Article types:
View of specialist
Континуум хелікобактерної інфекції: 25 років визнання та вивчення. Чи все вирішено?
pages: 39-44
Незважаючи на встановлену етіологію пептичної виразки та інших хелікобактерасоційованих хвороб, наявність затверджених рекомендацій, стандартів діагностики та лікування, процес лікування хворих із цією патологією часто відбувається не за протоколом. Крім того, з одного боку, спостерігають розширення спектра хвороб, пов’язаних із цією інфекцією, з іншого – збільшення кількості інфікованих осіб. За результатами досліджень нашої кафедри, хелікобактерна інфекція змінює метаболізм та імунну відповідь людини. Все це зумовлює потребу переглянути погляди на хелікобактерну інфекцію, які мають бути підґрунтям раціональної терапії.
Серед бактеріальних інфекцій особливе місце посідають інфекції, спричинені Нelicobacter pylori (HP) – мікроорганізмом, який співіснує з людством упродовж тисячоліть [27]. У сучасній медичній літературі з’явилося поняття «континуум» – безперервний просторово-часовий зв’язок стану здоров’я людини й умов, які визначають ймовірність виникнення патології, розвитку ускладнень і зумовлюють тяжкість перебігу захворювання. Найуживанішим поняттям є «серцево-судинний континуум». Хелікобактерна інфекція – єдина інфекція, яку розглядають нині в контексті континууму. Абсолютно доведеними складовими «хелікобактерного континууму» є запальні зміни слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) з можливим виразкуванням, виникненням метаплазії шлункового епітелію, переходом у атрофічний гастрит, що значно підвищує ризик розвитку злоякісних процесів.
| Спектр хвороб, пов’язаних із НР, постійно розширюється. НР зумовлює 60-90% шлункових і 95% виразок ДПК [27], 80% випадків хронічного гастриту (тип В), 60% випадків раку шлунка. Підтверджено вплив НР на виникнення та перебіг функціональної диспепсії, гастроезофагальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), хронічного гастриту А, хронічного панкреатиту [17]. Більше того, вважають, що НР-інфекція ініціює або погіршує перебіг ішемічної хвороби серця (ІХС) [6, 12, 19]. Сьогодні активно обговорюють роль хелікобактеріозу в розвитку атеросклеротичного ураження судин мозку, залізодефіцитної анемії, низки автоімунних хвороб (автоімунного тиреоїдиту, хвороби Шегрена, автоімунної нефропатії, імунозалежної тромбоцитопенії), харчової та інших видів алергії, хронічної рецидивної кропив’янки, вугрів, цукрового діабету 1 типу, полінейропатії [2, 8]. Висловлюють думки про етіологічну роль бактерій у розвитку каменів жовчного міхура [26], дефіциту вітаміну В12 [28], виникненні зубного каменю та неприємного запаху з рота [25], розвитку гепатоцелюлярної карциноми та первинного біліарного цирозу печінки, запальних хвороб кишечнику, колоректального раку [1, 7]. |
В 1995 р. Р. Correa запропонував таку схему шлункового канцерогенезу: нормальна слизова оболонка → інфікування НР → активний хронічний гастрит → атрофія → кишкова метаплазія → дисплазія → аденокарцинома [23]. Доведено, що ризик розвитку раку шлунка більший у людей, які мають антитіла IgG до НР. Отже, поняття «хелікобактерний континуум» є виправданим, його вивчення сприяло прориву в тактиці та стратегії лікування патології шлунково-дванадцятипалокишкової ділянки.
Незважаючи на всі досягнення сучасної медицини, наші уявлення про виникнення та передачу хелікобактерної інфекції залишаються досить обмеженими.
| За епідеміологічними даними, носієм хелікобактерної інфекції є майже кожна друга людина. Вважають, що колонізація слизової оболонки травного тракту бактеріями найчастіше відбувається в дитячому віці, причому передусім у перші місяці життя. Без лікування інфекція може персистувати пожиттєво. 80-90% інфікованих людей є безсимптомними носіями.
|
Існує думка, що НР може поводити себе як симбіотичний, непатогенний мікроорганізм [6], який забезпечує формування адекватної імунної відповіді, проте таке твердження потребує подальших досліджень.
