Поражения легких в период пандемии свиного гриппа А(H1N1) 2009-2010 гг.

Вирусы гриппа А широко распространены в природе и поражают как людей, так и представителей млекопитающих, а также птиц. В обычных условиях существует природный барьер для передачи инфекции от животных и птиц к человеку, поскольку вирусы птичьего гриппа взаимодействуют преимущественно с рецепторами птичьих клеток, а вирусы гриппа человека – со специфическими рецепторами клеток дыхательной системы человека. В организме свиньи содержатся рецепторы как к птичьему, так и к человеческому типам вируса, поэтому свиньи подвержены гриппу всех трех разновидностей (свиного, птичьего, человеческого) [1]. Именно в организме свиньи вирусы гриппа адаптируются к размножению в организме других млекопитающих и птиц.
К исключениям, когда заражение людей происходило непосредственно от птиц, можно отнести:
• заражение людей вирусом гриппа H5N1 в Гонконге и Китае в 1997 и 2003 г. На 06.05.2010 г. из 498 случаев заражения людей вирусом подтвержденного птичьего гриппа 294 стали смертельными, летальность составила 59% [2, 3]. Умирали в основном дети и здоровые молодые люди вследствие развития геморрагической пневмонии с формированием «гиалиновых мембран»;
• вспышку заболеваний, вызванную в 2003 г. вирусом гриппа H7N7 в Нидерландах среди работников птицефабрик и ветеринаров (перелетные птицы заразили кур, находящихся на свободном выгуле). Из 78 заболевших умер один человек (ветеринар) [4].
Остальные случаи птичьего гриппа (H7N7, H9N2 и др.) были единичными, протекали легко и не передавались от человека к человеку.
Водоплавающие птицы являются природным резервуаром вирусов гриппа. В птичьих вирусах гриппа А обнаружены все известные серотипы гемагглютинина и нейраминидазы. С испражнениями птиц вирусы попадают в окружающую среду и могут передаваться животным при употреблении воды из водоемов (в воде вирус может сохраняться более 400 дней, но погибает во время приготовления пищи при температуре 70 °С). Вирус птичьего гриппа выделен от всех видов домашних птиц, а также от перепелов, фазанов, крачек и буревестников. Традиционный «эпицентр» мутаций вирусов гриппа – Юго-Восточная Азия вследствие особенностей местного сельского хозяйства, где люди, свиньи и утки пребывают в тесном контакте друг с другом.
Пандемии гриппа, известные с древних времен (по крайней мере, с XVI в.), вызываются вирусами гриппа А, подвергшимися значительным мутациям, иммунитет против которых у людей отсутствует. В ХХ в. наблюдали три пандемии, ассоциированные с антигенными шифтами (значительными изменениями) вируса гриппа А: в 1918 г. пандемия «испанки» была вызвана вирусом типа H1N1, «азиатский» грипп 1957 г. – H2N2 штаммом А/Singapore/1/57, «гонконгский» грипп 1968 г. – H3N2 штаммом A/Hong Kong/1/68 [5]. В 1977 г. была зарегистрирована эпидемия «русского» гриппа, характеризовавшаяся появлением нового штамма H1N1 A/USSR/1/77, и с 1977 г. отмечается одновременная длительная ко-циркуляция двух штаммов вируса гриппа А: H3N2 и H1N1, позднее влившихся в отряд сезонных инфекций. Поэтому вакцины против сезонного гриппа 2009-2010 гг. содержали поверхностные антигены (гемагглютинин и нейраминидазу) трех наиболее распространенных в данное время вирусных штаммов, а именно:
А/Брисбен/59/2007 (H1N1), А/Брисбен/10/2007 (H3N2) и В/Брисбен/60/2008. Антигенный состав гриппозных вакцин, согласно рекомендациям ВОЗ, ежегодно обновляется в связи с постоянным дрейфом (незначительными изменениями) вирусов гриппа.
