Особенности патогенетической терапии атопического дерматита

Атопический дерматит (АД) – это генетически обусловленное хроническое рецидивирующее заболевание кожи, которое клинически проявляется первично возникающим зудом значительной интенсивности и характеризуется хроническим рецидивирующим течением, возрастной эволюцией клинической картины, гиперчувствительностью ко многим иммунным и неиммунным стимулам. Это заболевание не является угрожающим жизни пациентов, однако значительно ухудшает ее качество.
В последнее время отмечается рост заболеваемости АД во всем мире, что связано с загрязнением окружающей среды, аллергизирующим действием продуктов питания, сокращением сроков грудного вскармливания, вакцинацией и другими причинами.

Особый интерес в раскрытии роли IgE-зависимых механизмов при АД имеют исследования, в результате которых были выявлены рецепторы к Fc-фрагменту молекулы IgE (Fc) на поверхности белых эпидермиоцитов (клеток Лангерганса – клеток-Л). Известны два типа рецепторов к IgE: высокоаффинный, так называемый FcεR I типа (FcεRI), и низкоаффинный рецептор ІІ типа (FcεRIІ) с его a и b формами, сродство которых к IgE приблизительно в 100 раз ниже, чем у рецепторов І типа. FcεRIІ существуют в растворимой форме и способны увеличивать синтез IgE В-лимфоцитами. Экспрессию FcεRIІb вызывают преимущественно зрелые В-клетки и моноциты под влиянием IL-4 [6, 7, 14].

Белые эпидермиоциты (клетки-Л) находятся внутри эпидермиса и составляют приблизительно 2-4% всех клеток. Они, как правило, расположены над базальной мембраной и присоединены к соседним кератиноцитам через Е-кадхеринзависимый механизм. За счет своей формы (в виде продольно вытянутых дендритов) и миграционных свойств они образуют в межклеточном пространстве равномерную сетку между многочисленными кератиноцитами. Они могут покидать типичное надбазальное положение и перемещаться в дистальные и проксимальные слои тканей. Перемещение эпидермальных клеток-Л происходит за счет антигенного контакта. Изучение функциональных возможностей эпидермальных клеток-Л с помощью современных методик показало, что сначала антигены с поверхности кожи перерабатываются в этих клетках, потом покидают кожу и активируют Т-клетки в лимфатических органах. Клетки-Л, которые содержатся в эпидермисе, формируют первичный и вторичный Т-клеточный ответ на аллоантигены, гаптены и растворимые протеины, а также микробные антигены, выполняя функцию антигенпрезентирующих клеток. Большинство функций клеток-Л направлены на обеспечение сигнала для индукции иммунного ответа против антигенов, введенных в кожу (контакт с аллергенами) или образованных в коже (антигены опухолей).
При антигенном контакте происходит обмен внутри самих клеток-Л. Существует предположение, что они перерабатывают антигены в гранулах Бирбека и выделяют их на поверхность мембраны. Аллерген, который проникает в эпидермис, экспрессирует высокоаффинный Ig-рецептор (FcεRI) на клетках-Л. После контакта с аллергеном клетки-Л ферментативно расщепляют антиген и представляют его фрагменты на своей внешней оболочке, где они связываются с HLA-антигенами ІІ класса. Полипептид, который при этом образуется, может специфично распознаваться Т-клеточным рецептором (TCR) CD4+-лимфоцита. Получив информацию, клетки-Л перемещаются по афферентному лимфатическому руслу в паракортекс соответствующих дренирующих лимфоузлов [6, 7, 14, 18, 19]. Вход в них происходит через перфорированные окончания лимфатических сосудов в дерме. В паракортексе эти клетки вступают во взаимодействие с Th0-лимфоцитами, которые после распознавания антигена дифференцируются на Th1- и Th2-клетки. Th2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и оказывают содействие образованию В-лимфоцитами специфических IgE-антител, которые, связываясь с тучными клетками и базофилами, приводят к активации этих клеток и секреции гистамина, серотонина, триптазы, простагландинов, лейкотриенов и др.
Основные медиаторы, имеющие при АД ключевое значение, условно можно разделить на клеточные и нейромедиаторы. Первые, в свою очередь, подразделяют на запасаемые и незапасаемые медиаторы аллергии. Основным представителем запасаемых медиаторов является гистамин, синтезируемый тучными клетками и базофилами, накапливающийся в соответствующих гранулах и высвобождаемый при получении специфического сигнала рецепторами на цитоплазматической мембране (например, классическое взаимодействие антигена с комплексом IgE–рецептор). Механизм действия гистамина на эффекторный орган хорошо изучен, его результатом является повышение проницаемости сосудов и сокращение гладкой мускулатуры.