Наявність бактерій у шлунковому вмісті було встановлено ще наприкінці XIX ст. У 1874 р. німецький учений Г. Ботхер вперше описав спіралеподібні бактерії, виявлені в шлунку собаки; в 1896 р. Х. Соломон довів, що вони можуть передаватися собакам і котам через мишей. На початку XX ст. подібні бактерії було виділено і від людини: в 1906 р. В. Крейнітц описав бактерії, виділені зі шлунка хворого на карциному, а в 1926 р. Й. Фібігер (рис. 1) експериментально спровокував розвиток раку шлунка в мишей, вводячи їм у шлунок зазначені спірохети, за що був нагороджений Нобелівською премією. Однак тоді ці бактерії не було виділено та ідентифіковано.
Два лікаря з невеликого міста Перте на заході Австралії – патоморфолог Робін Уоррен (R. Warren) та 27-річний Баррі Маршалл (B. Marshall) – у 80-х рр. ХХ ст. виявили бактерії в кислому середовищі шлунка спочатку у хворих на хронічний гастрит, а потім і в хворих з виразкою [6, 9, 27] та довели їх етіологічну роль у виникненні патології (рис. 2).
Цікаво, що відкриття Р. Уоррена та Б. Маршалла довго не визнавали. Британський науковий журнал «Lancet» тривалий час відмовляв їм у публікації, доки відомий патолог Великої Британії Мартин Скіроу не відтворив результати досліджень австралійців. Причиною цього були марні спроби виростити культуру бактерій. Лише завдяки випадковій недбалості молодого Б. Маршалла, який забув на пасхальні канікули в термостаті чашки з посівами на твердих середовищах, було зафіксовано ріст дрібних колоній. Виявилося, що попередні невдачі були зумовлені дуже повільним ростом бактерій, оскільки дослідники викидали зразки як негативні після другого дня інкубації. Ці спіралеподібні мікроорганізми спочатку було названо Campylobacter pylori (рис. 3), оскільки вони нагадували мікроби, що заселяють тонку кишку (Сampylobacter jejuni), а в 1994 р. вони отримали назву Helicobacter pylori.
Етіологічну роль HP було підтверджено трьома класичними постулатами Коха (завжди виявляють в організмі хворих, у яких спричинює ідентичні зміни; може культивуватися; може заражати). Для підтвердження етіологічної ролі НР було здійснено самозараження культурою: автор концепції B. Marshall з гістологічно підтвердженою нормальною слизовою оболонкою шлунка випив 109 клітин НР в 10 мл лужної пептонної води разом з 600 мг циметидину для зниження кислотності. Через 8 діб у нього розвинулася типова клініка гастриту, а в біоптаті слизової було виявлено гастрит з лейкоцитарною інфільтрацією та втратою мікроворсинок. Через місяць після самозараження у хворого спостерігали підвищення титру IgG до НР у сироватці крові, що свідчить про залучення в патологічний процес системи імунітету.
Через 25 років після свого відкриття R. Warren та B. Marshall отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини (2005 р.) за відкриття НР і доведення її ролі в розвитку гастриту та виразки.
Рід Helicobacter налічує близько 30 видів, 24 з яких визнані офіційно та колонізують шлунок багатьох ссавців. Однак у виступі проф. Leif Percival Andersen на ІІ Національному конгресі лікарів внутрішньої медицини (Київ, 2008) йшлося вже про 40 видів бактерій. Для кожного виду ссавців характерне інфікування певними видами НР, які є високо специфічними та можуть колонізувати виключно один вид хазяїна. Хелікобактери виявляють у шлунку собак, котів, мавп, щурів, гепардів, білих ведмедів і навіть дельфінів.
За сучасною гіпотезою, HP, які виявляють у людини, еволюціонували від давніх хелікобактерій, вони не можуть самостійно існувати в природі чи інфікувати приматів [27]. Достовірно відомо, що ця бактерія колонізувала шлунок людини ще в часи Палеоліту. Результати недавніх досліджень свідчать, що зазначена інфекція могла прийти до нас під час міграції людей зі Східної Африки 58 тис. років тому [21].
Описано шлункові, гепатобіліарні та кишкові види НР. Шлункові види НР: H. pylori, H. heilmannii, H. bizzozeronii, H. felis, H. salmonii. Гепатобіліарні види – H. hepaticus, H. pylori, H. billis – можуть зумовлювати розвиток гепатоцелюлярної карциноми та первинного біліарного цирозу печінки (рис. 4, а). Кишкові види – H. ciniadi, H. fennelliae, H. rappini, H. pullorum, H. pylori – призводять до запальних хвороб кишечнику або колоректального раку (рис. 4, б) [1, 7].