«Испанкой» за период трех пандемических волн 1918-1919 гг. было инфицировано около 400 млн человек, или 21,5% населения планеты. Умерло около 40 млн человек (смертность – 2,5%), причем лица в возрасте 20-50 лет составляли половину погибших. Основной причиной смерти была геморрагическая, а также вторичная бактериальная пневмония. Все 8 генов вируса H1N1 имели большее сходство с вариантами птичьего вируса, нежели человеческого (по-видимому, от птиц вирус перешел к людям и свиньям [5]). Вирусы, вызвавшие пандемии 1957 и 1968 г., содержали гены как птичьих, так и человеческих штаммов. Во время пандемии «азиатского» гриппа А/H2N2 в 1957 г. умерло около 2 млн человек, а во время пандемии «гонконгского» гриппа А/H3N2 в 1968 г. было зафиксировано приблизительно 1 млн смертей, среди умерших преобладали лица, страдающие сопутствующими заболеваниями. Во время этих двух пандемий наибольшее число смертельных исходов было зарегистрировано среди маленьких детей и пожилых людей с сопутствующими заболеваниями. Чаще всего отмечались пневмонии, поражение мозга, сердца. При сезонном гриппе до 90% тяжелых и летальных случаев наблюдают у людей старше 65 лет (смертность 0,01-0,2%).
Впервые вспышка нового свиного гриппа А/H1N1 была зарегистрирована 20.08.2007 г. на свинофермах двух провинций в Филиппинах, а через полтора года, в апреле 2009 г. в Мексике отмечено уже 854 случая пневмонии, развившейся вследствие нового гриппа, с 59 смертельными исходами, преимущественно среди молодых людей, и уже через 2 мес (в июне 2009 г.) ВОЗ объявила о начале пандемии нового высокопатогенного гриппа А/H1N1 «swine-200», которому была присвоена шестая степень угрозы (из шести; характеризуют только способность вируса к распространению).
Выделенный 27.04.2009 г. штамм нового свиного гриппа, названный «Калифорния 04/2009», содержит гены, характерные для свиного гриппа, поражающего свиней Северной Америки; свиного гриппа, поражающего свиней Европы и Азии; гены птичьего гриппа; гены сезонного гриппа людей (три сегмента гена вируса H1N1 и три сегмента гена вируса H3N2) [5] и отличается от вируса сезонного гриппа H1N1 почти по 100 позициям. Такая комбинация генов ранее не встречалась у вирусов гриппа, вызывающих заболевания как у людей, так и у животных.
С начала 2009 г. в мире зарегистрировано около 17,7 тыс. лабораторно подтвержденных смертей от нового гриппа [6]. Наибольшее количество лабораторно подтвержденных летальных случаев гриппа А/H1N1 (на 28.12.2009 г.) зафиксировано в США (2 160), Бразилии (1 632), Индии (880), Мексике (823), Аргентине (617), Китае (509); смертность в мире – около 1%. В Украине на тот момент было зарегистрировано 202 подтвержденных летальных случая [7].
Украина, Польша, Сербия, Российская Федерация (Уральский федеральный округ) и Грузия вошли в пятерку европейских стран, в которых интенсивность циркуляции вируса гриппа была оценена как высокая. Европейское бюро ВОЗ отмечает (04.01.2010 г.), что пандемический грипп А/H1N1 был доминирующим (96% заболевших острыми респираторными инфекциями) в 27 из 39 стран Европы, представивших данные (смертность в Европе – 0,36%).
Общее количество заболевших гриппом и острыми респираторными заболеваниями с начала эпидемии в Украине (с 29.10.2009 по 28.03.2010 г.) составило 6,2 млн человек. Количество жертв гриппа и острых респираторных инфекций в Украине достигло 1 127 человек (на 28.03.2010 г.) [8]. Наибольшее число жертв зафиксировано в Донецкой (193), Львовской (113), Харьковской (65), Днепропетровской (54) областях и Киеве (54).
Клинически грипп А/H1N1 невозможно отличить от сезонного гриппа. Регистрируемая клиническая картина варьирует в широких пределах – от бессимптомной инфекции и афебрильного течения заболевания (в 8-32% случаев) [9] до тяжелых форм со смертельным исходом.
К основным патогенетическим факторам, обусловливающим тяжелое течение гриппа, относят следующие эффекты воздействия вируса:
• цитопатический (на эпителий дыхательных путей);
• вазопатический (полнокровие, стазы, тромбозы, геморрагии), приводящий к нарушению функции различных органов;
• иммуносупрессивный (подавление функции моноцитов/макрофагов) [10].