Среди незапасаемых медиаторов наибольшее значение придают лейкотриенам, являющимся метаболитами арахидоновой кислоты. Основное значение имеют лейкотриены С4, D4, E4, B4. Первые три обладают свойством вызывать выраженное сокращение гладкой мускулатуры, спазм кровеносных сосудов. В отличие от них лейкотриен В4 является мощным хемотаксическим фактором для нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, фибробластов, т. е. активирует клетки, участвующие в воспалении [6, 7, 14, 18, 19].
Среди нейропептидов основной, способствующей увеличению секреции, отеку, сосудистому спазму, считают субстанцию Р, которая также участвует в механизме высвобождения гистамина из тучных клеток кожи. Дегрануляция тучных клеток под влиянием субстанции Р очень специфична, свидетельством чего является способность данной субстанции стимулировать высвобождение гистамина тучными клетками и генерацию медиаторов поздней фазы – лейкотриенов (В4 и С4). Кроме того, субстанция Р оказывает прямое воздействие на сосуды, заключающееся в увеличении их проницаемости, что не ингибируется антигистаминными препаратами. Последний факт объясняет неэффективность или слабую эффективность антигистаминных препаратов у тех больных, у кого в генезе АД можно предполагать механизм повышенного образования субстанции Р. Морфологический анализ кожных биоптатов, взятых у больных с АД, выявил повышенное количество нервных волокон, выделяющих субстанцию Р, расположенных вокруг кровеносных сосудов. В С-окончаниях нервных волокон «органов-мишеней» в результате аксон-рефлекса происходит одновременное высвобождение нескольких медиаторов, что имеет определенный физиологический смысл, выражающийся в синергии между клеточными медиаторами и нейромедиаторами [6, 7, 14, 19].
Необходимо отметить, что в последние годы во всем мире отмечается тенденция роста числа сочетанных аллергических заболеваний. Более чем в 80% случаев сочетанная аллергологическая патология связана с поражением органов пищеварения [7, 8, 14].

Холестаз – это уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке, от синусоидальной мембраны гепатоцита – до дуоденального сосочка. При холестазе наблюдаются уменьшение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и/или органических анионов (билирубина, желчных кислот), накопление желчи в гепатоцитах и желчевыводящих путях, задержка компонентов желчи в крови (желчных кислот, липидов, билирубина).
В большинстве случаев при аллергических заболеваниях холестаз связан с нарушением функции желчного пузыря при аномалиях развития желчевыводящих путей (перегибы, перетяжки желчного пузыря, стенозы, атрезии общего желчного протока) и холецистах (преимущественно бескаменных). Кроме того, способствовать возникновению дискинетических изменений в желчном пузыре могут любые невротические состояния и стрессовые ситуации, т. к. сократительная способность желчного пузыря находится под контролем ЦНС [4, 5, 15].
Функциональные нарушения нервной системы и сосудистой регуляции играют значительную роль в этиологии и патогенезе АД. Вегето-сосудистая дистония у больных с АД проявляется белым дермографизмом, усилением сосудистых спазмов на холоде, характерными также являются сухая и бледная кожа, сниженное потовыделение, гипергидроз ладоней, частый акроцианоз. Больные с АД имеют некоторые невротические признаки характера: склонность к отчуждению, эмоциональная лабильность, чувство напряжения, тревоги, иногда депрессия и ипохондрия, что еще больше нарушает пассаж желчи из желчного пузыря.

Печень состоит не только из гепатоцитов, но также из клеток, которые формируют строму и относятся к иммунной системе, – это фиксированные макрофаги (клетки Купфера), играющие основную роль в презентации антигена. Эндотелиальные клетки печени способны продуцировать медиаторы воспаления и иммунитета (ИЛ-1, ИЛ-6). Гепатоциты под действием внешних стимулов синтезируют и секретируют некоторые компоненты системы комплемента (С3, В-фактор), а также интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-8). Печень играет основную роль в регуляции уровня антигенов, которые поступают из просвета кишечника или других органов в системный кровоток, а из него – в лимфоидные органы. Таким образом, клетки печени ассоциированы с широким спектром биологически активных молекул, играющих важную роль в процессах воспаления и иммунитета [6, 7, 8, 14].