Епідеміологія
Масштабні епідеміологічні дослідження НР-інфекції не проводили. Описано, що частота хелікобактерної інфекції збільшується з віком, інфікування реєструють частіше в чоловіків, інфікованість дітей залежить від інфікованості батьків та інших дітей в родині або дитячому колективі. Більшість інфікувань відбувається в межах родини під час побутових контактів. Р. Уоррен і Б. Маршалл встановили, що бактерії можуть передаватися від людини до людини через посуд та поцілунки.
35% населення США інфіковано НР. Дані щодо України відсутні. У країнах з низьким рівнем економічного розвитку 90% дітей у віці 10 років є інфікованими НР [22, 27]. Згідно з результатами багатоцентрових досліджень у США, Європі та Японії, поширеність НР у країнах з високим економічним розвитком зменшилася (приблизно на 25% за 10 років) [13]. Проте процеси міграції населення нівелюють цю різницю.
Морфологія
Термін «Helicobacter» відображує дві морфологічні ознаки бактерій: in vivo вони спіралеподібні (helical), in vitro – паличкоподібні (bacter). Рід Helicobacter – це грамнегативні спіральні дуже рухливі уреазопозитивні бацили довжиною 3-4 мкм, шириною 0,5-1,5 мкм, які на одному з кінців мають 4-5 джгутиків довжиною 5-10 мкм. Крім вегетативних паличкоподібних форм із джгутиками існують округлі форми з ознаками дегенерації (І тип) або інтактні (ІІ тип), які перебувають у стані спокою. НР ІІ типу не здатні до репродукції, але можуть передаватися фекально-оральним шляхом і за відповідних умов (зміна температури, рН, осмолярності) трансформуватися в активні патогенні форми (з редукцією обміну речовин і зміною ферментативної активності).
Бактерії HР неінвазивні, розміщуються в товщі слизу переважно воротарного відділу шлунка або під слизом, можуть проникати в міжклітинний простір на глибину до 2 мкм, але ніколи не проходять під шар епітеліальних клітин. Непілоричні види бактерій часто локалізуються в глибині залоз. Шляхом електронної мікроскопії біоптатів встановлено, що НР частково занурюються в товщу мембран епітеліоцитів або перебувають у щільному контакті з ними, деякі бактерії вкриті мікроворсинками епітеліоцитів або розміщені у внутрішньоклітинних вакуолях.
Цікавим є процес міграції бактерії в шлунково-дванадцятипалокишковій ділянці. Оселившись спочатку в воротарному відділі шлунка, бактерії крім запалення зумовлюють виражене підвищення кислотності, що сприяє їх подальшому поширенню: в пошуках оптимального середовища вони переміщуються в ДПК. У пізніх стадіях хронічного гастриту за розвитку атрофії бактерії знову піднімаються в тіло шлунка, де розташована основна маса пристінкових (парієтальних) клітин. За умов дуже низької кислотності вони поселяються всередині зазначених клітин [27].
Бактерія має два специфічні фактори вірулентності: білки-токсини (VacA, CagA), а також велику кількість ферментів. VacA – це вакуолізувальний поліпептид-цитотоксин з алельною варіабельністю, роль якого остаточно не з’ясовано. Вважають, що він утворює пори на мембрані клітини хазяїна, через які виходять іони хлору. Крім того, VacA може зумовлювати вакуолізацію епітеліальних клітин, що спричинює їх апоптоз і пригнічує активацію Т-лімфоцитів [20]. CagA – це білок бактерії, який потрапляє в клітину хазяїна через попередньо відкриті фактором VacA канали, де він взаємодіє з ферментом тирозинкіназою, що зумовлює мутації в геномі клітини. Внаслідок цього може відбуватись активація сигнальної трансдукції, пригнічується функція епітелію слизової оболонки, руйнуються міжклітинні зв’язки, порушується полярність клітин та їх диференціювання [20]. Здатність НР безпосередньо ушкоджувати епітелій слизової оболонки шлунка є особливо характерною для штамів НР І типу, що мають CagA(+)- та VacA(+)-фенотип і внаслідок цього – найбільшу цитолітичну активність. А у виникненні ІХС і тромбоцитопенічної пурпури мають значення передусім НР І типу, CagA(+) [24].