Репродукция вируса в клетках дыхательных путей приводит к поражению слизистой с возможным последующим развитием бактериальных осложнений. Наблюдается вирусемия, возможно развитие токсических и токсико-аллергических реакций (преимущественно, со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем), геморрагического капилляротоксикоза, микротромбоэмболий [11, 12]. Во все времена почти постоянной находкой при патологоанатомическом исследовании умерших от гриппа в первые дни болезни являлся геморрагический синдром в виде застойного полнокровия головного мозга и мелких кровоизлияний в эпикард, плевру, легкие и другие органы с глубокими гемодинамическими расстройствами. При этом отсутствуют или слабо выражены деструктивные и воспалительные изменения [12]. Еще в 1959-1967 гг. Э.Е. Фридман отмечал, что наряду с поражением эпителиального покрова слизистой оболочки дыхательных путей с образованием внутриплазматических включений и последующей дегенерацией, десквамацией и метаплазией эпителиальных клеток, характерной особенностью поражения органов дыхания при гриппе являются глубокие гемодинамические расстройства в легких, и различал три морфологических и патогенетических типа пневмонии при гриппе:
• первично-сегментарные пневмонии, начинающиеся с развития сегментарного отека;
• первично-сегментарные пневмонии, начинающиеся с развития сегментарного ателектаза;
• вторично-сегментарные пневмонии, которые становятся сегментарными по мере роста и слияния мелких очагов [12].
Основное состояние, обусловливающее тяжелое течение нового гриппа H1N1 и требующее интенсивной терапии – диффузный вирусный пневмонит с тяжелой гипоксемией, острым респираторным дистресс-синдром (ОРДС), – характеризуется быстрым прогрессированием, чаще всего возникает на 4-5-й день болезни [9]. Может также развиваться шоковое состояние и почечная недостаточность. Клинически при таком поражении легких чаще всего диагностируется пневмония с крепитирующими хрипами над пораженными зонами. К наиболее характерным особенностям этих пневмоний можно отнести следующие [13, 14]:
• поражают чаще здоровых молодых людей трудоспособного возраста (что иногда связывают с наличием перекрестного иммунитета у более старших больных вследствие инфицирования в прошлом родственными вирусами гриппа) [15];
• поражают беременных женщин (особенно после 20 нед беременности) и рожениц в послеродовый период (до 2 нед) [16];
• часто поражают лиц, страдающих ожирением и сопутствующими заболеваниями (с хронической легочной патологией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, иммуносупрессией и др.);
• пневмонии часто двусторонние, полисегментарные, медленно рассасывающиеся при выздоровлении (рис. 1 а-г);
• отличаются тяжелым течением;
• сопровождаются повышением в крови уровня креатининкиназы (фермента, присутствующего в мышцах, мозге и др., катализирующего превращение АДФ в АТФ) и лимфопенией [17];
• на вскрытии выявляется геморрагическая индурация легких;
• вторичная бактериальная пневмония обнаруживается только у 30-50% умерших.
Поскольку репродукция вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки дыхательных путей, вызывая дегенеративные и некротические изменения с формированием участков некроза и выраженной десквамацией эпителиального слоя [18], характерный для вирусного поражения при гриппе десквамативный бронхит часто развивается с первых дней болезни и клинически проявляется картиной бронхита с аускультацией над легкими сухих хрипов различной высоты и тональности. Через 5-7 дней возможно присоединение бактериальной аутоинфекции и трансформация вирусного бронхита в бактериальный.
Начальное поражение легких при гриппе, проявляющееся рентгенологически наличием сетчатого рисунка в средних и нижних долях легких [19], можно объяснить, с одной стороны, сопутствующим десквамативным бронхитом, с другой – циркуляторными изменениями в сосудах легких, а также уплотнением и отечностью легочного интерстиция за счет иммиграции иммунных клеток для борьбы с вирусом. Основанием для установления диагноза вирусной интерстициальной пневмонии, или вирусного пневмонита, в первые дни заболевания гриппом являются результаты рентгенологического обследования (с субъективной оценкой усиления легочного рисунка!). Сильный кашель при этом может быть обусловлен как сопутствующим вирусным трахео-бронхитом, так и возможным раздражением кашлевых хеморецепторов [20] из-за действия воспалительных медиаторов. Над легкими могут выслушиваться бронхиальные хрипы или только жесткое дыхание, но без крепитации, в большинстве случаев связанной с накоплением воспалительного экссудата в альвеолах. Тяжесть состояния таких больных, как правило, обусловлена гриппозной интоксикацией, а не дыхательной недостаточностью вследствие поражения легких, поскольку дыхательная поверхность легких не уменьшается и для диффузии кислорода через альвеолокапиллярную мембрану нет существенных помех [18].