При холестазе, вследствие уменьшения поступления желчных кислот в дуоденальный просвет, тормозится двигательная активность тонкой (в особенности двенадцатиперстной) и толстой кишки. У пациентов развивается дуоденостаз, приводящий к нарушению оттока панкреатического секрета, внутрипротоковой гипертензии поджелудочной железы и в конечном итоге – к хроническому панкреатиту и первичной панкреатической недостаточности [4, 9, 11].
«Выпадение» или снижение бактериостатической функции желчных кислот при холестазе также играет существенную роль в развитии вторичной панкреатической недостаточности, как гепатогенной, хологенной, так и энтерогенной [4, 9, 13, 15].
Синдром избыточного бактериального роста и обсеменение тонкой кишки создает порочный круг, который поддерживает течение аллергических заболеваний за счет накопления в просвете кишки провоспалительных интерлейкинов и проникновения их в кровоток; образования лейкотриенов С4, D4, Е4 и простагландина Е2 (медиаторов поздней фазы аллергического воспаления); усиления проницаемости кишечника, что приводит к гистаминолиберации тучных клеток [6, 7, 14].
Нарушение функции печени приводит к мезенхимальному отеку посредством генерализованного повреждения эндотелия с высвобождением большого количества цитокинов и биологически активных веществ, что стимулирует процессы перекисного окисления липидов, митохондриальную цитопатию, гепатоцеллюлярный апоптоз. Это приводит к повышению проницаемости межклеточных плотных контактов и обратному току желчи в синусоиды. В результате повышения концентрации веществ, входящих в состав желчи (желчных кислот, холестерина, билирубина), возникает кожный зуд различной интенсивности, что ухудшает течение АД. Поэтому использование желчегонных препаратов и гепатопротекторов при АД должно быть одним из компонентов комплексной терапии данного заболевания с целью предупреждения развития тяжелых форм.
Одним из наиболее перспективных препаратов для лечения и профилактики нарушений функции печении является хофитол. Хофитол (экстракт из сока свежих листьев артишока полевого) имеет выраженное гепатопротекторное, желчегонное и гипохолестеринемическое действие за счет холеретического усиления элиминации и снижения внутрипеченочного синтеза. Кроме того, препарат обладает антиоксидантными свойствами, защищает гепатоциты, стабилизирует их мембраны, стимулирует антитоксическую функцию печени. Применяется по 2 драже 3 раза в сутки за 15 мин до еды длительными курсами по 30-60 дней.
Успех лечения АД в значительной степени связан с правильным выбором средств для наружного применения, что определяется стадией воспалительного процесса. Традиционные методы наружной терапии АД включают использование смягчающих средств для увлажнения сухой кожи, классических дерматологических средств разнонаправленного действия и глюкокортикостероидов (ГКС). Местная стероидная терапия – это неотложная, быстрая помощь больному в острый период процесса. Ее применение обусловлено противовоспалительным, антиаллергическим, иммуносупрессивным, противозудным, антипролиферативным действием ГКС. Топические кортикостероиды оказывают быстрый терапевтический эффект, но, к сожалению, в дальнейшем может развиваться ряд побочных эффектов, а именно: возникновение телеангиэктазий и атрофии кожи в местах применения (поэтому их использование ограничено на коже лица), активация патогенной флоры, системные эффекты (особенно у детей). Вследствие этого данные препараты можно применять только в остром периоде заболевания [1, 7, 17].
В задачи наружной терапии входит: уменьшение или купирование воспаления и зуда путем назначения противовоспалительных препаратов, повышение барьерной функции кожи и восстановление водно-липидного баланса, обеспечение ежедневного ухода за кожей. Большие проблемы в лечении АД возникают при недооценке необходимости постоянного продолжительного ухода за кожей не только в остром, но и в подостром периоде и ремиссии.
Современные увлажняющие средства должны обладать следующими свойствами:
• иметь в своем составе неагрессивные и гипоаллергенные активные компоненты;
• эффективно увлажнять кожу;
• быстро впитываться;
• иметь пролонгированное действие;
• поддерживать и восполнять утраченную способность кожи удерживать влагу;
• способствовать формированию защитной мантии кожи;
• повышать упругость и эластичность кожи, смягчать ее;
• стимулировать естественные защитные функции кожи;
• не оставлять жироподобного блеска [1, 10, 12].