НР має понад 30 генів, які відповідають за синтез зовнішніх білків мембрани (адгезинів), що забезпечують з’єднання з клітинами слизової [20]. Ліпополісахарид зовнішньої мембрани НР (LPS) взаємодіє з ламініном базальної мембрани епітелію шлунка, який втрачає зв’язок з інтегрином, внаслідок чого порушується контакт епітеліоцитів з базальною мембраною та виникають мікродефекти на поверхні слизової оболонки шлунка чи ДПК.
Крім факторів вірулентності НР продукує велику кількість ферментів (уреазу, оксидазу, каталазу, лужну фосфатазу, глюкофосфатазу, протеазу, фосфоліпазу, білок-інгібітор секреції НСl, супероксиддисмутазу). Завдяки наявності ферментів каталази та супероксиддисмутази НР уникають фагоцитозу. Найбільше значення має продукція уреази – властивість, яку використовують для діагностики інфекції. Уреаза гідролізує сечовину харчових продуктів у шлунковому соці, внаслідок чого утворюється вуглекислий газ (точніше, вуглекислота) та аміак, який нейтралізує хлоридну кислоту навколо бактерій. Це забезпечує оптимальний рН для їхнього існування [27]. Відомо, що за умов кислого середовища окисно-відновний насос мембрани бактерій не створює на ній потрібної різниці потенціалів, внаслідок чого припиняється синтез АТФ. Крім того, уреаза має також імуногенні властивості, зумовлює рух моноцитів і лейкоцитів в ділянку запалення.
Умовами існування НР є оптимальний рівень рН (3-6), наявність сечовини в шлунковому соці та наявність шлункового епітелію.
Патогенез
НР бере участь у патогенезі захворювань шлунково-дванадцятипалокишкової ділянки як через вплив на чинники захисту, так і на чинники агресії [6]. Вплив на чинники захисту, а саме на стан епітелію слизової оболонки, можна визначити як ушкоджувальний. Процес адгезії бактерії забезпечують спеціальні молекули. Адгезія НР зумовлює сигнальну трансдукцію та реорганізацію цитоскелету епітеліоцитів, які реагують продукцією цитокінів, передусім ІЛ-8. Цитокіни спричинюють міграцію лейкоцитів з кровоносних судин, активують макрофаги, що призводить до розвитку активної стадії запалення. Активовані макрофаги секретують нові біологічні активні речовини (інтерферон-γ та TNF-α), які, своєю чергою, залучають усе нові та нові клітини запалення. Реактивний кисень і мієлопероксидаза активованих лейкоцитів безпосередньо зумовлюють тяжкі деструктивні зміни, отже, відбувається ініціація каскаду-ланцюга запалення.
НР активує секрецію гастрину G-клітинами, що в нормі гальмується в кислому середовищі. За рахунок потужної уреазної активності бактерії утворюють навколо себе «лужну хмарку» з іонів амонію, що порушує кислотно-основну рівновагу та призводить до активації G-клітин. Проте останнім часом більшого патогенного значення надають не активації G-клітин, а зменшенню кількості D-клітин слизової оболонки та гальмуванню продукції ними соматостатину – антагоністу гастрину. У цьому процесі вирішальну роль відіграють цитокіни, що їх продукують активовані внаслідок хелікобактерного запалення моноцити та лімфоцити, а саме: ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, TNF-α, інтерферон-γ, фактор активації тромбоцитів.
Встановлено, що НР активно втручається в різні ланки метаболізму людини. У дослідженнях, проведених на кафедрі внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, було встановлено, що для пацієнтів з НР-інфекцією характерне зменшення синтезу холестерину, сповільнення перетворення ліпополіпротеїнів дуже низької щільності на ліпопротеїни низької щільності з підвищенням вмісту перших у периферійній крові [11]. Ерадикація НР чинить позитивний вплив на ліпідний обмін, що супроводжується зменшенням частоти гіпохолестеринемії, збільшенням кількості пацієнтів із нормохолестеринемією, зниженням вмісту тригліцеридів [5].
Відомо також, що НР змінює імунологічну реактивність інфікованої людини. Імунологічні дослідження останніх років свідчать про роль генотипу людини у виникненні та подальшому прогресуванні інфекції, однак остаточних даних ще немає. Не вивчено роль НР у виникненні атопії та інших алергійних проявів, хоча, за даними літератури [3] та власних досліджень [8], між ними існує тісний патогенетичний зв’язок. У той самий час є повідомлення про те, що НР-інфікування в дитячому віці забезпечує адекватну імунну реактивність та зменшує частоту атопічних захворювань [29].