Морфологические особенности поражения легких у умерших от пневмонии на фоне подтвержденного гриппа H1N1 не являются характерными для собственно вирусной (интерстициальной) пневмонии. В большинстве случаев легкие увеличены в размерах, полнокровны и безвоздушны. На фоне десквамативных изменений бронхов всех калибров гистологически определяется картина геморрагической пневмонии с формированием на более поздних стадиях гиалиновых мембран, что характерно для клинико-морфологической картины ОРДС [14, 18] (рис. 2).
Подобные морфологические изменения отмечались и в прошлом у больных, умерших от «испанки» А/H1N1, птичьего гриппа А/H5N1, тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС; см. ниже), а также при «азиатском» А/H2N2, «гонконгском» А/H3N2 и сезонном гриппах [12, 21, 22].
Таким образом, среди вариантов поражения легких при гриппе можно выделить:
• трудную для диагностики истинную гриппозную вирусную интерстициальную пневмонию (пневмонит), развивающуюся в первые дни заболевания и не сопровождающуюся дыхательной недостаточностью;
• острый респираторный дистресс-синдром (некардиогенный или геморрагический отек легких) различной степени выраженности – от поражения одной доли до двусторонней полисегментарной инфильтрации и тотального поражения легких (часто именно в связи с этим диагностируют «вирусную гриппозную пневмонию»);
• вторичную бактериальную пневмонию:
• конца 1-й и начала 2-й недели от начала заболевания; возбудители – преимущественно грамположительные бактерии;
• развившуюся через 10-14 дней от начала заболевания (у очень ослабленных лиц, возможно, нозокомиальную); возбудители – преимущественно грамотрицательная флора.
Развитие спровоцированной вирусом бактериальной пневмонии за счет активизации к концу 1-й недели заболевания эндогенной микрофлоры верхних дыхательных путей (как правило, грамположительных стрептококков, стафилококков) происходит в связи с подавлением вирусом факторов неспецифической и специфической антибактериальной защиты. Кроме того, бактериальная пневмония может присоединяться к развившемуся при гриппе ОРДС (рис. 3).
Заметим, что ОРДС иногда может развиваться на фоне бактериальной пневмонии и резко ухудшает состояние больных. Действительно, причиной бактериальных пневмоний в США, Канаде, Австралии у больных с подтвержденным гриппом А/H1N1 были преимущественно Staphylococcus aureus (часто метициллинрезистентный), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, определявшиеся у 20-24% тяжелобольных пациентов и 26-38% умерших [23-25]. У больных с хроническими заболеваниями дыхательных путей, ослабленных, часто болеющих лиц, а также при длительном безуспешном лечении в условиях стационара через 10-12 дней может активироваться и быть причиной тяжелых пневмоний более агрессивная грамотрицательная бактериальная аутомикрофлора.
ОРДС (синонимы: ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrom), некардиогенный отек легких, диффузное альвеолярное повреждение (Diffuse Alveolar Damage – DAD), острое легочное повреждение, травматическое мокрое легкое, наполненный ателектаз, болезнь гиалиновых мембран взрослых) являлся основной причиной смерти при «испанке», птичьем гриппе H5N1, ТОРС и, как показали исследования последнего года, при новом свином гриппе H1N1.
В основе ОРДС лежит воспалительное повреждение альвеоло-капиллярной мембраны, что кардинальным образом отличает его от кардиогенного (гидростатического) отека легких. ОРДС может развиться у больного с любой патологией, сопровождающейся синдромом системного воспалительного ответа: при сепсисе, перитоните, остром панкреатите, тяжелой пневмонии, шоке, ДВС-синдроме, а также тяжелой травме, ожогах, ингаляции токсических веществ, передозировке наркотиков, утоплении, многократных переливаниях крови и др. [26]. Для ОРДС характерно повреждение эпителиального и эндотелиального барьеров легких, развитие острого воспалительного процесса и отека легких, которые впоследствии приводят к формированию острой дыхательной недостаточности.
В патогенезе ОРДС важную роль играет повышение проницаемости капилляров, приводящее к отеку интерстиция с выходом из сосудов эритроцитов, фибриногена и затоплением альвеол, с формированием на их стенках гиалиновых мембран, затрудняющих газообмен, внутрилегочного шунта справа налево с гипоксией, рефрактерной к оксигенотерапии, снижением растяжимости легких, иногда – развитием пневмоторакса и тромбоэмболии легочной артерии [27].
Одышка – первый и наиболее ранний признак ОРДС – наблюдалась у больных, умерших от нового гриппа в первые 2-5 дней заболевания. Параллельно с одышкой над легкими начинают выслушиваться крепитирующие хрипы, количество которых может прогрессивно увеличиваться.
