой дозы (рис. 2).
Результаты клинических исследований позволяют определить преимущества Акнетина (рис. 3).
Акнектин не лишен побочных эффектов, которые выявлены в трех сравнительных исследованиях. Препарат абсолютно тератогенен, однако не было зафиксировано таких побочных эффектов, как тошнота и боли в животе, но они были отмечены у 4% пациентов, принимавших обычную форму ИТ [1, 4].
Снижение количества побочных эффектов обусловлено как инновационной пероральной формой ИТ с экстрабиодоступностью (LIDOSE), которая позволяет уменьшить содержание неактивного ИТ в препарате, так и снижением суточной и курсовой дозы на 20% (см. рис. 2).

Это определило целесообразность назначения Акнетина больным с акне.

Материалы и методы исследования

В исследуемую группу было включено 38 больных с акне в возрасте от 18 до 37 лет; из них женщин – 68,4% (n=26), мужчин – 31,6% (n=12; табл. 1).

Как видно из табл. 1, возраст подавляющего большинства пациентов (71%) – от 18 до 25 лет. Преобладание женщин в исследуемой группе, вероятнее всего, не отражает реальную заболеваемость, а демонстрирует факт более требовательного отношения женщин к коже лица и большую частоту их обращения в косметологические клиники.
Длительность заболевания у 20 (53%) пациентов составила от 1 года до 5 лет, у 18 (47%) – свыше 5 лет. При изучении наследственности у 12 (32%) больных было отмечено наличие УБ у родителей.

На наличие отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза по гормонально-зависимой патологии у женщин І и ІІ степени родства указывали до 50% пациенток. Наличие гинекологической патологии (миома, эндометриоз, дисменорея, альгоменорея) у родственников отмечали до 30% больных.
Данные анамнеза, полученные от пациенток и их родителей, об этапах формирования вторичных половых признаков не позволили точно оценить последовательность и сроки их появления. Однако ряд обследованных без четкой уверенности сообщили, что дебютом полового созревания у них было половое оволосение, что указывает на гиперандрогению с пубертатного периода. У лиц мужского пола анамнестически не была установлена неправильная последовательность развития вторичных половых признаков.

При клиническом осмотре у 9 (34,6%) пациенток выявлен прогрессирующий гирсутизм, у 6 (23,1%) – андрогенный тип телосложения, у 4 (15,4%) – высокорослость. Общая гиперпигментация в местах травматизации или трения, над мелкими и крупными суставами отмечалась у 6 (23,1%) больных; у 12 (46,2%) пациентов имелись симптомы гиперкортицизма. Стрии наиболее часто определялись на коже ягодиц, бедер, плеч, живота, спины: в большинстве наблюдений – белые стрии, реже – розовые. При осмотре выраженных признаков вирилизации наружных половых органов выявлено не было.
У 15,4% пациенток наблюдалось сочетание атрофических стрий и избыточного оволосения; у 24% – отсутствовали признаки гипертрихоза или гирсутизма при наличии стрий, а у 13,2% девушек с гипертрихозом или гирсутизмом стрии не обнаружились. Полученные данные свидетельствуют о разнообразии дисгормональных проявлений у пациенток с акне. Примечательно, что среди обследованных наибольшую группу (20 – 76,9%) составили пациентки с сочетанными клиническими формами андрогенных дерматопатий. У 6 (23,1%) из них акне сочетались с себорейной экземой; у 16 (61,5%) – с гирсутизмом; у 4 (15,4%) – с признаками облысения по мужскому типу; у 9 (34,6%) – с фолликулярным гиперкератозом на разгибательных поверхностях конечностей.
При осмотре пациентов мужского пола установлено преобладание стрий, причем белые выявлены у 6 (50%) больных, что, вероятно, является клиническим проявлением гиперкортицизма. Обращает на себя внимание выявление признаков андрогенетической алопеции у 95% мужчин наблюдаемой группы.
При консультации соответствующими специалистами у 26 (68,4%) пациентов были выявлены очаги фокальной инфекции: в виде хронического тонзиллита – у 19 (50%), хронического гайморита – у 16 (42,1%), хронического ринофарингита – у 11 (30%), аднексита – у 10 (26,3%).
Среди перенесенных заболеваний чаще встречались детские инфекции – 76% случаев, ангина – 66,6%, ОРВИ – 100%.
Из сопутствующих заболеваний наиболее частой являлась патология пищеварительного тракта – 42,1%, гепатобилиарной системы – 34,2%, микоз стоп – 29%, вегетососудистая дистония – 23,7% случаев (табл. 2).

Соматическая отягощенность по двум и более хроническим заболеваниям наблюдалась у 22% пациентов.
У всех пациентов основные жалобы сводились к кожным высыпаниям различного характера с локализацией на лице, спине, груди, шее. Локализация высыпаний была типичной для УБ (табл. 3).