Клінічні форми
НР має три основні фенотипи, що визначають клінічний наслідок інфікування: фенотип гастриту, фенотип виразки ДПК, фенотип раку шлунка. Найчастіше спостерігають фенотип звичайного гастриту, що характеризується високим рівнем гастрину за нормальної шлункової секреції, відсутністю шлункової атрофії, незначними клінічними наслідками. Фенотип виразки ДПК, що реєструють у 10-15% інфікованих, характеризується переважно антральним гастритом, високим рівнем гастрину та посиленою шлунковою секрецією. Для нього не характерний розвиток раку шлунка. Третій фенотип раку шлунка розвивається в 1% інфікованих і зумовлює переважно фундальний гастрит, мультифокальний, атрофічний і характеризується високим рівнем гастрину та низьким співвідношенням пепсиногену І та пепсиногену ІІ, що супроводжується підвищеним ризиком розвитку раку шлунка [20].
Діагностика хелікобактерної інфекції
На жаль, в Україні на НР-інфекцію обстежують лише 20-30% хворих, які цього потребують [9]. У табл. 1 наведено інвазивні методи, для застосування яких потрібна ендоскопія та які ґрунтуються на аналізі біоптату, а також неінвазивні дослідження.
|
Інвазивні тести |
Неінвазивні методи |
|
1. Морфологічний тест: виявлення НР у препараті слизової оболонки за допомогою спеціального забарвлення (за Гімзою, з толуїдиновим синім, за Генте, за Вартином – Старрі). Переваги: доступність, зручність зберігання та транспортування зразків, можливість ретроспективного аналізу. Недоліки: суб’єктивний (залежить від досвіду), потрібна наявність гістологічної лабораторії. Дає змогу отримати напівкількісну оцінку за Л.І. Аруїном: слабкий ступінь інфікованості – до 20 мікробних тіл у полі зору, середній – 20-50 тіл у полі зору, виражений – понад 50 тіл у полі зору [17] |
1. Серологічний (імуноферментний) метод: виявлення антитіл (IgG) до НР методом імуноферментного аналізу. Недолік: непридатний для оцінки ефективності лікування. Доцільніше використовувати у хворих з виразкою, що кровоточить, у хворих на атрофічний гастрит, MALT-лімфому, та в осіб, які раніше вживали інгібітори протонного насосу. Також можна отримати кількісну характеристику вмісту антитіл до НР: IgG <20 EU/мл – результат негативний; IgG в межах 20-40 EU/мл – результат сумнівний; про інфікування НР свідчить рівень IgG >40 EU/мл [17] |
|
2. Мікробіологічний (бактеріологічний) тест: посів 5-7 біоптатів з дна та тіла шлунка. Метод є складним, вартісним, потребує досвіду, оскільки НР є мікроаерофілом, інкубація можлива лише за умови суворого дотримання параметрів. Переваги: можливість визначення штаму мікроорганізму, визначення його чутливості до препаратів, передусім, до пеніцилінів і макролідів [17]. Визначення чутливості до метронідазолу не рекомендують як рутинне дослідження, оскільки вона мало корелює з клінікою [14] |
2. Уреазний дихальний тест з виявленням продуктів життєдіяльності НР (вуглекислий газ, аміак) у видихуваному повітрі. Тест має майже 100% чутливість і специфічність, його виконання легке та приємне для пацієнта. Суть методу: після вживання всередину розчину сечовини, міченої 13С або 14С, уреаза бактерій метаболізує мічену сечовину і вивільнює мічений вуглекислий газ, який виявляють у видихуваному повітрі через 30 хв. Виділяють радіоактивний (14С) та нерадіоактивний (13С) типи тесту. Недолік: дорога інфрачервона система IRIS. Показання: оцінка ефективності ерадикації НР, але не раніше ніж через 4 тиж після лікування |
|
3. Біохімічний швидкий уреазний тест. Аміак, який утворився внаслідок уреазної активності, спричинює зсув рН середовища в лужний бік, що зумовлює зміну забарвлення реактиву-індикатора. Поява малинового кольору впродовж 1 год – значна інфікованість (+++), впродовж 2 год – помірна інфікованість (++), до кінця доби – незначна (+). Використовують такі тести: CLO-тест (Австралія), НР-fast (США), De-nol-тест (Японія), Pyloritek (Індія) |
3. Визначення антигену НР у калі, слині, сечі. Більш придатне для широких епідеміологічних досліджень |
|
4. Молекулярно-біологічний метод: виявлення НР у слизовій оболонці шлунка та ДПК методом полімеразної ланцюгової реакції |
Антихелікобактерна терапія
Перші Європейські рекомендації з діагностики та лікування хелікобактерної інфекції (Маастрихтський консенсус) були прийняті в Маастрихті (Нідерланди) в 1996 р. (запропоновано подвійну терапію), переглянуті в 2000 р. (Маастрихт-2), доповнені в 2005 р. у Флоренції (Маастрихт-3) і зараз є обов’язковими для країн Євросоюзу.