В процессе лечения АД появились новые терапевтические возможности – препараты серии Топикрем, которые соответствуют всем вышеперечисленным требованиям. Данные лекарственные средства содержат мочевину (син. карбамид, urea (лат.) – основной активный компонент урины и пота). Низкий молекулярный вес мочевины позволяет ей легко проникать не только в роговой слой, но и в более глубокие слои эпидермиса. Благодаря полярной структуре мочевина связывает и удерживает воду в клетках кожи, причем одна молекула мочевины удерживает четыре молекулы воды. Также мочевина дает возможность увлажнения за счет поглощения влаги из воздуха и внешней среды. При этом она не только удерживает влагу, но и служит проводником других активных веществ, включаемых в препараты.
Мочевина в естественном виде присутствует в роговом слое кожи, входит в состав натурального увлажняющего фактора (NMF – natural moisturizing factor – комплекс веществ, обладающих влагоудерживающими свойствами). В здоровой коже содержится 8 мкг/см² мочевины. В сухой коже ее содержание снижено до 3 мкг/см², а в поврежденной – всего 1,5 мкг/см². Очень низкие концентрации мочевины присущи стареющей коже, а также коже, пораженной экземой и псориазом. «Рекордсменом» по дефициту мочевины является кожа с признаками АД. Необходимо отметить, что при любом алгоритме лечения предполагается смягчение всех участков кожи, в том числе и без признаков воспаления [1, 10, 12, 21].
На рис. 1 представлено схематическое изображение нормальной кожи, на рис. 2 – особенности сухой кожи, на рис. 3 отображена разница в трансдермальной потере воды в нормальной коже и при аллергодерматозах.
Применение мочевины в лечении АД, экземы, псориаза, гиперкератоза, ихтиозов, перхоти обусловлено ее способностью увлажнять кожу, удерживать воду из воздуха, крема, в качестве увлажнителя смягчать роговой слой, делать его эластичным, уменьшать сухость; разрыхлять верхний слой, ускорять отшелушивание отмерших клеток с поверхности кожи (кератолитические свойства); успокаивать кожу (снимает зуд, оказывает местное обезболивающее действие), уменьшать раздражение от воздействия сурфактантов (шампуней, моющих средств и т. п.), способствовать проникновению в кожу других активных веществ (за счет увеличения гидратации кожи и малого молекулярного веса).
В состав ультрагидратирующей эмульсии для тела Топикрем входят мочевина 2%, вода, минеральное масло, глицерин, сквалан, пчелиный воск, а также стеарил октаноат, стеариновая кислота, стеарат глицерина и полиэтиленгликоль-100 стеарат, цетил пальмиат. Стеараты входят в состав рогового жира, поэтому их наличие в креме придает ему достаточно близкие коже свойства. Натуральный глицерин получают в результате переработки рапсового масла. Он является сильным абсорбентом, обладает гигроскопичностью, близкой к натуральному увлажняющему фактору роговых чешуек (молекула глицерина имеет малые размеры и легко проникает в глубокие слои кожи). Кроме того, глицерин стабилизирует клеточные мембраны и фиксирует воду, распределяя ее во внутри- и межклеточном пространстве. Сквалан получают из жира печени глубоководных акул. Это вещество легко проникает через трансэпидермальный барьер и может применяться как проводник биологически активных веществ через роговой слой. Кроме того, сквалан обладает смягчающим действием. Наличие в Топикреме воска повышает вязкость и пластичность других компонентов. Он не впитывается кожей, но создает на ней тонкую защитную пленку, которая предохраняет кожу от потери влаги. Благодаря содержанию незначительного количества спиртов, воск обладает слабой эмульгирующей способностью.
Другим важным средством по уходу за сухой кожей является Топикрем SOS ультра восстанавливающий. Этот крем предназначен для очень сухой кожи тела. Он содержит 10% мочевину, которая денатурирует молекулы кератина, но при этом не повреждает эпидермальный барьер (кератолитическое действие), молочную кислоту (воздействует на процессы регенерации клеток кожи, обеспечивает оптимальный уровень увлажненности), а также компоненты, содержащиеся в ультрагидратирующей эмульсии (см. выше).