Причины возникновения ОРДС при гриппе до конца не поняты, но на сегодняшний день могут быть объяснены с помощью нескольких гипотез.
1. Причина ОРДС при гриппе H1N1 – вирусное поражение альвеолокапиллярной мембраны, что подтверждается выявлением вирусного антигена в пневмоцитах 1 и 2 порядка [14, 21]. Возможно, вирус H1N1 у некоторых лиц более тропен к нижним отделам дыхательного тракта человека (сиаловым рецепторам) за счет белка M2 оболочки вируса [28]. Поэтому вирус H1N1 поражает как эпителий дыхательных путей, так и эндотелий альвеолокапиллярной мембраны, что приводит к повышению проницаемости легочных капилляров. Приток нейтрофилов индуцирует гибель клеток эндотелия альвеолокапиллярной мембраны (при этом снижается их концентрация в системном кровотоке), и развивается ОРДС.
2. Причина ОРДС при гриппе H1N1 – геморрагический отек легких как следствие системного капилляротоксикоза при гриппе. Пораженные вирусом клетки отторгаются, продукты их распада попадают в кровь и вызывают интоксикацию организма с повреждением сосудов (вазопатическое действие), тканей и альвеолокапиллярной мембраны [10, 11, 12]. Вирусемия вызывает активацию системы протеолиза, что приводит к повреждению эндотелия сосудов и повышению их проницаемости. Развивается геморрагический синдром с образованием мелких тромбов.
3. Основная причина ОРДС при гриппе H1N1 – гиперпродукция провоспалительных факторов (интерферона, TNF-α и др.), следствие «цитокиновой бури» (Woodland D.L., 2009), что приводит к множественному повреждению альвеол, некрозам, геморрагиям.
Центральным звеном в защите клеток при гриппозной инфекции является индукция интерферона 1 типа (α), который контролирует развитие Th1-иммунного ответа, обеспечивая активацию противовирусного иммунитета (NK-клетки, Т-лимфоциты, образование антител) и санирование (апоптоз) инфицированной вирусом клетки. В то же время известно, что он может способствовать развитию повреждающих ткани (аутоиммунных) реакций.
Исследования M.D. de Jong, et al. (2006) уровней цитокинов и хемокинов в периферической крови больных высокопатогенным птичьим гриппом H5N1 выявили их значительное повышение (IP-10, MIG, IL-6, IL-8, IFN-g, IL-10) по сравнению с уровнем таковых у больных сезонным гриппом (H3N2, H1N1), и особенно (IP-10, MCP-1, MIG, IL-8) при смертельном исходе гриппа H5N1, что коррелировало с фарингеальной вирусной нагрузкой [29].
При тяжелом течении нового гриппа H1N1 также отмечались высокий системный уровень интерферона-γ и медиаторов, связанных с активацией Тh1 и Th17 (играющих решающую роль в аутоиммунном ответе) [30]. Нарастание в плазме больных гриппом H1N1 уровней IL-15, IL-12p70 и особенно IL-6 может быть маркерами угрожающих состояний. У умерших от ОРДС пациентов с гриппом H1N1 в плазме наблюдали крайне высокие уровни IL-6, IL-10 и IL-15, а в поздней фазе заболевания – гранулоцитстимулирующего фактора, IL-1, IL-8, интерферониндуцированного протеина-10 и фактора некроза опухолей [31].
С другой стороны, показано, что вирусы как свиного, так и сезонного гриппа индуцируют сходный провоспалительный цитокиновый ответ, но, в отличие от сезонного, вирус нового гриппа in vitro не активирует эффективный врожденный ответ дендритными клетками и макрофагами [32]. К механизмам, вызывающим измененный иммунный ответ, можно отнести возникновение различных изменений в структуре, функции или продукции вирусных белков, например белка NS1 [33], в частности, подавляющего индукцию интерферона; белка РВ1-F2 [34], по строению близкого к бактериальным токсинам, индуцирующего апоптоз моноцитов, что может приводить к подключению факторов, повреждающих легочную ткань.