| Показання для ерадикації НР – усі ускладнені та неускладнені НР-позитивні виразки шлунка та ДПК
в активній чи неактивній фазі [27].
|
Сучасна схема – потрійна терапія, заснована на застосуванні двох антибактеріальних засобів та інгібітора протонного насосу (ІПН) у стандартній дозі 2 рази на день 7-денним або 14-денним курсом (останній збільшує ефективність лікування на 12%) (табл. 2).
Перша лінія терапії |
||||
ІПН |
Метронідазол |
Кларитроміцин |
Амоксицилін |
|
|
Варіант 1 |
Омепразол 2х20 мг, ланзопразол 2х30 мг, пантопразол 2х40 мг, рабепразол 2х20 мг, езомепразол 2х20 мг |
2х500 мг |
2х1000 мг |
|
|
Варіант 2 |
2х400 (500) мг |
2х500 (250) мг |
||
Друга лінія терапії |
||||
|
ІПН |
Метронідазол |
Тетрациклін |
Вісмут |
|
|
Омепразол 2х20 мг, ланзопразол 2х30 мг, пантопразол 2х40 мг, рабепразол 2х20 мг, езомепразол 2х20 мг |
3х500 мг |
4х500 мг |
Вісмуту субцитрат 4х100 мг або вісмуту субсаліцитат 4х600 мг |
|
| Враховуючи високий показник метронідазол-резистентності, згідно з рекомендаціями, стартовою схемою лікування в Україні має бути варіант 1 [15, 16, 18].
|
Проте, незважаючи на використання сучасних активних антибактеріальних препаратів, лікування хелікобактерної інфекції не завжди є ефективним [18, 19], навіть за відсутності первинної та вторинної резистентності.
Таким чином, хелікобактерний континуум об’єднує низку хвороб: ГЕРХ, хронічний гастрит, дуоденіт, пептична виразка, рак шлунка, MALT-лімфома, анемія, тромбоцитопенічна пурпура, хронічна рецидивна кропив’янка, ІХС. Значна поширеність НР-інфекції зумовлена видоспецифічними властивостями бактерій. Незважаючи на використання рекомендованих схем ерадикації, лікування часто є неефективним, що й зумовлює рецидиви. Подальшого вивчення потребує вплив НР на метаболізм і імунний стан інфікованої людини. Знання основних властивостей НР дасть змогу лікарям активно впливати на складові хелікобактерного континууму.
Крім того, Міжнародна агенція з вивчення раку (International Agency for Research on Cancer) при ВООЗ віднесла НР до канцерогенів І класу, оскільки вона зумовлює метаплазію епітелію, стимулює специфічні Т-лімфоцити та сприяє виникненню MALT-лімфоми шлунка (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) [4, 10].
Література
1. Андерсен Л.П. Новые виды рода Нelicobacter pylori у человека // РЖГГК. – 2003. – № 2. – С. 81-84.
2. Бельмер С.В., Гасилина Т.В., Аль Хатиб М. Helicobacter pylori и алергія // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 13. – С. 10.
3. Горячкина Л.А., Борзова Е.Ю. Роль хеликобактерной инфекции в патогенезе хронической крапивницы // Аллергология. – 2004. – № 1.
4. Гриценко И.И., Степанов Ю.М. Предраковая сущность атрофического гастрита. Роль Helicobacter pylori в гастроканцерогенезе // Укр. терапевт. журнал. – 2001. – Т. 3, № 3. – С. 13-18.
5. Жакун І.Б. Вплив ерадикації Helicobacter pylori на показники ліпідного обміну // Зб. наук. праць. – Полтава, 2008. – С. 29-30.
6. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. – М.: Медпрактика, 2003. – 412 с.