Из представленных в табл. 3 данных видно, что более чем у половины пациентов отмечалась сочетанная локализация высыпаний на лице, спине, груди.
В зависимости от СТА больные были распределены следующим образом (табл. 4).

Как продемонстрировано в табл. 4, среди женщин преобладают пациентки со средне-тяжелым течением – ІІ СТА – 19 (50%), среди мужчин – с более тяжелым течением – ІІІ СТА – 10 (26,3%), что в 1,4 раза чаще, чем у женщин. Эти данные скорее указывают на то, что мужчины обращаются за врачебной помощью при более тяжелых формах заболевания.
Клиническая картина УБ была типичной, характеризовалась эволюционным полиморфизмом акне-элементов и соответствовала СТА. Больные с УБ были всесторонне обследованы смежными специалистами, им были проведены обязательные и рекомендуемые лабораторные исследования.
Диагностика патологии репродуктивной системы осуществлялась урологами и гинекологами. У пациентов мужского пола изменений показателей гормонального статуса выявлено не было. Среди патологии репродуктивной системы следует выделить хронический простатит – у 6 (50%) пациентов.
Интересные сведения были получены после консультации женщин гинекологом. Было выявлено, что чаще патология репродуктивной системы регистрировалась в возрастной группе 20-25 лет. Преобладали: дисфункция яичников – у 16 (61,5%) пациенток, синдром поликистозных яичников – у 12 (46,2%), хронические сальпингиты – у 10 (38,5%) и вульвовагиниты – у 8 (30,8%), а также диффузная фиброзно-кистозная мастопатия – у 3 (12%) женщин. Мастодиния или масталгия в предменструальный период регистрировалась у 20 (77%) больных, утолщение эндометрия – у 4 (15,4%), гипоплазия матки – у 2 (7,7%), у 14 (54%) пациенток наблюдалось сочетание двух и более заболеваний репродуктивной системы.
Гемограмма периферической крови была в пределах нормы у всех пациентов. Показатели биохимического анализа крови находились в пределах допустимой нормы. Больным с акне было рекомендовано бактериологическое исследование кишечной флоры: его провели 29 пациентам. Следует обратить внимание на выявление у 17 (58,6%) обследованных дисбактериоза кишечника различной степени тяжести. Отмечено, что на фоне уменьшения количества облигатной микрофлоры обнаружены условно-патогенные микроорганизмы, наиболее часто встречающимся представителем которых был S. aureus.
Пациенты получали различную терапию. Большинство из них ранее применяли средства ухода за кожей, топические антибактериальные препараты, дезинфицирующие средства, принимали внутрь витамины, препараты серы, антибиотики длительными курсами с переменным успехом.
Всем больным наблюдаемой группы был назначен Акнетин: в дозе 16 мг 2 раза в сутки при ІІІ СТА, по 8 мг 2 раза в сутки – при ІІ СТА, предполагаемым курсом до 8-10 мес.
Результаты исследования и их обсуждение
На фоне проводимой терапии позитивная динамика была отмечена с 14-18-го дня терапии. В первую очередь пациенты отмечали уменьшение жирности (сальности) кожи, в том числе и волосистой части головы. Выраженность себореи и раздражения кожи прогрессивно уменьшались по мере продолжения лечения. После 4-6 нед терапии у большинства больных кожа приобретала свой естественный цвет.
Наиболее активно регрессировали островоспалительные элементы, в первую очередь пустулы, количество которых к концу 1-го месяца лечения уменьшилось вдвое; появляющиеся акне-элементы были единичными и носили поверхностный характер. Значительно быстрее по сравнению с элементами на туловище регрессировали высыпания на лице. Ко 2-му месяцу терапии наблюдались лишь единичные поверхностные папулы при определенном количестве комедонов. Пациенты отмечали выраженное улучшение текстуры кожи в виде уменьшения неровности, грубости, толщины. Она становилась более гладкой и тонкой. Исчезал неприятный запах кожи.
Более торпидно отвечали на лечение пациенты группы III СТА. Положительные сдвиги в виде уменьшения гиперсекреции сала, количества папулопустулезных и комедональных высыпаний на 30% отмечены лишь на 2-3-й месяц лечения. Узлы разрешались медленнее, однако эффект был очевидным.
Примечательно, что отмечалось традиционное «накопление» положительного эффекта лечения Акнетином, которое отражалось на настроении больных. Из 38 обследованных 8 пациентов, начавших лечение в мае-июне 2010 г., курс уже закончили: у 6 больных – клиническая ремиссия, у 2 – значительное улучшение. Остальные пациенты продолжают терапию, причем количество их увеличивается: численность группы выросла на 16 человек.
За период наблюдения у 8 пациентов на 2-3-й месяц отмечались нежелательные явления в виде хейлита и «ретиноидного» дерматита на кистях рук. Применение средств лечебного ухода позволило добиться быстрого разрешения процесса.