Обсуждая в связи с новым гриппом развитие ОРДС, нельзя не сказать о ТОРС (Severe acute respiratory syndrome – SARS) – неизвестной ранее форме смертельной атипичной пневмонии, резистентной к проводимой терапии. Это совершенно новое для человечества заболевание регистрировалось с ноября 2002 г. по июль 2003 г. на территории 29 стран мира. Впервые оно было зафиксировано в Китае (в провинции Гуандун), откуда быстро распространилось на территорию Вьетнама, Гонконга и Канады, часто поражая работников здравоохранения и членов их семей. За 8 мес эпидемии 2002-2003 гг. ТОРС были поражены 8 422 человека и было зарегистрировано 916 летальных исходов им обусловленных (летальность – 11%) [35, 22].
Возбудитель ТОРС – новая разновидность коронавируса. Большинство коронавирусов вызывают инфекционный бронхит птиц с опустошительными эпизоотиями на куриных фермах. Во внешней среде эти вирусы нестойкие, разрушаются при температуре 56 °С за 10-15 мин. В настоящее время с большой вероятностью в качестве природного резервуара инфекции рассматривается особая разновидность летучих мышей, обитающих на территории Китая.
ТОРС – инфекционное вирусное заболевание, проявляющееся лихорадкой и быстрым развитием пневмонии и/или ОРДС. Характерные симптомы ТОРС: фебрильная лихорадка выше 38 °С, быстро развивается тяжелое поражение легких (ОРДС), лимфопения со снижением содержания в крови CD4+ и CD8+-Т-лимфоцитов (степень снижения ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболевания), тромбоцитопения (в 98% случаев).
Поиски эффективных средств этиотропной терапии при ТОРС оказались безрезультатными. Единственным действенным способом борьбы с распространением пандемии явилось ужесточение противоэпидемических мероприятий. В частности, в апреле 2003 г. Вьетнам закрыл границу с Китаем на всем ее более чем тысячекилометровом протяжении; осуществлялось жестокое наказание китайских чиновников, не препятствовавших распространению эпидемии в Китае; применялось суровое наказание (вплоть до смертной казни) для нарушивших карантин лиц.
К основным документам, регламентирующим лечебные мероприятия при гриппе H1N1 в Украине, относятся Рекомендации ВОЗ (11.2009) [36] и разработанные на их основании приказы МЗ Украины № 813 от 07.11.2009 [37] и № 971 от 17.12.2009 [38].
Согласно этим документам, основная терапия больных гриппом H1N1 – противовирусная. Наиболее доказана эффективность применения при гриппе А/H1N1 ингибиторов нейраминидазы – озелтамивира и занамивира, проводятся исследования нового препарата этой группы – перамивира для внутривенного введения. Однако, поскольку вирус H1N1 является новым, убедительные сведения о клинической эффективности данных препаратов пока отсутствуют. Большинство исследователей отмечают положительный эффект при применении указанных противовирусных препаратов, в частности, более раннее выздоровление, снижение частоты тяжелых случаев гриппа [39].
Изучается также эффективность применения при новом гриппе амантадина и римантадина, арбидола, рибавирина, интраназальных интерферонов, а также иммуноглобулинов (моноклональных антител) и других иммунотропных препаратов. Достоверных данных по их клинической эффективности при новом гриппе недостаточно.
На сегодняшний день полноценного лекарственного средства против вируса гриппа штамма A/H1N1 не существует.
В случае пневмонии лечение антибиотиками нужно проводить, следуя общим рекомендациям, основанным на опубликованных в Руководствах доказательных данных по лечению пневмоний [40].
Терапия ОРДС должна базироваться на рекомендациях, основанных на опубликованных в Руководствах доказательных данных по лечению ОРДС [41].

Лечение тяжелых пациентов проводится с применением стандартной щадящей вентиляционной стратегии, при рефрактерной гипоксии соблюдается отрицательный водный баланс, при возможности – положение на животе, щадящая кислородная терапия, возможно применение окиси азота (NO), высокочастотные осцилляции (high frequency oscillation – HFO) и/или экстракорпоральная мембранная оксигенация.
Кортикостероидные препараты однозначно не рекомендованы для профилактики ОРДС и в больших дозах – для его лечения, поскольку их применение способствует репликации и персистенции вируса и может приводить к непредвиденным последствиям. Есть сведения о снижении летальности от развившегося при гриппе ОРДС при применении метилпреднизолона и гидрокортизона в небольших дозах коротким курсом [39], однако на сегодняшний день накопление данных продолжается и рутинное использование кортикостероидов не рекомендуется.
Для применения других препаратов доказательная база отсутствует.