7. Мишанич Г. ІІ національний конгрес лікарів внутрішньої медицини // Внутрішня медицина. – 2008. – № 5-6. – С. 118-127.
8. Радченко О.М., Мазур М.В., Крамаренко Ю.В. Стан органів травної системи у хворих на хронічну рецидивну кропив’янку // Практична медицина. – 2008. – № 3. – С. 254-255.
9. Передерий В.Г., Ткач С.М., Скопиченко С.В. Язвенная болезнь. Прошлое. Настоящее. Будущее. – 256 с.
10. Передерий В.Г., Ткач С.М., Кляритская И.Л., Швец Н.И. Helicobacter pylori и рак желудка // Сучасна гастроентерологія і гематологія. – 2000. – № 2. – С. 11-12.
11. Савків А.Б. Особливості ліпідного обміну в пацієнтів з хронічною інфекцією Helicobacter pylori // Укр. медичний альманах. – 2001. – Т. 4, № 4. – С. 150-152.
12. Связь Нelicobacter pylori с ишемической болезнью сердца / Рудык Ю.С., Смелянская М.В., Перемот С.Д., Опарин А.Л. // Укр. химиотерапевт. журн. – 2000. – № 3. – С. 38-43.
13. Ткач С.М. Ведение больных с язвами желудка // Therapia. – 2008. – № 9. – С. 64-66.
14. Ткач С.М., Николаева А.П. Эрадикация инфекции Нelicobacter pylori: современное состояние проблемы с точки зрения доказательной медицины // Сучасна гастроентерологія. – 2008. – № 1. – С. 55-61.
15. Фадеенко Г.Д. Резистентность Нelicobacter pylori к антибактериальным препаратам: современное состояние проблемы // Укр. медичний часопис. – 1999. – № 5. – С. 33-37.
16. Фадеенко Г.Д. Антигеликобактерная терапия: кому и как ее проводить? // Therapia. – 2006. – № 5. – С. 5-8.
17. Харченко Н.В., Бабак О.Я. Гастроентерологія. – К., 2007. – 720 с.
18. Щербинина М.Б., Кухар О.П. Современный взгляд на выбор препаратов в схемах антихеликобактерной терапии // Здоров’я України. – 2007. – № 20/1. – С. 86-87.
19. Aceti A., Are А., Sabino G. Helicobacter pylori active infection in patients with acute coronary heart disease // J. Infect. – 2004. – Vol. 49. – P. 8-12.
20. Amieva M.R., El-Omar E.M. Helicobacter pylori. Взаимодействие хозяина и инфекции // Therapia. – 2009. – № 1. – С. 8-22.
21. An African origin for the intimate association between humans and Нelicobacter pylori infection / Linz B., Balloux F., Moodley Y. et al. // Nature. – 2007. – Vol. 445. – P. 915-918.
22. Bardhan P.K. Epidemiological features of Helicobacter pylori infection in developing countries // Clin. Infect. Dis. – 1997. – Vol. 25. – Р. 973-978.
23. Correa P. Helicobacter pylori and gastric cancerogenesis // Am. J. Surg. Pathol. – 1995. – N 19. – Р. 37S-43S.
24. Franceschi F, Gasbarrini A. Helicobacter pylori and extragastric diseases // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 21 (2). – P. 325-334.
25. Halitosis in patients with Helicobacter pylori-positive non-ulcer dyspepsia: an indication for eradication therapy? / Serin E., Gumurdulu Y., Kayaselcuk F. et al. // Eur. J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 14 (1). – Р. 45-48.
26. Helicobacter pylori in the etiology of cholesterol gallstones / Abayli B., Colakoglu S., Serin M. et al. // J. Clin. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 39 (2). – P. 134-137.
27. Hunf R.H., Tytgat G.N.J. Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure 2000. – Kluwer academic publishers: Dordrecht, Boston, London, 2000. – P. 3-255.
28. Predictors of vitamin B12 deficiency: age and Helicobacter pylori load of antral mucosa / Gumurdulu Y., Serin E., Ozer B. et al. // Turk. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 14 (1). – Р. 44-49.
29. The interaction between Helicobacter pylori and atopy: does inverse association really exist? / Cam S., Ertem D., Bahceciler N. et al. // Helicobacter. – 2009. – Vol. 14 (1). – P. 1-8.
_1_2011.jpg){kind=link}
_2_2011.jpg){kind=link}
_3_2011.jpg){kind=link}
_4_2011.jpg){kind=link}