Полученные предварительные результаты терапии средних и тяжелых форм акне обнадеживают. Они демонстрируют эффективность и безопасность препарата, а также его позитивное влияние на психоэмоциональное состояние пациентов.
Исследования в этом направлении продолжаются.

Литература
1. Gollnick H., Cunliffe W., Berson D. et al. Management of acne: a report from a global alliance to improve outcomes in acne // J. Am. Acad. Dermatol. – 2003. – Vol. 49 – P. S1-S37.
2. Guy R., Kealey T. Dermatjlogy // Modelling the infundibulum in acne. – 1998. – Vol. 196. – P. 32-37.
3. Hoeffler U. Enzymatic and hemolytic properties of Propionibacterium acnes and related bacteria // J. Clin. Microbiol. – 1977. – Vol. 6 – P. 555-558.
4. Jeremy A.H., Holland D.B., Roberts S.G. et al. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation // J. Invest. Dermatol. – 2003. – Vol. 121. – P. 21-27.
5. Jung Y.S., Matsumoto S.E., Yamashita M. et al. Propionibacterium Acnes acts as an adjuvant in in vitro immunization of human peripheral blood mononuclear cells // Biosci Biotechnol Biochem. – 2007. – Vol. 71. – P. 1963-1969.
6. Kim J., Ochoa M.T., Krutzik S.R., et al. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses // J Immunol. – 2002. – Vol. 169. – P. 1535-1541.
7. Kim J. Review of the innate immune response in acne vulgaris: activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses // Dermatol. – 2005. – Vol. 211. – P. 193-198.
8. Kloppenburg M., Verweij C.L., Miltenburg A.M. et al. The influence of tetracyclines on Tcell activation // Clin. Exp. Immunol. – 1995. – Vol. 102. – P. 635-641.
9. Kurokawa I., Mayer-da-Silva A., Gollnick H., Orfanos C.E. Monoclonal antibody labeling for cytokeratins and filaggrin in the human pilosebaceous unit of normal, seborrhoeic and acne skin // J. Invest. Dermatol. – 1988. – Vol. 91. – P. 566-571.
10. Kuwahara K., Kitazawa T., Kitagaki H. et al. Nadifloxacin, an antiacne quinolone antimicrobial, inhibits the production of proinflammatory cytokines by human peripheral blood mononuclear cells and normal human keratinocytes // J. Dermatol. Sci. – 2005. – Vol. 38. – P. 47-55.
11. Layton A.M., Morris C., Cunliffe W.J., Ingham E. Immunohistochemical investigation of evolving inflammation in lesions of acne vulgaris // Exp. Dermatol. – 1998. – Vol. 7. – P. 191-197.
12. Leyden J.J. Med Therapy for acne vulgaris // N. Engl. J. – 1997. – Vol. 336. – P. 1156-1162.
13. Mouser P.E., Baker B.S., Seaton E.D., Chu A.C. Propionibacterium acnes-reactive T helper-1 cells in the skin of patients with acne vulgaris // J. Invest. Dermatol. – 2003. – Vol. 121. – P. 1226-1228.
14. Plewig G., Kligman A. Acne & rosacea, 3rd ed. – Berlin: Springer, 2002.
15. Thiboutot D.M., Knaggs H., Gilliland K., Hagari S. Activity of type 1,5 Alphareductase is greater in the follicular infrainfundibulum compared with the epidermis // Br. J. Dermatol. – 1997. – Vol. 136 – P. 166-171.
16. Tsutsui H., Yoshimoto T., Hayashi N. et al. Induction of allergic inflammation by interleukin-18 in experimental animal models // Immunol. Rev. – 2004. – Vol. 202. – P. 115-138.
17. Yamanaka K., Tanaka M., Tsutsui H. et al. Skinspecific caspase-1-transgenic mice show cutaneous apoptosis and pre-endotoxin shock condition with a high serum level of IL-18 // J. Immunol. – 2000. – Vol. 165. – P. 997-1003.
18. Yoshimoto T., Takeda K., Tanaka T. et al. IL-12 up-regulates IL-18 receptor expression on T cells, Th1 cells, and B cells: synergismwith IL-18 for IFN-gammaproduction // J. Immunol. – 1998. – Vol. 161. – P. 3400-3407.
19. Zouboulis C.C., Eady A., Philpott M. et al. What is the pathogenesis of acne? // Exp. Dermatol. – 2005. – Vol. 14. – P. 143-152.