Таким образом, мы являемся свидетелями появления новых контагиозных опасных вирусных заболеваний птичьего А/H5N1 и свиного А/H1N1 гриппа, тяжелого острого респираторного синдрома, при которых чаще, чем при других формах гриппа («азиатском» А/H2N2, «гонконгском» А/H3N2, сезонном гриппе), отмечаются преимущественные поражения легких (часто с тяжелым течением) как небактериального (острый респираторный дистресс-синдром), так и бактериального генеза у молодых трудоспособных лиц. Остаются вопросы: почему поражаются преимущественно молодые трудоспособные люди, беременные женщины, и почему часто развиваются именно пневмонии? Вероятно, возникновению пандемий новых вирусных заболеваний способствуют тесный контакт человека с животным миром и птицами, циркуляция вирусов гриппа среди перелетных птиц и относительно устойчивое заражение ими водоемов, а также рост населения, его скученность и высокая мобильность. Все это диктует необходимость исследования причин роста патогенности новых вирусов и поиска средств эффективной защиты.

Литература
1. Птичий грипп: оценка угрозы пандемии. – Отчет ВОЗ, 2005 г.:
http://www.who.int/entity/csr/disease/avian_influenza/Assessing_pandemic_threat_RUS.pdf.
2. Update on Avian Influenza A (H5N1) Virus Infection in Humans // Writing Committee of the Second World Health Organization Consultation on Clinical Aspects of Human Infection with Avian Influenza A (H5N1) Virus // N. Engl. J. Med. – 2008. – V. 358, N 3. – P. 261-273.
3. World Health Organization (WHO). Corporate website // Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO 6 May 2010. URL: http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2010_05_06/en/index.html.
4. Osterhaus A. Avian flu and the threat of a pandemic. Program and abstracts of the 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; April 2-5, 2005; Copenhagen, Denmark. Special Lecture S308A.
5. Zimmer S.M., Burke D.S. Historical Perspective – Emergence of Influenza A (H1N1) Viruses // N. Engl. J. Med. – 2009. – V. 361. – P. 279-285.
6. Pandemic (H1N1) 2009 – update 94. Geneva: World Health Organization, April 1, 2010. (Accessed April 9, 2010, at http://www.who.int/csr/don/2010_04_01/en/index.html).
7. European Centre for Disease Prevention and Control and the World Health Organization Regional Office for Europe: http://www.pitt.edu/~super1/lecture/lec34601/036.htm.
8. Міністерство охорони здоров’я України // Інформація щодо захворюваності на грип та гострі респіраторні захворювання та їх ускладнення (пневмонії тощо) за період з 22 по 28 березня (12-й тиждень) 2010 р.: http://www.moz.gov.ua/ua/main/press/?docID= 15184.
9. Clinical Aspects of Pandemic 2009 Influenza A (H1N1) Virus Infection // Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza // N. Engl. J. Med. – 2010. – V. 362. – P. 1708-1719.
10. Малый В.П. Грипп А/ H1N1 как типичная эмерджентная инфекция (вирусологические, клинико-эпидемологические особенности, лечение и профилактика // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2009. – № 3 (Спецвипуск). – С. 10-22.
11. Малый В.П., Романцов М.Г., Сологуб Т.В. Грипп: Пособие для врачей. – СПб.–Х., 2007. – 84 с.
12. Соболева В.Д., Ладодо К.С. Глава XIII. Грипп (Influenza): в кн. Руководство по инфекционным болезням у детей / Под ред. С. Д. Носова. – М.: Медицина, 1980. – С. 275-303.
13. Perez-Padilla R., et al. Pneumonia and Respiratory Failure from Swine-Origin Influenza A (H1N1) in Mexico // N. Engl. J. Med. – 2009. – V. 361. – P. 680-689.
14. James R., et al. Pulmonary Pathologic Findings of Fatal 2009 Pandemic Influenza A/H1N1 Viral Infections // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2010. – V. 134, N. 2. – Р. 235-243.
15. Chowell G., et al. Severe Respiratory Disease Concurrent with the Circulation of H1N1 Influenza // N. Engl. J. Med.– 2009. – V. 361. – P. 674-679.
16. Louie J.K., et al. Severe 2009 H1N1 influenza in pregnant and postpartum women in California // N. Engl. J. Med. – 2010. – V. 362 (1). – P. 27-35.
17. Perez-Padilla R. et al. Pneumonia and Respiratory Failure from Swine-Origin Influenza A (H1N1) in Mexico // N. Engl. J. Med. – 2009. – V. 361. – P. 680-689.