Необходимо также отметить, что для купания больного с АД рекомендовано использование щадящих очищающих средств с минимальным содержанием мыла и отсутствием красителей, способствующих восстановлению гидролипидной пленки, обязательное нанесение увлажняющего средства сразу после гигиенических процедур. Этим требованиям отвечает Топикрем-дерматопротекторный гель для мытья с БиоЭколией – средство гигиены нового поколения, созданное на основе запатентованной природной формулы. БИОЭКОЛИЯ – запатентованная формула-молекула, синтезированная из двух натуральных сахаров: мальтозы и сахарозы, которые являются пищей для нормальной микрофлоры поверхности кожи. Нормальная жизнедеятельность естественной флоры обеспечивает ее баланс и равновесие, таким образом препятствуя развитию патогенных микроорганизмов. Гель бережно очищает чувствительную кожу, слабо-кислая среда (pH 5,5) препятствует развитию на коже патогенных микроорганизмов. Альфа-бисаболол (экстракт ромашки 0,1%) оказывает успокаивающее и противовоспалительное действие; бетаин – поверхностно-активное вещество на основе натурального сырья, мягкая моющая основа с хорошими пеностабилизирующими и дерматологическими свойствами. Все эти составляющие обеспечивают нейтрализацию негативного воздействия хлорированной воды, стимулируют защитные функции кожи, способствуют восстановлению базового слоя гидролипидной пленки, успокаивают кожу, устраняют раздражение.
Таким образом, учитывая вышеперечисленные свойства, серия по уходу за атопической кожей Топикрем является обоснованным средством по уходу за атопической и сухой кожей.

Литература
1. Ахтямов С.Н., Бутов Ю.С. Практическая дерматокосметология. – 2003. – М., «Медицина». – 395 с.
2. Боровик Т.Э., Сирота А.Б., Ревякина В.А., Митина Н.В. Функциональное состояние поджелудочной железы и кишечника у детей с пищевой аллергией // Педиатрия. – 1988. – № 2. – С. 77-79.
3. Болезни печени и желчевыводящих путей // Рук-во для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. – М.: М-Вести, 2005. – С. 476-478.
4. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы при нарушениях желчеотделения: патогенез и лечение // Therapia. – 2007. – № 7-8. – С. 11-18.
5. Ильченко А.А. Дисфункции билиарного тракта и их медикаментозная коррекция // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2002. – № 5. – С. 25-29.
6. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Г. Лолора-мл., Т. Фишера, Д. Адельмана, серия «Зарубежные практические руководства по медицине». – М.: Практика, 2000. – С. 168-202.
7. Клиническая аллергология: Рук-во для практических врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. Р.М. Хаитова. – М.: МЕДекспресс-информ, 2002. – С. 208-230.
8. Кубергер М.Б., Чистяков Г.М., Соболева Е.А., Ляшкова В.Б., Чебуркин А.В., Кушель В.Р., Матиашвили Л.В. Сочетанные аллергические кожные и гастроинтестинальные поражения у детей // Педиатрия. – 1999. – № 9. – С. 64-67.
9. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы. – М.: Триада X. – 2002. – 224 с.
10. Кошевенко Ю.Н. Справочник по дерматокосметологии. – 2004. – М. – 295 с.
11. Лейншер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. – М.: ГЭОТАР МВД, 2001. – С. 11-21, 107-108.
12. Озерская О.С. Косметология. – 2000. – 366 с.
13. Охлобыстин Д.В., Баярмаа И. Применение пищеварительных ферментов в гастроэнтерологической практике // Рус. мед. журн. – 2001. – № 13-14. – С. 598-601.
14. Патерсон Р., Грэммер Л.К., Гринбергер П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с англ. / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. – М.: Медицина, 2000. – С. 454-483.
15. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. – М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. – 864 с.
16. Bonifazi E. Infantile seborrheic dermatitis // Pediatric Dermatology: cintroversies and current concepts / New York: DM Medical Publishing. – 1994. – P. 13-16.
17. Gelmetti C. Skin Cleansing in childhood / In: Pediatric Dermatology: controversies and current concepts / DM Medical Publishing, New York. – 1994. – P. 1-12.
18. Hanifin J.M., Rajka G. Diagnostic feature of atopic dermatitis. Acta Derm. Venereol. 1980. – 114. – P. 146-148.
19. Johannson S.G.O., Hourigane J.O., Bousquet J. et al. A revised nomenclature for allergy. An. EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force // Allergy. 2001; 56: 813-824.
20. Johannson S.G.O., Biaber T., Dahl R. еt al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the Nomenclature Rewise Comitte of the World Allergy Organization. October 2003 // J. Allergy Clinic Immunol. 2004; 113; 832-836.
21. Loden M. Barrier lipids and skin moisturization / J. of EADV. – 2004. – 18 (Suppl. 2). – P. 130.

***

Статья размещена в спецвыпуске № 1 2010 на стр. 74-78