18. Cagle P.T. Color Atlas and Texts of Pulmonary Patology, 2008, 720 p.
19. Muller N.L., Franquet T., Lee K.S. Imaging of Pulmonary Infections / Lippincott Williams & Wilkins, 2007. – 184 p.
20. Болезни органов дыхания / Под ред. Н.Р. Палеева. – М.: Медицина, 2000. – 728 c.
21. Gill J.R., et al Pulmonary Pathologic Findings of Fatal 2009 Pandemic Influenza A/H1N1 Viral Infections //Arch. Pathol. Lab. Med. – 2010. – V. 134. – P. 235–243.
22. Franks T.J, et al. Lung pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a study of 8 autopsy cases from Singapore // Human Pathology. – 2003. – V. 34, Issue 8. – P. 743-748.
23. The ANZIC Influenza Investigators. Critical care services and 2009 H1N1 influenza in Australia and New Zealand // N. Engl. J. Med. – 2009. – V. 361. – P. 1925-1934.
24. Kumar A., et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada // JAMA. – 2009. – V. 302. – P. 1872-1879.
25. Mauad T., et al. Lung pathology in fatal novel human influenza A (H1N1) infection // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2010. – V. 181. – P. 72-79.
26. Leaver S.K., Evans T.W. Acute respiratory distress syndrome // BMJ. – 2007. – V. 335. – P. 389-394.
27. Agarwal P.P., et al. Chest radiographic and CT findings in novel swine-origin influenza A (H1N1) virus (S-OIV) infection // American journal of roentgenologyю – 2009. – V. 193 (6). – P. 1488-1493.
28. A. Lazrak A., et al. Influenza virus M2 protein inhibits epithelial sodium channels by increasing reactive oxygen species // The FASEB Journal. – 2009.– V. 23. – P. 3829-3842.
29. de Jong M.D., et al. Fatal outcome of human influenza A (H5N1) is associated with high viral load and hypercytokinemia // Nat. Med. – 2006. – V. 12. – P. 1203-1207.
30. Bermejo-Martin J.F., et al. Th1 and Th17 hypercytokinemia as early host response signature in severe pandemic influenza // Crit. Care. – 2009. – V. 13. – P. R201-R201.
31. To K.K., et al. Delayed clearance of viral load and marked cytokine activation in severe cases of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection // Clin. Infect. Dis.– 2010. – V. 50. – P. 850-859.
32. Osterlund P., et al. Pandemic H1N1 2009 influenza A virus induces weak cytokine responses in human macrophages and dendritic cells and is highly sensitive to the antiviral actions of interferons // J. Virol. – 2010. – V. 84. – P. 1414-1422.
33. Obenauer J.C., et al. Large-Scale Sequence Analysis of Avian Influenza Isolates // Science. – 2006. – V. 311, N 5767. – P. 1576-1580.
34. Chen W., et al. A Novel Influenza A Virus Mitochondrial Protein That Induces Cell Death // Nature Medicine. – 2001. – V. 7. – P.1306-1312.
35. Синопальников А.И., Воробьев А.В. Тяжелый острый респираторный синдром: продолжение следует? // Некоммерческое Партнерство содействия развитию системы здравоохранения и медицины «Русмедикал Групп». – 2009: http://www.rusmg.ru/php/content.php?id=968.
36. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009 virus: revised guidance, November 2009 (Лечение гриппа H1N1 2009: пересмотренные рекомендации ВОЗ): http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/clinical_management_h1n1.pdf
37. Наказ МОЗ України № 813 від 07.11.09 «Про затвердження Алгоритму надання медичної допомоги хворим на пандемічний грип, викликаний вірусом (А H1/N1 Каліфорнія)»: http://www.likar.info/handbook/articles/1477.html.
38. Наказ МОЗ України № 971 від 17.12.09 «Про затвердження тимчасових методичних рекомендацій щодо запровадження інфекційного контролю у лікувально-профілактичних установах для запобігання ураження пандемічним вірусом грипу A (H1N1 2009)»: http://www.moz.gov.ua/ua/main/?docID= 14654.
39. Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009. Part II: Review of Evidence // WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A(H1N1) 2009 and other Influenza Viruses: Revised February 2010. – 61 p.: http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_guidelines_pharmaceutical_mngt_part2.pdf.
40. Наказ МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». – К., 2007. – 146 с.
41. Наказ МОЗ України № 430 від 03.07.2006 р. «Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим і постраждалим з гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС)»: http://www.medsoft.ucoz.ua/load/0-0-0-4-20.